二氢噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备及其中使用的中间体

摘要

本发明涉及制备式(1)的二氢噻吩并嘧啶的改善方法及其中间体，其中X为SO或SO2，优选为SO，且其中RA、R1、R2、R3、R4和R5具有说明文中给出的含义。本发明的方法比现有方法更适合用于大规模合成所述化合物，因为该新的合成方法避免了步骤间的蒸馏与色谱纯化，且得到较高总产率的所需产物。

权利要求

1.一种制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法： 该方法包括以下步骤：

a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上 得到式3的中间体：

和

b.将式3的中间体在手性配体／金属和／或化学计量氧化剂和溶剂的存在下立体选择性氧化，得到式2的中间体 和

1 2

c.将式2的中间体与式HNRR 的试剂反应，得到式1的化合物； 其中进行所述反应步骤，而无需中间体的色谱纯化；且 其中：

RA表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、C1-3-氟代烷基、CN、OH、氧代

2.1 2.1 2.1 2.1

基团、-C1-6-烷基、-O-R 、-COOR 、SO-R 、SO2-R 、C6-10-芳基、C1-3-亚烷基-C6-10-芳

2.2 2.3 2.2 2.3

基、-C1-3-亚烷基-NR R 、-NR R 、C3-10-环烷基、C1-3-亚烷基-C3-10-环烷基、Het、杂芳基、C1-3-亚烷基-杂芳基和C1-3-亚烷基-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、卤素、-C1-3-氟代烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团取代， 其中

Het为3-至11-元、单-或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子， 杂芳基为5-至11-元、单-或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子， 其中

环烷基为饱和的或部分饱和的，

或其中

RA表示

且其中

Z表示卤素，磺酰基，或选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和硝基苯磺酸酯的磺酸酯离去基团； X表示SO；

1

R 表示H；

2

R 为H或选自C1-10-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且其可

2.1 2.1 2.2 2.3 2.1任选被一个或多个选自OR 、COOR 、CONR R 、SR 、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、

2.2 2.3 2.2 2.3

单-或双环状C5-10-杂芳基、单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR R 和NR R 的基团取

2.1

代，该基团可再任选被一个 或多个选自OH、卤素、OR 、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳基、

2.1 2.2 2.3 2.2 2.3COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

2.1

其中，R 为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳

2.2 2.3

基的基团取代，其中R 与R 彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷

2.1 2.1

基)、CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基

2.1

和COOR 的基团取代，

2

或R 表示单-或多环状C3-10环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其可

2.1 2.1 2.2 2.3

任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、OR 、COOR 、SO2NR R 、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷

2.2 2.3

基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C3-10环烷基和NR R

2.1

的基团取代，其可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和

2.2 2.3

NR R 的基团取代，

或R2表示单-或多环状C6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或

2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3多个选自OR 、COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、

2.2 2.3 2.1

SO2-CH2CH3和SO2-NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基

2.2 2.3

团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代， 2

或R 表示选自单-或双环状、饱和或不饱和的C3-10杂环，和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其包含1至4个选自S、O和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、OH、氧

2.1 2.1 2.1 2.1

代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR 、SR 、COOR 、COR 、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、

2.2 2.3

C5-10杂环、C5-10-杂 芳基、C1-6-烷醇和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个

2.1 2.2 2.3 2.2 2.3选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、CH2-NR R 和NR R 的基团取代；

1 2

或其中NRR 一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S

2.1

中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷

2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、

2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 和

2.2 2.3

NR R 的基团取代；

3 2.1

R 选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、COOR 、腈基和C3-10杂环-C1-6-亚烷基，其中C3-10杂环可为单-或双环状且可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代， 或

为选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C3-10-环烷基的基团，其可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

3 3.1 3.2

或R 表示基团-CO-NR R ，

3.1 3.2

其中R 与R 彼此独立地为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；

C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单-或双环状C3-10杂环、C3-10杂环-C1-6-亚烷基和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代，

3 3.3 3.4

或R 表示基团-NR -CO-R ，

3.3

其中R 为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C5-10-杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自

2.1 2.2 2.3 3.4

OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，且其中R 为H

2.1 2.2 2.3

或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷醇、OR 、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR R 、

2.2 2.3

NR R 、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，单-或双环状、 饱和、部分饱和或不饱和的具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的C3-10杂环，和单-或双环状具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的C5-10-杂芳基的基团，其可任选被一个或

2.1 2.2 2.3

多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

3 3.5 3.6

或R 表示任选单-或二-N-取代的磺酰氨基SO2-NR R ，

3.5 3.6 4 5

其中R 与R 可各自彼此独立地为C1-6-烷基或C6-10-芳基；且R 和R 独立选自H。

2.权利要求1的制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法，其中Z为F。

3.一种制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法： 该方法包括以下步骤：

a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上： 得到式3的中间体：

1 2

b.将式3的中间体与式HNRR 的试剂反应，得到式8的化合物： 和

c.将式8的中间体在手性配体／金属和／或化学计量氧化剂和溶剂的存在下立体选择性氧化，得到式1的化合物；

1 5

其中RA、R-R、Z、Het、杂芳基和X如权利要求1中所定义，且进行这些反应步骤，而无需中间体的色谱纯化。

4.权利要求1或3中任一项的方法，其中 RA为

Z表示卤素；

X表示SO；

1

R 表示H；

2

R 为H或选自C1-10-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且其

2.1 2.1 2.2 2.3 2.1可任选被一个或多个选自OR 、COOR 、CONR R 、SR 、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂

2.2 2.3 2.2 2.3

环、单-或双环状C5-10-杂芳基、单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR R 和NR R 的基团

2.1

取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR 、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳基、

2.1 2.2 2.3 2.2 2.3COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

2.1

其中R 为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3.10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和的杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

2.2 2.3

其中R 与R 彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷基)、

2.1 2.1

CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和

2.1

COOR 的基团取代，

2

或R 表示单-或多环状C5-10-环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其可

2.1

任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C1-3-烷醇、OR 、

2.1 2.2 2.3

COOR 、SO2NR R 、C5-10杂环、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷

2.2 2.3

基、单-或双环状C5-10-环烷基和NR R 的基团单-或多取代，该基团可任选被一个或多

2.1 2.2 2.3

个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、苯基和NR R 的基团取代，

1 2

或其中NRR 一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S

2.1

中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷

2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、

2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 和

2.2 2.3

NR R 的基团取代；

3

R 表示氟、氯、溴、碘或CN；且

4 5

R 和R 独立选自H。

5.权利要求4的方法，其中

RA为

2 2.1 2.1

R 为C1-10-烷基，其可任选被一个或多个选自OR 、COOR 和C6-10-芳基的基团取代，其

2.1

中R 为H，

2

或R 表示单环状C5-10-环烷基，

1 2

或其中NRR 一起表示杂环C4-7环。

6.权利要求4的方法，其中

RA为

Z表示氯；

X表示SO；

1

R 表示H；且

4 5

R 和R 独立为H。

7.权利要求5的方法，其中

RA为

Z表示氯；

X表示SO；

R1表示H；

R3表示氯；且

R4和R5独立为H。

8.权利要求1或3中任一项的方法，其中 RA表示单环状5-或6-元杂芳基环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基、饱和或部分饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基和-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代。

9.权利要求1或3中任一项的方法，其中 RA为双环状9-至11-元、饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其任选被选自 F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、-C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基、饱和、部分饱和或不饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代。

10.权利要求8的方法，其中

RA为单环状、5-至6-元杂芳基环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、 唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、 二唑、异 唑、异噻唑和吡啶，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、Het、

5-至6-元杂芳基的取代基取代，而该取代基可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的取代基取代。

11.权利要求9的方法，其中

RA为双环状、9-至11-元杂环，其选自苯并 唑、苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并二氧杂环己二烯、苯并异 唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、异吲哚、喹喔啉、二氮杂萘、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂 、苯并噻吩、苯并呋喃、喹唑啉、吲唑、异苯并呋喃和蝶啶的基团，其可任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、饱和、部分饱和或不饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的其他基团取代，该基团可再任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、 乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的其他基团取代。

12.权利要求1或3中任一项的方法，其中所制备的化合物选自： 4

(R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁酸甲基酯； 4

(R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇； 4

{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ-噻吩并[3，

2-d]嘧啶-4-基}-((S)-1-苯基-乙基)-胺； 4

{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ-噻吩并[3，

2-d]嘧啶-4-基}-环己基-胺；和 (R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-哌啶-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物。

