一种比阿培南酯的合成方法

摘要

本发明涉及一种比阿培南酯的合成方法。步骤为：1)在隔绝空气的情况下，将有机溶剂、化合物(II)、化合物(IV)、R13P和碱加入到反应器中，控制反应温度反应15分钟以上；2)HPLC监控，反应完毕，用酸调节体系至酸度；3)结晶，将反应液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤可得目标化合物(化合物I)。本发明操作简便，反应无需纯化直接结晶即可，同时也避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)。

权利要求

1.一种比阿培南酯的制备方法，包括以下步骤：

1

将式(II)化合物与式(IV)、化合物R3P、碱反应，制备式(I)化合物，反应通式如下：式中：X为F，Cl，Br，HSO4，H2PO4，NO3，CH3SO3，或者CF3SO3；

R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基；

1

R 为具有2至6个碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括从获得的反应液中结晶式(I)化合物的步骤。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，用酸调节所述反应液至酸性，将所述反应液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤，得到式(I)化合物；所述酸为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；所述结晶溶剂为选自二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷以及正庚烷中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种；碱为有机碱和/或无机碱，其中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾以及氨气中的一种或多种，所述有机碱为选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为-40℃～50℃。

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6.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述酸的浓度为0.1mol.l ～6mol.l ，用酸调节所述反应液的pH为0.5～7.0。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其中，结晶温度为-30℃～45℃；搅拌析晶时间为

5分钟至10小时。

说明书

一种比阿培南酯的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素酯的合成方法，尤其涉及一种比阿培南酯的合成方法。

背景技术

[0002] 比阿培南是日本Lederle公司开发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，于2002年3月在日本批准上市。它和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。而较其他已上市的碳青霉烯类品种比，比阿培南肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒性，不诱发癫痫发作。临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效。

[0003] 目前，专利文献所公开报道的制备比阿培南酯(化合物I)无一例外均使用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备。

[0004]

[0005] 式中：X为F、Cl、Br、HSO4、H2PO4、NO3、CH3SO3、CF3SO3等酸根；

[0006] R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基。

[0007] 例如，中国专利申请200710152084.0公开了一种比阿培南的合成方法，其中，采用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备化合物I。中国专利ZL200610038044.9公开了一种改进的比阿培南的制备方法，其中也是采用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备化合物I。

[0008] 在上述反应中，化合物(III)极易吸潮，制备保存不易，因而给比阿培南酯的制备带来不便。

发明内容

[0009] 针对现有技术中存在的上述不足，本发明提供了一种新的比阿培南酯的合成方法，其中，直接使用化合物(III)的二聚体化合物(II)与化合物(IV)采用“一锅煮”的反应来制备比阿培南酯(化合物I)，从而避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)。

[0010] 根据上述目的，本发明的技术方案为：

[0011] 将式(II)化合物与式(IV)、化合物R13P反应，制备式(I)化合物，反应通式如下：

[0012]

[0013] 式中：X为F，Cl，Br，HSO4，H2PO4，NO3，CH3SO3，或者CF3SO3；

[0014] R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基；

[0015] R1为具有2至6个碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。

[0016] 优选地，具体的反应步骤为：

[0017] 1)在隔绝空气的情况下，将有机溶剂、化合物(II)、化合物(IV)、R13P和碱加入到反应器中，控制反应温度，反应15分钟以上；

[0018] 2)HPLC监控，反应完毕，得反应液，用酸调节所述反应液至酸性；

[0019] 3)将所述反应液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤，得到目标化合物(化合物I)。

[0020] 在上述步骤1)中，有机溶剂可选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷。

[0021] 在上述步骤1)中，反应温度可控制在-40～50℃，优选-30～30℃。

[0022] 在上述步骤1)中，反应时间可控制在10分钟到24小时，优选15分钟到10小时。

[0023] 在上述步骤1)中，碱可为无机碱或有机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、氨气等无机碱中的一种或多种；三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶或吡啶环上具有取代基的取代吡啶等有机碱中的一种或多种。

[0024] 在上述步骤2)中，调节反应液体系酸度所用的酸可为无机酸和/或有机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种，优选盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺酸。

[0025] 在上述步骤2)中，所加酸的浓度控制在0.1～6mol.l-1。

[0026] 在上述步骤2)中，加酸所调酸度pH值在0.5～7.0，优选pH值在3.0～6.5。

[0027] 在上述步骤3)中，结晶溶剂可主要选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、正庚烷，优选乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和石油醚中的一种或多种。

[0028] 在上述步骤3)中，结晶温度可控制在-30℃～45℃，优选-20℃～35℃。

[0029] 在上述步骤3)中，搅拌析晶时间可控制在5分钟至10小时。

[0030] 采用本发明方法所制备的目标产物(I)，可进一步采用现有技术已有的各种方法来制备比阿培南。

[0031] 本发明的优点为：

[0032] 1)本发明操作简便，反应无需纯化直接结晶即可；

[0033] 2)本发明同时也避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)，有利于比阿培南的制备。

[0034] 在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式，然而这些实施例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。

具体实施方式

[0035] 以下实施例中所用原材料，除化合物II按照文献(T.Kumagai et al.J.Org.Chem.，1998，63，8145-8149)制备外，均为市售购买产品。

[0036] 实施例1

[0037] 在隔绝空气的情况下，将500ml四氢呋喃、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和4.0g的二异丙基乙胺加入到反应器中，室温反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH＝4.7，降温到-15℃，加入250ml二氯甲烷，搅拌析晶5小时，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，烘干得8.1g目标产物(I)。

[0038] 实施例2

[0039] 在隔绝空气的情况下，将400ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和4.0g的二异丙基乙胺加入到反应器中，室温反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH＝3.5，降温到-15℃，加入250ml二氯甲烷，搅拌析晶5小时，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，烘干得9.1g目标产物(I)。

[0040] 实施例3

[0041] 在隔绝空气的情况下，将400ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Br)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和4.0g的二异丙基乙胺加入到反应器中，室温反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH＝5.0，降温到-25℃，加入250ml二氯甲烷，搅拌析晶2小时，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，烘干得9.4g目标产物(I)。

[0042] 实施例4

[0043] 在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Br)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和5.5g的四甲基胍加入到反应器中，-25℃反应24小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH＝5.8，保持温度加入250ml二氯甲烷，搅拌析晶2小时，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，烘干得5.8g目标产物(I)。

[0044] 实施例5

[0045] 在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、10.0g化合物(II)(X为HSO4)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、7.0g的三丁基膦和5.0g的二异丙基胺加入到反应器中，室温反应2小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH＝6.8，降温到-20℃，加入200ml二氯甲烷，搅拌析晶8小时，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，烘干得9.0g目标产物(I)。

[0046] 实施例6

[0047] 在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、7.0g的三丁基膦和6.6g的2，6-二甲基吡啶加入到反应器中，10℃反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH＝5.8，降温到-25℃，加入250ml二氯甲烷，搅拌析晶8小时，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，烘干得9.5g目标产物(I)。

[0048] 实施例7

[0049] 在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