13.权利要求1或3中任一项的方法，其中卤化步骤(a)于POCl3、SOCl2、SO2Cl2、(COCl)2、PCl5、POCl3／PCl5、Cl2NCS存在下，在溶剂中进行。

14.权利要求13的方法，其中溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或氯仿。

15.权利要求1或3中任一项的方法，其中在氧化步骤中的所述手性配体／金属选自Ti／BINOL、取代的BINOL、WO3／手性配体、Davis氧杂氮杂环丙烷、D-epoxone／过一硫酸钾、Mn／Salen、Ti／氢化苯偶烟变体、Ti／扁桃酸、Ti／DET、V(acac)2或Fe(acac)3／手性配体。

16.权利要求1或3中任一项的方法，其中在氧化步骤中的化学计量氧化剂选自氢过氧化枯烯、过氧化氢、叔丁基氢过氧化物溶液、MCPBA、过氧苯甲酸、过一硫酸钾或二氧杂环丙烷。

17.权利要求1或3中任一项的方法，其中溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF或氟苯。

18.权利要求1或3中任一项的方法，其中在权利要求1中的反应步骤(c)或在权利要求3中的步骤(b)于碱和溶剂存在下进行。

19.权利要求18的方法，其中所述碱选自胺、NaOH、NaH、t-BuONa、t-BuOK、KN(TMS)2、NaN(TMS)2、LiN(TMS)2和LDA。

20.权利要求18的方法，其中所述溶剂选自THF、二甘醇二甲醚、DMSO、NMP、DMAc、乙腈和水。

21.权利要求18的方法，其中所述碱为DBU。

说明书

二氢噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备及其中使用的中间体

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2007年10月18日提交的美国临时申请60/981,105的优先权，将其内容在此引入作为参考。

技术领域

[0003] 本发明涉及制备二氢噻吩并嘧啶的改善方法及其中使用的中间体化合物。 [0004] 相关背景描述

[0005] 已知二氢噻吩并嘧啶具有治疗活性，这使得它们适于治疗多种疾病或其症状。例如，美国专利3,318,881与BE 663693公开了二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备，该化合物具有心血管与镇静性质。美国公开号2008/0096882A1(在此引入作为参考)公开了二氢噻吩并嘧啶，其适于治疗呼吸道或胃肠病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，外周或中枢神经系统的疾病或癌症。

[0006] 二氢噻吩并嘧啶的合成涉及多个步骤，且可造成与立体选择性、区域选择性及纯化有关联的问题，尤其是在大规模制备上。中间体如3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯可被使用于此合成的前面步骤中。3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯的常规合成涉及可控的Dieckmann缩合，在碱性条件下，例如NaH与NaOMe(Yamada等人，Tetrahedron Lett.1981，22，1353)。然而，据报告对于碱促进的Dieckmann缩合使用普通二酯进行，而无选择性，且因此得到的为区域异构体的混合物(参阅下文方程式1)。

[0007] (方程式1)

[0008] 因此，欲被用于其它合成步骤中的单个区域立体异构体的分离，需要通 过硅胶色谱进一步分离。参阅，例如，Liu等人，Can.J.Chem.1982，60，437与Li等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2591。已经报导了a2通过TiCl4于Et3N存在下从a1区域选择性的形成(Deshmukh等人，Synth.Commun.，1996，26，1657)。但是，此转变由于氯化与脱卤化氢同时产生了杂质，其需要通过硅胶色谱移除。此外，任何后处理方法可导致形成大量的固体，其必须通过费力的过滤步骤移除。同样地，使用过量Et3N在规模变大时造成产物分解。由于这些问题，故TiCl4促进的缩合对于大规模制造是不实用的。因此仍然存在对于开发3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯的实用的且区域选择性的合成的需求。

[0009] 相似地，关于制备二氢噻吩并嘧啶的整个合成方法可能是很麻烦的，因为需要多个纯化、微波辐射及控制高度放热反应。因此，亦仍然存在对于使反应条件达最佳化，及在合成二氢噻吩并嘧啶上(特别是针对大规模制备)，减少处理步骤数目的需求。

[0010] 发明简述

[0011] 本文中所讨论的本发明解决制备二氢噻吩并嘧啶上的区域选择性的问题，且排除(a)中间体的纯化，(b)在反应步骤中使用微波照射，及(c)高度地放热反应。在一方面，本发明减少合成步骤的数目，从而制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物：

[0012]

[0013] 其中：

[0014] RA表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、C1-3-氟代烷基、CN、OH、氧2.1 2.1 2.1 2.1
代基团、-C1-6-烷基、-O-R 、-COOR 、SO-R 、SO2-R 、C6-10-芳基、C1-3-亚烷基-C6-10-芳
2.2 2.3 2.2 2.3
基、-C1-3-亚烷基-NR R 、-NR R 、C3-10-环烷基、C1-3-亚烷基-C3-10-环烷基、Het、杂芳基、C1-3-亚烷基-杂芳基和C1-3-亚烷基-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、卤素、-C1-3-氟代烷基、 C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团取代，

[0015] 其中

[0016] Het为3-至11-元、单-或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，

[0017] 杂芳基为5-至11-元、单-或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，

[0018] 其中

[0019] 环烷基为饱和的或部分饱和的，

[0020] 或其中

[0021] RA表示

[0022]

[0023] 且其中

[0024] X表示SO或SO2，优选为SO；

[0025] R1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基；

[0026] R2为H或选自C1-10-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且2.1 2.1 2.2 2.3 2.1
其可任选被一个或多个选自OR 、COOR 、CONR R 、SR 、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10
2.2 2.3 2.2 2.3
杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR R 和NR R 的基
2.1
团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR 、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳
2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
基、COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0027] 其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0028] 同时R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环 状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷2.1 2.1
基)、CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基
2.1
和COOR 的基团取代，

[0029] 或

[0030] R2表示单-或多环状C3-10环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其2.1 2.1 2.2 2.3
可任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、OR 、COOR 、SO2NR R 、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C3-10环烷基
2.2 2.3 2.1
和NR R 的基团取代，该基团可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.2 2.3
基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代，

[0031] 或

[0032] R2表示单-或多环状C6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
多个选自OR 、COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、
2.2 2.3 2.1
SO2-CH2CH3和SO2-NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基
2.2 2.3
团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代，

[0033] 或

[0034] R2表示选自单-或双环状、饱和或不饱和C3-10杂环，与单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其包含1至4个选自S、O和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、OH、氧2.1 2.1 2.1 2.1
代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR 、SR 、COOR 、COR 、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、
2.2 2.3
C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选
2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、CH2-NR R 和NR R 的基团取代； [0035] 或其中，

[0036] NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中2.1
的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代 基团、卤素、C1-6-烷
2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3
基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、
2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 和
2.2 2.3
NR R 的基团取代；

[0037] R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、COOR2.1、腈基和C3-10杂环-C1-6-亚烷基，其中C3-10杂环可为单-或双环状，且可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0038] 或

[0039] 为选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C3-10-环烷基的基团，其可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0040] 或

[0041] R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，

[0042] 其中R3.1与R3.2彼此独立地为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单-或双环状C3-10杂环、C3-10杂环-C1-6-亚烷基和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代，

[0043] 或

[0044] R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，

[0045] 其中R3.3为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C5-10-杂芳基的基团，其可任选被2.1 2.2 2.3
一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，且

[0046] 其 中R3.4为 H或 选 自C1-6- 烷基、C2-6-烯 基、C2-6- 炔 基、C1-6-烷 醇、OR2.1、2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR R 、NR R 、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，单-或双环状、饱和、部分饱和或不饱和的C3-10杂环(其具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子)，及单-或双环状C5-10-杂芳基(其具有1、2或3个选自S、O和N
2.1 2.2 2.3
中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自OH、 OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0047] 或

[0048] R3表示任选经单-或二-N-取代的磺酰氨基SO2-NR3.5R3.6，

[0049] 其中R3.5与R3.6可各自彼此独立地为C1-6-烷基或C6-10-芳基；

[0050] 且

[0051] R4和R5独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环与C5-10-杂芳基、-O-C1-6-烷基、-O-C6-10-芳基、-O-C3-10杂环与-O-C5-10-杂芳基、-NR′R″、氟、C1-6-氟代烷基和C1-6-氟代烷氧基，其中R′与R″独立选自H和C1-6-烷基，且其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代。

[0052] 优选地，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0053] RA为

[0054]

[0055] Z表示卤素；

[0056] X表示SO；

[0057] R1表示H或甲基；

[0058] R2为H或选自C1-10-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且2.1 2.1 2.2 2.3 2.1
其可任选被一个或多个选自OR 、COOR 、CONR R 、SR 、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10
2.2 2.3 2.2 2.3
杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR R 和NR R 的基
2.1
团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR 、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳
2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
基、COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0059] 其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、 饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0060] 同时R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷2.1 2.1
基)、CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基
2.1
和COOR 的基团取代，

[0061] 或R2表示单-或多环状C5-10-环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C1-3-烷2.1 2.1 2.2 2.3
醇、OR 、COOR 、SO2NR R 、C5-10杂环、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳
2.2 2.3
基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-环烷基和NR R 的基团单-或多取代，该基团可任
2.1 2.2 2.3
选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、苯基和NR R 的基团取代， [0062] 或其中NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和
2.1
S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3
基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、
2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 和
2.2 2.3
NR R 的基团取代；

[0063] R3表示氟、氯、溴、碘或CN；且

[0064] R4和R5独立选自H和C1-6-烷基。

[0065] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0066] RA为

[0067]2 2.1 2.1

[0068] R 为C1-10-烷基，其可任选被一个或多个选自OR 、COOR 和C6-10-芳基的基团取2.1
代，其中R 为H，
2

[0069] 或R 表示单环状C5-10-环烷基，

[0070] 或其中NR1R2一起表示杂环C4-7环。

[0071] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0072] RA为

[0073]

[0074] Z表示氯；

[0075] X表示SO；

[0076] R1表示H；且

[0077] R4和R5独立为H或甲基。

[0078] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0079] RA为

[0080]

[0081] Z表示氯；

[0082] X表示SO；

[0083] R1表示H；

[0084] R3表示氯；且

[0085] R4和R5独立为H或甲基。

[0086] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0087] RA表示单环状5-或6-元杂芳基环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基、饱和或部分饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基和-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代。

[0088] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0089] RA双环状9-至11-元、饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、-C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基、饱和、部分饱和或不饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，

[0090] 该基团可任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代。

[0091] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0092] RA为单环状、5-至6-元杂芳基环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑及吡啶，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、Het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，然而，此基团可再次任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代。

[0093] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0094] RA为双环状9-至11-元杂环，其选自苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并二氧杂环己二烯(benzodioxine)、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、异吲哚、喹喔啉、二氮杂萘、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂 、苯并噻吩、苯并呋喃、喹唑啉、吲唑、异苯并呋喃和蝶啶，该基团可任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、 -亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、Het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的其它基团取代，

[0095] 该基团可再任选次被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的其它基团取代。

[0096] 根据本发明的方法涉及制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物：

[0097]

[0098] 其包括以下步骤：

[0099] a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上：

[0100]

[0101] 得到式3的中间体：

[0102]

[0103] b.将式3的中间体立体选择性氧化，得到式2的中间体：

[0104]

[0105] c.将式2的中间体与式HNR1R2的试剂反应，得到式1化合物；

[0106] 其中Z表示卤素(优选为Cl)，磺酰基或磺酸酯离去基团(其选自甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)、苯磺酸酯(besylate)、对溴苯磺酸酯(brosylate)、三氟甲磺酸酯(trifylate)和硝基苯磺酸酯(nosylate))，或选自F、NO2或N2的离去基团，R1-R5及X均如本文定义，且进行这些反应步骤，而无需中间体的色谱纯化。

[0107] 或者，本发明涉及制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法：

[0108]

[0109] 其包括以下步骤：

[0110] a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上：

[0111]

[0112] 得到式3的中间体：

[0113]

[0114] b.将式3的中间体与式HNR1R2的试剂反应，得到式8化合物：

[0115]

[0116] c.使式8的中间体立体选择性氧化，得到式1化合物；

[0117] 其中RA、R1-R5、Z、Het、杂芳基、环己基及X如本文定义，且进行这些反应步骤，无需中间体通过蒸馏或色谱的色谱纯化。

[0118] 在一个优选实施方案中，卤化步骤(a)于POCl3、SOCl2、SO2Cl2、(COCl)2、PCl5、POCl3/PCl5、Cl2NCS存在下，在溶剂中进行。溶剂优选为乙腈、二氯甲烷、甲苯或氯仿。 [0119] 在另一个优选实施方案中，于上文所定义方法中的氧化步骤(b)或(c)于手性配体/金属、化学计量氧化剂及溶剂存在下进行。优选地，手性配体/金属Ti/BINOL、取代的BINOL、WO3/手性配体、Davis氧杂氮杂环丙烷、D-epoxone/过一硫酸钾(oxone)、Mn/Salen、Ti/氢化苯偶烟(hydrobenzoin)变体、Ti/扁桃酸、Ti/DET、V(acac)2或Fe(acac)3/手性配体及化学计量氧化剂为氢过氧化枯烯(cumene hydroperoxide)、过氧化氢、叔丁基氢过氧化物(t-butylhydroperoxide)溶液、MCPBA、过氧苯甲酸、过一硫酸钾(oxone)或二氧杂环丙烷。溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF或氟苯。

[0120] 在另一个优选实施方案中，于上文所定义方法中的反应步骤(c)或(b)于碱与溶剂存在下进行。碱优选选自：胺、NaOH、NaH、t-BuONa、t-BuOK、DBU、KN(TMS)2、NaN(TMS)2、LiN(TMS)2和LDA，且溶剂优选选自：THF、二甘醇二甲醚、DMSO、NMP、DMAc、乙腈及水。 [0121] 本发明进一步涉及式4的中间体：

[0122]

[0123] 其中R3如本文定义，且条件是，R4和R5不同时为H。

[0124] 本发明进一步涉及式的4中间体：

[0125]

[0126] 其中R3如本文定义，且条件是，R4和R5不为H。

[0127] 本发明亦涉及制备式4中间体的方法，其包括以下步骤：

[0128] 将式5的中间体：

[0129]

[0130] 与式6的中间体：

[0131]a 4 5

[0132] 于碱存在下反应，得到式4的中间体，其中R 为烷基，而更优选为甲基，且RA、R-R如本文定义。

[0133] 本发明另一方面涉及制备式4中间体的方法，其包括以下步骤：

[0134] 将式5的中间体：

[0135]

[0136] 与式6的中间体：

[0137]

[0138] 于碱存在下反应，得到式4中间体，其中Ra为烷基，且RA、R4和R5均如本文定义。在一个优选实施方案中，碱为醇碱或氢化钠与溶剂组合，其中醇碱优选为t-BuOK、t-BuONa、NaOMe、NaOEt、n-BuLi或t-BuLi，和氢化钠与MeOH、NaOH、i-PrOH或t-BuOH组合。 [0139] 在一个优选实施方案中，R4和R5独立为H或甲基。在另一个优选实施方案中，Ra
4 5 a
为甲基。更优选地，R 和R 为H，且R 为甲基。

[0140] 在另一方面，本发明涉及3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯的实用区域选择性合成，而不会形成不需要的区域异构体，如方程式1中的a3。例如，本发明涉及制备式6中间体的方法，

[0141]

[0142] 其包括以下步骤：

[0143] a.将式HS-CH2-CO2Ra与CHR5＝CR4-CO2Ra的试剂反应，得到式7的中间体： [0144]

[0145] b.将式7的中间体在溶剂中环化，得到式6的中间体，其中Ra、R4-R5如本文定义；且

[0146] 其中式6的中间体可用于后续反应步骤中，无需在该步骤或任选其后所 有步骤中色谱纯化。

[0147] 式HS-CH2-CO2Ra与CHR5＝CR4-CO2Ra的巯基酯(thioester)与α，β-不饱和酯可分别在本领域已知的条件下，与例如哌啶反应，得到式7的中间体。

[0148] 在优选实施方案中，上文反应步骤(a)于碱存在下进行，而环化步骤(b)于TiCl4、TiCl2(OiPr)2、TiCl(OiPr)3、TiCl3(OiPr)或其手性变体存在下，且于胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下进行。在一个优选实施方案中，手性变体为BINOL、取代的BINOL、手性二醇类、BINAP、DuPhos、Taddols或酒石酸盐。

[0149] 在另一个优选实施方案中，上文环化步骤(b)于SnX4、CuX2或NiX2(其中X为Cl、Br或OTf)存在下，且任选于碱存在下进行。溶剂可为醇性或非醇性溶剂，优选为非醇性溶剂。环化步骤(b)可在0℃至-78℃的温度下进行。

[0150] 在本发明的一个实施方案中，通过上文公开的方法制备的化合物为：

[0151] (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁酸甲基酯；

[0152] (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇；

[0153] {(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-((S)-1-苯基-乙基)-胺；

[0154] {(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-环己基-胺；和

[0155] (R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-哌啶-1-基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物。

[0156] 发明详述

[0157] 所使用的术语与惯例的定义

[0158] 未明确地于本文中定义的术语应由本领域技术人员根据公开内容和上下文给予含义。然而，除非有相反说明，否则当于本说明书与所附权利要求中使用时，下列术语具有所指出的含义，且符合惯例。

[0159] A.化学命名法、术语和惯例

[0160] 除非另有说明，否则所有取代基互相独立。若例如有多个C1-6-烷基为在一个基团中的取代基，则在三个C1-6-烷基取代基的情况中，一个可表示甲基、一个为正-丙基，和一个为叔丁基。

[0161] 在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，这些亦可被表示在一种结构式的形式中。应理解取代基的结构式中的星号(*)为对分子其余部分的连结点。再者，跟随在连结点后的取代基的原子被称为1位原子。因此，例如，基团N-哌啶基(Ⅰ)、4-哌啶基(Ⅱ)、2-甲苯基(Ⅲ)、3-甲苯基(Ⅳ)和4-甲苯基(Ⅴ)如下列所示：

[0162]

[0163] 若在取代基的结构式中没有星号(*)，则在各氢原子的取代基上各氢原子可被移除，且因此所游离的价键可作为分子其余部分的结合位点。因此，例如Ⅵ可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基和苄基。

[0164]

[0165] 术语″C1-10-烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C1-10-烷基)是指具有1至10个碳原子的支链和直链的烷基，术语″C1-6-烷基″因此是指具有1至6个碳原子的支链和直链的烷基。″C1-4-烷基″因此表示具有1至4个碳原子的支链和直链的烷基。
优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新-戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等任选亦可用于上文所提及的基团。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基和己基包括讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正-丙基与异-丙基，丁基包括异-丁基、仲丁基和叔丁基等。

[0166] 术语″C1-6-亚烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链的亚烷基，而术语″C1-4-亚烷基″是指具有1至4个碳原子的支链和直链的亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。 实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙基亦包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

[0167] 若碳链被基团取代，该基团和亚烷基链的一或两个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环，则此特别是包括下述环的实例：

[0168]

[0169] 术语″C2-6-烯基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链的烯基，而术语″C2-4-烯基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链的烯基，其条件是，它们具有至少一个双键。优选为具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括讨论中基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基与2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。

[0170] 术语″C2-6-亚烯基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链的亚烯基，而术语″C2-4-亚烯基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链的亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙烯基亦包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。

[0171] 术语″C2-6-炔基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-炔基)是指具有2 至6个碳原子的支链和直链的炔基，而术语″C2-4-炔基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链的炔基，其条件是，其具有至少一个叁键。优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-，2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。 [0172] 术语″C2-6-亚炔基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链的亚炔基，而术语″C2-4-亚炔基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链的亚烷基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、
1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙炔基亦包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。

[0173] 术语″芳基″(包括作为其它基团的一部分的那些芳基)是指具有6或10个碳原子的芳香环系统。实例包括：苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另有说明，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。 [0174] 术语″芳基-C1-6-亚烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些芳基-C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链的亚烷基，其被具有6或10个碳原子的芳香环系统取代。实例包括：苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有说明，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。 [0175] 术语″杂芳基-C1-6-亚烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些杂芳基-C1-6-亚烷基)是指-虽然已被包含于″芳基-C1-6-亚烷基″中-具有1至6个碳原子的支链和直链的亚烷基，其被杂芳基取代。

[0176] 此种类的杂芳基包括5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环状杂芳基环，其可含有1、2或3个选自氧、硫及氮中的杂原子，以及足够的共轭双键，以形成芳香系统。下列为5-或6-元杂环芳香基团的实例：

[0177]

[0178] 除非另有说明，否则这些杂芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。

[0179] 下列为杂芳基-C1-6-亚烷基的实例：

[0180]

[0181] 术语″C1-6-卤代烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C1-6-卤代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链的烷基，其被一个或多个卤原子取代。术语″C1-4-卤代烷基″是指具有1至4个碳原子的支链和直链的烷基，其被-个或多个卤原子取代。优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。

[0182] 术语″C3-7-环烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C3-7-环烷基)是指具有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有说明，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。

[0183] 术语″C3-10-环烷基″是指除了具有3至7个碳原子的单环状烷基以外，还包括具有7至10个碳原子的双环状烷基，或还包括通过至少一个C1-3-碳桥被桥接的单环状烷基。 [0184] 术语″杂环状环″或者″杂环″是指5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，其可含有1、2或3个选自氧、硫及氮中的杂原子，而同时该环可经过碳原子或，若可用经过氮原子而被连结至该分子。虽然包括在术语″杂环状环″或″杂环″中，但术语″杂环非芳香环″定义为5-、6-或7-元不饱和环。实例包括：

[0185]

[0186] 虽然包括在术语″杂环状环″或″杂环″中，但术语″杂环芳香环″或″杂芳基″定义为5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环状杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮中的杂原子，以及足够的共轭双键，以形成芳香系统。下列为5-或6-元杂环芳香基团的实例：

[0187]

[0188] 除非另有指出，否则杂环状环(或杂环)可具有酮基。下列为其实例。

[0189]

[0190] 虽然包括在″环烷基″中，但术语″双环状环烷基″通常表示8-、9-或10-元双环状碳环。下列以实例方式指出：

[0191]

[0192] 虽然包括在″杂环″中，但术语″双环状杂环″通常表示8-、9-或10-元双环状环，其可含有一个或多个杂原子，优选为1-4个，更优选为1-3个，更优选为1-2个，特别是1个杂原子，其选自氧、硫及氮。同时该环可经过环的碳原 子或，若可用经过环的氮原子而被连结至该分子。下列以实例方式指出：

[0193]

[0194] 虽然包括在″芳基″中，但″双环状芳基″是指5-10元双环状芳基环，其含有足够共轭双键以形成芳香系统。双环状芳基的一个实例为萘基。

[0195] 虽然包括在″杂芳基″中，但″双环状杂芳基″是指5-10元双环状杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足够共轭双键以形成芳香系统。 [0196] 虽然包括在术语″双环状环烷基″或″双环状芳基″中，但术语″稠合环烷基″或″稠合芳基″定义为双环状环，其中分隔环的桥表示直接单键。下列被指出作为稠合双环状环烷基的实例：

[0197]

[0198] 虽然包括在术语″双环状杂环″或″双环状杂芳基″中，但术语″稠合双环状杂环″或″稠合环状杂芳基″定义为双环状5-10元杂环，其含有1、2或3个选自氧、硫及氮中的杂原子，且其中分隔环的桥表示直接单键。″稠合双环状杂芳基″亦含有足够共轭双键以形成芳香系统。实例包括吡嗪、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶， [0199]

[0200] 术语″杂环螺环″(螺)是指5-10元螺环状环，其可任选含有1、2或3个选自氧、硫及氮中的杂原子，而同时该环可经过碳原子或，若可用经过氮原子而 被连结至该分子。除非另有指出，否则螺环状环可具有氧代基团、甲基或乙基。其实例包括：

[0201]

[0202] 在本发明范围内的″卤素″或″卤″表示氟、氯、溴或碘。除非有相反叙述，否则氟、氯和溴被认为是优选的卤素。

[0203] 通过本发明方法所制备的通式1化合物可具有酸性基团，主要为羧基，和/或碱性基团，如氨基官能团。通式1化合物可因此以内盐，与药学上可使用的无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)，或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐，或以与药学上可使用的碱(如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、锌或铵氢氧化物，或有机胺，如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)形成的盐存在。

[0204] B.盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物

[0205] 式1化合物及相当的表述，当上下文允许时，是指包括式1化合物，无论是单个地，一些组合，或其全部。如本文所定义的式1化合物包括其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0206] 如前文所提及，通过本发明方法所制备的式1化合物可被转化成其盐，特别是用于药物用途，成为其生理学上与药理学上可接受的盐。这些盐于一方面可呈式1化合物与无机或有机酸的生理学上与药理学上可接受的酸加成盐形式。另一方面，若R为氢，则通过本发明方法所制备的式1化合物亦可通过与无机碱的进一步反应而转化成生理学上与药理学上可接受的盐，其具有碱金属或碱土金属阳离子作为抗衡离子。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。亦可使用上文所提及酸的混合物。式1化合物的碱金属与碱土金属盐优选使用碱金属与碱土金属氢氧化物及其氢化物制备，其中碱土金属，特别是钠与钾的氢氧化物与氢化物为优选，而氢氧化钠与氢氧化钾为尤其优选的。本发明化合物可以游离碱和盐两者的形式使用，且于实践中，此盐形式的使用量相当于此碱形式的使用。适当盐的列表可参阅例如S.M.Birge等 人，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19，其在此引入作为参考。

[0207] 若需要，则通过本发明方法所制备的通式1化合物可被转化成其盐，特别是用于药物用途，成为与无机或有机酸的药理学上可接受的酸加成盐。适合的酸包括例如琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。亦可使用上文所提及的酸的混合物。

[0208] 本发明涉及通过本发明方法所制备的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸的相应酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸-例如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸的酸加成盐。术语″对映异构体″是指一对彼此为不可重迭的镜像的立体异构体。术语″非对映异构体″或″非对映体″是指彼此不为镜像的光学异构体。术语″外消旋混合物″或″外消旋体″是指含有相同部分的单个对映异构体的混合物。术语″非外消旋混合物″是指含有不相同部分的单个对映异构体的混合物。

[0209] 通过本发明方法所制备的化合物可任选以外消旋体存在，但其亦可以纯对映异构体获得，意即呈(R)或(S)形式。于一实施方案中，通过本发明方法制备的化合物为以外消旋体或以(S)形式存在。于另一实施方案中，通过本发明方法制备的化合物为(R)形式。 [0210] 本发明涉及通过本发明方法制备的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸的相应酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸-例如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸的酸加成盐。

[0211] 术语″溶剂合物″是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合，或通过溶质(例如式1化合物)与溶剂例如、水、乙醇或乙酸所形成的可变化学计量的复合物。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被并入晶态固体的晶格中时。一般而言，所选溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂合物为包括溶液相与可分离的溶剂合物两者。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。

[0212] 代表性的二氢噻吩并嘧啶化合物

[0213] 本发明涉及制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的合成步骤：

[0214]

[0215] 其中：

[0216] RA表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、C1-3-氟代烷基、CN、OH、氧2.1 2.1 2.1 2.1
代基团、-C1-6-烷基、-O-R 、-COOR 、SO-R 、SO2-R 、C6-10-芳基、C1-3-亚烷基-C6-10-芳
2.2 2.3 2.2 2.3
基、-C1-3-亚烷基-NR R 、-NR R 、C3-10-环烷基、C1-3-亚烷基-C3-10-环烷基、Het、杂芳基、C1-3-亚烷基-杂芳基和C1-3-亚烷基-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、卤素、-C1-3-氟代烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团取代，

[0217] 其中

[0218] Het为3-至11-元、单-或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，

[0219] 杂芳基为5-至11-元、单-或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，

[0220] 其中

[0221] 环烷基为饱和的或部分饱和的，

[0222] 或其中

[0223] RA表示

[0224]

[0225] 且其中

[0226] X表示SO或SO2，优选为SO；

[0227] R1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基；

[0228] R2为H或选自C1-10-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的基团，其可任选被卤素 取代，且其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR2.1、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团取代，

[0229] 其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0230] 同时R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷2.1 2.1
基)、CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基
2.1
和COOR 的基团取代，

[0231] 或

[0232] R2表示单-或多环状C3-10环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其2.1 2.1 2.2 2.3
可任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、OR 、COOR 、SO2NR R 、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C3-10环烷基
2.2 2.3 2.1
和NR R 的基团取代，该基团可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.2 2.3
基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代，

[0233] 或

[0234] R2表示单-或多环状C6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
多个选自OR 、COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、
2.2 2.3 2.1
SO2-CH2CH3和SO2-NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基
2.2 2.3
团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代，

[0235] 或

[0236] R2表示选自单-或双环状、饱和或不饱和C3-10杂环，与单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其包含1至4个选自S、O和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、OH、氧2.1 2.1 2.1 2.1
代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR 、SR 、COOR 、COR 、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、
2.2 2.3
C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选
2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、CH2-NR R 和NR R 的基团取代； [0237] 或其中，

[0238] NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中2.1
的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3
基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、
2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 和
2.2 2.3
NR R 的基团取代；

[0239] R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、COOR2.1、腈基和C3-10杂环-C1-6-亚烷基，其中C3-10杂环可为单-或双环状，且可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0240] 或

[0241] 为选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C3-10-环烷基的基团，其可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0242] 或

[0243] R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，

[0244] 其中R3.1与R3.2彼此独立地为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单-或双环状、C3-10杂环、C3-10杂环-C1-6-亚烷基和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代，

[0245] 或

[0246] R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，

[0247] 其中R3.3为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C5-10-杂芳基的基团，其可任选被2.1 2.2 2.3
一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，且

[0248] 其 中R3.4为 H或 选 自C1-6- 烷基、C2-6-烯 基、C2-6- 炔 基、C1-6-烷 醇、OR2.1、2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR R 、NR R 、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，单-或双环状、饱和、部分饱和或不饱和的C3-10杂环(其具有1、2或3个选自S、O和N中的杂原子)，及单-或双环状C5-10-杂芳基(其具有1、2或3个选自S、O和
2.1 2.2 2.3
N中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代；

[0249] 或

[0250] R3表示任选经单-或二-N-取代的磺酰氨基SO2-NR3.5R3.6，其中R3.5与R3.6可各自彼此独立地为C1-6-烷基或C6-10-芳基；

[0251] 且

[0252] R4和R5独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环与C5-10-杂芳基、-O-C1-6-烷基、-O-C6-10-芳基、-O-C3-10杂环与-O-C5-10-杂芳基、-NR′R″、氟、C1-6-氟代烷基和C1-6-氟代烷氧基，其中R′与R″独立选自H和C1-6-烷基，且其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代，

[0253] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0254] 本发明优选涉及制备式1化合物的方法，其中：

[0255] X表示SO；

[0256] R1表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基；

[0257] R2为H或C1-6-烷基，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选 自OR2.1、2.1 2.2 2.3 2.1
COOR 、CONR R 、SR 、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、
2.2 2.3 2.2 2.3
单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或
2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
多个选自OH、卤素、OR 、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR 、CH2-NR R 和NR R的基团取代，

[0258] 其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和C3-10杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基的基团取代，

[0259] 其中R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状、饱和或不饱和C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、2.1 2.1
SO2(C1-C2-烷基)、CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷
2.1
基、C6-10-芳基和COOR 的基团取代，或

[0260] R2表示单-或多环状C3-10-环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其2.1
可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C1-6-烷醇、OR 、
2.1 2.2 2.3
COOR 、SO2NR R 、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳
2.2 2.3
基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C3-10-环烷基和NR R 的基团单-或多取代，该基团可任选
2.1 2.2 2.3
被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代， [0261] 或

[0262] R2表示单-或多环状C6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
多个选自OR 、COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C3-10-环烷基、SC3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、
2.2 2.3 2.1
SO2-CH2CH3和SO2-NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基
2.2 2.3
团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代，

[0263] 或

[0264] R2表示选自单或双环状、饱和或不饱和C3-10杂环，与单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，其包含1至4个选自S、O和N中的杂原子，且可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧2.1 2.1 2.1 2.1
代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR 、SR 、COOR 、COR 、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、
2.2 2.3
C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选
2.1 2.2 2.3
自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR R 的基团取代，

[0265] 或

[0266] NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中2.1
的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3
基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、
2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 、
2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR R 和NR R 的基团取代；且

[0267] R4和R5独立选自H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-O-C1-6-烷基、-NR′R″、氟、C1-6-氟代烷基和C1-6-氟代烷氧基，其中R′与R″独立选自H和C1-6-烷基，

[0268] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0269] 亦优选制备式1化合物的方法，其中：

[0270] X表示SO；

[0271] R1表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基；

[0272] R2为H或C1-6-烷基，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR2.1、2.1 2.2 2.3 2.1
COOR 、CONR R 、SR 、苯基、单-或双环状C5-10杂环、C5-6-杂芳基、单-或双环状C5-10-环
2.2 2.3 2.2 2.3
烷基、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、
2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
OR 、氧代基团、C1-6-烷基、苯基、COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0273] 其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C5-10环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和C5-10杂环的基团，其可 任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和苯基的基团取代， [0274] 其中R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C5-10环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、单或双环状C5-10杂环、单-或双环2.1 2.1
状C5-6-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷基)、CO-R 和COOR 的基团，
2.1
其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、苯基和COOR 的基团取代，

[0275] 或

[0276] R2表示单-或多环状C5-10-环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基被桥接，且其可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C1-3-烷2.1 2.1 2.2 2.3
醇、OR 、COOR 、SO2NR R 、C5-10杂环、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳
2.2 2.3
基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-环烷基和NR R 的基团单-或多取代，该基团可任
2.1 2.2 2.3
选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、苯基和NR R 的基团取代， [0277] 或

[0278] R2表示苯基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C5-10-环烷基、C5-10杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10
2.2 2.3
杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR R 的
2.1
基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳
2.2 2.3
基和NR R 的基团取代，

[0279] 或

[0280] R2表示选自单或双环状、饱和或不饱和C5-10杂环，与单-或双环状C5-6-杂芳基的基团，其含有1至4个选自S、O和N中的杂原子，且可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧2.1 2.1 2.1 2.1
代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR 、SR 、COOR 、COR 、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、
2.2 2.3 2.1
C5-6-杂芳基、C1-6-烷醇和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、
2.2 2.3
氧代基团、卤素、C1-6-烷基、苯基和NR R 的基团取代；且

[0281] R4和R5独立选自H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-O-C1-6-烷基、-NR′R″、氟、C1-6-氟代烷基和C1-6-氟代烷氧基，其中R′与R″独立选自H和C1-6-烷基，

[0282] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0283] 亦尤其优选制备式1化合物的方法，其中：

[0284] NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中2.1
的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3
基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、
2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 、
2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0285] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0286] 本发明优选涉及制备根据式1化合物的方法，

[0287] 其中RA为

[0288]

[0289] 亦优选制备根据式1化合物的方法，其中

[0290] RA表示单环状5-或6-元杂芳基环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基、饱和或部分饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基和-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代；

[0291] 或

[0292] RA为双环状9-至11-元、饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、 -NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、-C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基，饱和、部分饱和或不饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，

[0293] 该基团可任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代；

[0294] 或

[0295] RA为单环状、5-至6-元杂芳基环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑和吡啶，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、Het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，然而，此基团可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团取代；或

[0296] RA为双环状、9-至11-元杂环，其选自苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并二氧杂环己二烯、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、异吲哚、喹喔啉、二氮杂萘、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂 、苯并噻吩、苯并呋喃、喹唑啉、吲唑、异苯并呋喃和蝶啶，该基团可任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、Het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的其它基团取代，

[0297] 该基团可再任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的其它基团取代。

[0298] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R1为H或甲基，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物 或溶剂合物。 [0299] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R4和R5为H或甲基，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。 [0300] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R4和R5为H，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。 [0301] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0302] NR1R2一起形成吡咯烷环，其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、CH2-OH、2.1 2.2 2.1
CH2-CH2-OH、氧代基团、Cl、F、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、
2.2 2.1 2.2 2.2 2.3 2.2
CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、
2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0303] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0304] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0305] R2表示苯基，其在任一位置上被OH、SH或卤素单-或多取代，和/或被一个或多个2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
选自OR 、COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C5-10-环烷基、C5-10杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和
2.2 2.3 2.1
SO2-NR R 的基团单-或多取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、
2.2 2.3
卤素、C1-6-烷基、苯基和NR R 的基团取代，

[0306] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0307] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0308] R2为苯基，其可在两个间位的至少一个上被OH、SH或卤素取代，或被一个或多个2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
选自OR 、COOR 、NR R 、CH2-NR R 、C5-10-环烷基、C5-10杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基SO2-CH3、SO2-CH2CH3和
2.2 2.3 2.1
SO2-NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、卤素、
2.2 2.3
C1-6-烷基、苯 基和NR R 的基团取代，

[0309] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0310] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0311] R2为苯基，其在两个间位的至少一个上被一个或多个选自甲基、F、Cl、OH、OR2.1、2.1
COOR 、NH2和N(CH3)2的基团取代，

[0312] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0313] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0314] R2为C1-6-烷基，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR2.1、2.1 2.2 2.3 2.1
COOR 、CONR R 、SR 、苯基、单-或双环状C5-10杂环、C5-6-杂芳基、单-或双环状C5-10-环
2.2 2.3 2.2 2.3 2.1
烷基、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，该基团可再被一个或多个选自OH、卤素、OR 、氧
2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
代基团、C1-6-烷基、苯基、COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0315] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0316] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0317] R2为甲基、乙基或丙基，

[0318] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0319] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0320] R2为C1-6-烷基，其任选被一个或多个选自OH、COOR2.1、CON(CH3)2、C1-6-烷基、苯基、2.2 2.3 2.1
环丙基和NR R 的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、氟、氯、溴、碘、OR 、
2.2 2.3 2.2 2.3
氧代基团、C1-6-烷基、苯基、C1-3-烷醇、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0321] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0322] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0323] R2为C1-6-烷基，其被一个或多个选自OH、苯基、COOR2.1、NH2的基团取代，同时该苯2.1
基可再任选被一个或多个选自OH、氟、氯、溴、碘、OR 、C1-6-烷基、CH2-NH2、CH2(CH3)2、NH2和N(CH3)2的基团取代。

[0324] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0325] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0326] R2为式9的基团

[0327]

[0328] 其中

[0329] R7为OH或NH2；且

[0330] R6为选自C1-6-烷基、C5-10-杂芳基和C6-10-芳基，优选为苯基的基团，其可任选被一2.1 2.1
个或多个选自卤素、OH、COOR 、OR 、NH2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷醇的基团取代，

[0331] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0332] 本发明优选亦涉及制备式1化合物的方法，其中：

[0333] R2为式9的基团

[0334]

[0335] 其中

[0336] R7为OH或NH2；且

[0337] R6为甲基、乙基、丙基、异丙基。

[0338] 本发明优选亦涉及制备式1化合物的方法，其中

[0339] R2为单环状C3-7-环烷基环，其可在螺位置上被选自-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、支链或直链的C3-6-烷醇、-OR2.1、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和卤素的基团取代，其中R2.1可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。

[0340] 本发明优选亦涉及制备式1化合物的方法，其中：

[0341] R2表示选自单环状、饱和3-、4-、5-、6-或7-元杂环(其具有1、2或3个在各情况中选自N、O和S中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、OH、氧代基团和SH的基团取代，或被一个或多个选自OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚 烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基和NR2.2R2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团取代，

[0342] 其中R2.1表示H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环-C1-6-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单环状、饱和或不饱和、5-、6-或7-元杂环(其具有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和苯基的基团取代，

[0343] 其中R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、单或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、苯基和COOR2.1的基团取代。 [0344] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0345] R3表示氟、氯、溴、碘或CN，

[0346] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0347] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0348] R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，

[0349] 其中R3.1与R3.2彼此独立地为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单-或双环状、C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，同时此基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代，

[0350] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0351] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0352] R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，

[0353] 其中R3.1为氢或甲基，且

[0354] R3.2表示选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单-或双环状、C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，同时此基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代，

[0355] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0356] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0357] R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，

[0358] 其中R3.1与R3.2彼此独立地为H或选自C1-6-烷基、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烯基、单-或双环状C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基和单-或双环状C5-10-杂芳基的基团，同时此基团在各情况中可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基的基团取代， [0359] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0360] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0361] R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，

[0362] 其中R3.3为H或选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环和C5-10-杂芳基的基团，其可任选被2.1 2.2 2.3
一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，且

[0363] 其 中R3.4为 H或 选 自C1-6- 烷基、C2-6-烯 基、C2-6- 炔 基、C1-6-烷 醇、OR2.1、2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2NR R 、NR R 、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，单-或双环状、饱和或不饱和的C3-10-杂环(其具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子)，及单-或双环状C5-10-杂芳基(其具有1、2或3个选自O、S和N的杂原
2.1 2.2 2.3
子)的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、 水合物或溶剂合物。

[0364] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0365] R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，

[0366] 其中R3.3为氢或甲基，且

[0367] 其 中R3.4 表 示 选 自 C1-6- 烷 基、C2-6- 烯 基、C2-6-炔 基、C1-6-烷 醇、OR2.1、2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2NR R 、NR R 、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，单-或双环状、饱和或不饱和C3-10-杂环(其具有1、2或3个选自N、S和O中的杂原子)，及单-或双环状C5-10-杂芳基(其具有1、2或3个选自N、S和O中的杂原
2.1 2.2 2.3
子)的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、NR R 、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0368] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0369] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中：

[0370] R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，

[0371] 其中R3.3为H或选自C1-6-烷基、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷2.1
基、C5-10-杂环和C5-10-杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、N(CH3)2、卤素、C1-6-烷基和苯基的基团取代，且

[0372] 其中R3.4为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状、饱和或不饱和C5-10杂环(其具有1、2或3个选自N、S和O中的杂原子)，及单-或双环状C5-10-杂芳基(其具有1、2或3个选自N、S和O中的杂原子)的基团，其可任选被一个2.1
或多个选自OH、OR 、氧代基团、NH2、N(CH3)2、卤素、C1-6-烷基和苯基的基团取代， [0373] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0374] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R4和R5为H或甲基。 [0375] 本发明优选涉及制备式1化合物的方法，其中

[0376] RA表示

[0377]

[0378] Z表示卤素；

[0379] X表示SO；

[0380] R1表示H或甲基；

[0381] R2为H或选自C1-10-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且2.1 2.1 2.2 2.3 2.1
其可任选被一个或多个选自OR 、COOR 、CONR R 、SR 、C6-10-芳基、单-或双环状C3-10
2.2 2.3 2.2 2.3
杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、单-或双环状C3-10-环烷基、CH2-NR R 和NR R 的基
2.1
团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR 、氧代基团、C1-6-烷基、C6-10-芳
2.1 2.2 2.3 2.2 2.3
基、COOR 、CH2-NR R 和NR R 的基团取代，

[0382] 其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团取代，

[0383] 同时R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单-或双环状C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C6-10-芳基、单-或双环状C3-10杂环、单-或双环状C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-烷2.1 2.1
基)、CO-R 和COOR 的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基
2.1
和COOR 的基团取代，

[0384] 或R2表示单-或多环状C5-10-环烷基，其可任选通过一个或多个C1-3-烷基桥接，且其可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C1-3-烷2.1 2.1 2.2 2.3
醇、OR 、COOR 、SO2NR R 、C5-10杂环、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳
2.2 2.3
基-C1-6-亚烷基、单-或双环状C5-10-环烷基和NR R 的基团单-或多取代，该基团可任
2.1 2.2 2.3
选被一个或多个选自OH、OR 、 氧代基团、卤素、C1-6-烷基、苯基和NR R 的基团取代， [0385] 或其中NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和
2.1
S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR 、C1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C1-6-烷
2.1 2.2 2.1 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3
基、C6-10- 芳 基、COOR 、CH2-NR -COO-R 、CH2-NR -CO-R 、CH2-NR -CO-CH2-NR R 、
2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3
CH2-NR -SO2-C1-3- 烷 基、CH2-NR -SO2-NR R 、CH2-NR -CO-NR R 、CO-NR R 和
2.2 2.3
NR R 的基团取代；

[0386] R3表示氟、氯、溴、碘或CN；且

[0387] R4和R5独立选自H和C1-6-烷基。

[0388] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0389] RA表示

[0390]2 2.1 2.1

[0391] R 为C1-10-烷基，其可任选被一个或多个选自OR 、COOR 和C6-10-芳基的基团取2.1
代，其中R 为H，
2

[0392] 或R 表示单环状C5-10-环烷基，1 2

[0393] 或其中NRR 一起表示杂环族C4-7环。

[0394] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0395] RA表示

[0396]

[0397] Z表示氯；

[0398] X表示SO；

[0399] R1表示H；且

[0400] R4和R5独立为H或甲基。

[0401] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中

[0402] RA表示

[0403]

[0404] Z表示氯；

[0405] X表示SO；

[0406] R1表示H；

[0407] R3表示氯；且

[0408] R4和R5独立为H或甲基。

[0409] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0410] R1为H；

[0411] R2选自：H、甲基、乙基、丙基，

[0412]

[0413]

[0414]

[0415] RA表示

[0416] 且

[0417] R3选自：氯、腈，

[0418]

[0419]

[0420] 和溴，

[0421] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0422] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0423] R1为H；

[0424] NR1R2选自：

[0425]

[0426]

[0427] RA表示

[0428] 且

[0429] R3为氟、氯、溴、腈或羟基，

[0430] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0431] 本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中：

[0432] R1为H，

[0433] R2选自：

[0434]

[0435] RA选自：

[0436]

[0437] 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。

[0438] 制备式1化合物的方法及其中所使用的中间体

[0439] 本发明涉及一种制备式1化合物二氢噻吩并嘧啶的方法及用于合成这些化合物的中间体化合物。式6中间体化合物(参阅反应方程式1)可从起始巯基酯与α，β-不饱和酯形成，无需在后续反应步骤中色谱纯化，因此本发明的方法特别可用于二氢噻吩并嘧啶的大规模合成。本发明方法的另一优点为式4中间体化合物在2-位上已具有取代的4-苯基哌嗪-1-基基团，因此4-羟基可被转化成卤素基团，然后经胺化，得到所需的4-取代的2-(4-苯基哌嗪-1-基)二氢噻吩并嘧啶。因此，本发明方法克服了现有技术中的限制，现有技术公开了2，4-二卤代-二氢噻吩并嘧啶中间体的产生，接着使其以两个不同取代基胺化。现有技术方法会造成形成不需要的区域异构体，其需要通过色谱纯化，其因而(a)妨碍大规模合成，与(b)大大降低所需产物的总产率。相反，可使本发明方法中的式4中间体转化成其相应的4-卤化物，且以所需的胺烷基化，得到所需的产物(式1)，无需色谱纯化。最后，可实现式3至式2或式8至式1的立体选择性氧化。在本发明合成方法中没有需要极高或极低温度的步骤，极高或极低温度对于在大规模合成中进行是困难的、昂贵的且有潜在危险。相似地，本发明公开的反应皆不需要微波辐射，微波辐射并不适用于大规模合成。

[0440] 通用合成

[0441] 反应方程式1：

[0442]

[0443] 反应方程式1示例性地说明了式1化合物的通用合成方法，其中RA、Ra、R1-R5、Z和X均如本文所定义。

[0444] 3-硫杂己二酸二烷基酯(dialkyl 3-thiaadipate)通过将相应的2-巯基乙酸烷基酯与α，β-不饱和烷基酯，在碱存在下反应而形成。碱优选为有机碱，且优选仅使用催化量。本领域技术人员熟悉许多适合此反应的有机碱。优选的碱包括叔胺与仲胺，如三乙胺与哌啶，其中哌啶最优选。

[0445] 无需蒸馏或色谱纯化，3-硫杂己二酸二烷基酯可环化成3-氧代四氢噻吩-2-羧酸烷基酯，该反应于胺碱与有机金属催化剂或路易斯酸，如TiCl4、(i-PrO)2TiCl2、(i-PrO)3TiCl和(i-PrO)TiCl3存在下进行。例如，可使用Ti(OR)nClm，其中R为烷基，且n＝1-3，且m+n＝4。优选的路易斯酸为TiCl3(OiPr)。亦可使用前述催化剂的手性变体，通过添加手性配体，如BINOL、取代的BINOL、手性二醇类、BINAP、DuPhos、Taddols和酒石酸盐(酯)。已知会促进区域选择性Dieckman缩合的其它可能试剂为下式化合物或路易斯酸：SnX4、CuX2和NiX2，其中X选自Cl、Br和-OTf。这不是全部的清单，且本领域技术人员知道其它合适的有机金属催化剂。适宜的胺碱为本领域技术人员已知的。但是，叔胺碱为优选的，例如三乙胺与二异丙基-乙胺。优选溶剂为二氯甲烷。亦可使用其它溶剂，如甲苯、氯仿和CCl4。若使用酸终止，则可使用酸，如但不限于HCl或H2SO4。经过MgSO4的过滤可被省略，或置换为经过不同介质如Na2SO4、硅藻土、炭等过滤。进行此反应的温度范围在0℃至-78℃之间。此种制备式6中间体的方法确保可进行后续步骤或整个合成，而无需任何色谱纯化。

[0446] 无需任何高真空蒸馏或色谱纯化，可将3-氧代四氢噻吩-2-羧酸烷基酯与胍中间体反应，形成式4的中间体化合物。此反应于碱存在下进行。本领域技术人员已知对于此反应的适当碱。优选地，碱为有机金属碱，如t-BuOK、t-BuONa、NaOCH3、NaOEt、n-BuLi、t-BuLi、NaOH或NaH，可与其它溶剂(例如MeOH、i-PrOH、t-BuOH)组合。最优选的碱为NaOCH3。亦可使用其它有机胺碱，如吡啶、吡咯烷、三乙胺或DIPEA。许多不同有机溶剂可用于此反应中。本领域技术人员已知何种适用于此反应，特别是鉴于所选择的碱。若NaOCH3作为碱使用，则优选使用甲醇作为溶剂。该反应物通常在高于室温加热，而更优选将反应物加热至约60℃或更高，或在甲醇为溶剂的情况中，反应优选被加热至回流。若使用酸终止，则其可在酸如HCl、H2SO4或AcOH中进行。环缩合伴随着胍及其游离碱的不同盐形式发生。 [0447] 无需色谱纯化，中间体4可接着被转化成中间体3。例如，羟基可被转化成磺酰基或磺酸酯离去基团(sulfonated leaving group)，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或硝基苯磺酸酯。使用许多不同试剂与反应条件，醇可被转化成其相应的卤化物，且本领域技术人员对此是熟悉的，因为文献中存在很多实例。一种可能是使用式POZ3的试剂，其 中Z为卤素。将羟基转化成卤化物是优选的方法。最优选的卤化物为其中Z为Cl。对于此反应的优选试剂为POCl3、SOCl2、SO2Cl2、(COCl)2、PCl5、POCl3/PCl5、Cl2和NCS。另一种可能涉及将离去基团连接至羟基位置。适当离去基团包括F和非卤素离去基团，包括但不限于NO2与N2。溶剂可依所选择的试剂而改变，但当使用POCl3时，非质子性有机溶剂是最好的，如CH3CN、CH2Cl2、甲苯、CHCl3和乙醚。对于大规模合成而言，优选使用CH3CN作为溶剂。此反应可在室温下进行，但优选将反应物加热至约50℃或更高，而更优选系将其加热至约60℃或更高。相似地，本领域技术人员已知使羟基转化成磺酰基离去基团的试剂与条件。

[0448] 典型地，其使用相应的磺酰卤进行，例如甲苯磺酰氯可用以形成甲苯磺酸酯。 [0449] 无需色谱纯化，中间体3可以使用所需的取代的胺(NR1R2)，在碱性条件下胺化，得到式8的二氢噻吩并嘧啶化合物。对于此反应的适宜的碱包括但不限于胺、NaH、t-BuONa、2
t-BuOK、DBU、KN(TMS)2、NaN(TMS)2、LiN(TMS)2和LDA。其它碱包括i-PRNEt、Et3N、吗啉及吡啶。对于此反应优选的碱为叔氨基碱，如三乙胺与二异丙基乙胺。本领域技术人员已知对于此反应的适当溶剂，例如THF、二甘醇二甲醚、DMSO、NMP、DMAc、乙腈及水。优选溶剂为DMSO。此反应可在室温下进行，但优选将其加热至约60℃或更高，而更优选为至约80℃。 [0450] 式8的二氢噻吩并嘧啶化合物可被氧化。硫化物的氧化可使用许多不同试剂与条件实现，且本领域技术人员已知，因为文献存在很多实例。本领域技术人员亦已知可用于氧化反应以实现对映选择性的手性催化剂。例如，立体选择性氧化可于手性配体/金属或化学计量氧化剂及溶剂存在下进行。手性配体/金属可为Ti/BINOL、取代的BINOL、WO3/手性配体、Davis氧杂氮杂环丙烷(oxaziridine)、D-epoxone/过一硫酸钾、Mn/Salen、Ti/氢化苯偶烟变体(hydrobenzoin variants)、Ti/扁桃酸、TiDET、V(acac)2或Fe(acac)3/手性配体，然而，化学计量氧化剂可为氢过氧化枯烯、过氧化氢、叔丁基氢过氧化物溶液、MCPBA、过氧苯甲酸、过一硫酸钾或二氧杂环丙烷。氢过氧化物溶液可在溶剂中制备，该溶剂例如癸烷、壬烷、甲苯和水。对于此反应的适当溶剂包括例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF或氟苯。氧化优选使用叔丁基氢过氧化物进行，而氧化更优选使用叔丁基氢过氧化物、Ti(I-PrO)4和(S)- 氢化苯偶烟进行，以高度过量获得R-对映异构体。

[0451] 或者，无需色谱纯化，中间体3可如上文所述被氧化，得到式2的中间体化合物。然后，式2中间体化合物可以如上述取代的胺而被胺化，得到所需的式1化合物。

[0452] 具体合成

[0453] 反应方程式2：

[0454]

[0455] 反应方程式2示例性地说明了3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯的实用且区域选择i性合成。使用路易斯酸催化剂，例如Ti(OPr)Cl3，代替碱例如NaOMe、NaH、R3N等，确保6的形成为选择性的，且不形成不需要的区域异构体(参阅，例如反应式1的a3)。此区域选择性形成不需要费力的色谱分离，且增加所需异构体6的总产率。此外，于反应与后处理期间i
不用碱性条件防止下游产物的分解。使用Ti(OPr)Cl3特别可用于避免形成当使用其它路易斯酸例如TiCl4时所出现的经氯化与消除的产物。

[0456] 反应方程式3：

[0457]

[0458] 下述实验涉及反应方程式3中所示的具体合成。

[0459] 4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-甲脒(5a)：

[0460] 向20.01克的1-(4-氯-苯基)哌嗪在60毫升乙醇中的悬浮液内，添加10.44克吡唑-1-甲脒盐酸盐与55毫升二异丙基乙胺。然后，将反应物搅拌至回流。6小时后，添加另外1.50克吡唑(0.14克)。再回流1小时后，将反应混合物冷却至环境温度。将混浊混合物浓缩至大约一半体积。添加水(30毫升)，并将混合物搅拌过夜。过滤白色固体，用水(2x10毫升)冲洗，并在减压及50℃下干燥，得到11.88克4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-甲脒，为白色固体。将混浊滤液进一步浓缩，且并第二次回收的产物沉淀，并干燥，得到5.13克4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-甲脒(99％总产率)。

[0461] 3-氧代四氢噻吩-2-羧酸甲基酯(6a)：

[0462] 将TiCl4(668毫升1.0M CH2Cl2)添加至装有温度探针、机械搅拌器和滴液漏斗的惰性且干燥的2升夹套反应器中。将溶液冷却至-10℃。于-10℃添加异丙醇(51毫升)，并将混合物搅拌30分钟。慢慢添加3-硫杂己二酸二甲酯(3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫杂]丙酸甲基酯)(7a，120克)与CH2Cl2(500毫升)的溶液，持续1小时，保持内部温度在或低于-10C。将反应混合物于-10℃搅拌30分钟。逐滴添加Et3N(287毫升)，持续1小时，保持内部温度在或低于-10C。在添加完成后，搅拌1-2小时，接着将混合物冷却至-10℃，且添加3N HCl(约800毫升)。将混合物温热至30℃，并剧烈搅拌最少1小时。收集有机层，且将水溶液用二氯甲烷萃取两次(每次洗涤约500毫升)。用水(约500毫升)洗涤合并的有机部分两次。经过MgSO4薄垫过滤溶液，用二氯甲烷冲洗。通过蒸馏移除挥发物质(温度＝25C，压力＝35torr)，得到褐色油状物(116克，75％检测，87％产率)。直接使用粗制物质，或将其储存于氮气或氩气下，并保持冷冻待用。通过NMR检测产物为大约12∶1的酮∶烯醇互变异构体的混合物。

[0463] 1H NMR(400MHz，CDCl3)酮互变异构体：δ4.03(s，1H)，3.77(s，3H)，3.31(ddd，J＝ 7.5，8.0，11.5Hz，1H)，3.05(ddd，J ＝ 3.5，8.0，11.5Hz，1H)，2.84(ddd，J ＝ 3.5，7.5，18.0Hz，1H)，2.66(ddd，J＝8.5，8.5，18.0Hz，1H)；烯醇互变异构体：10.47(s，1H)，3.80(s，+
3H)，3.13(dd，J＝8.5，8.5Hz，2H)，2.95(dd，J＝8.5， 8.5Hz，2H)；对于C6H8O3S(M)的GCMS：
计算值160，实测值160。

[0464] 此外，下述类似物通过刚才所述的实验方法制备：

[0465]

[0466] 2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(4a)： [0467] 将胍(5，70克)添加至装配有冷却夹套、热电偶温度计、机械搅拌器和N2管线的惰性化反应器中。添加甲醇(140毫升)。添加25％NaOMe的甲醇溶液(224毫升)。将3-氧代四氢噻吩-2-羧酸甲基酯(6a，62.1克)添加至反应器中。于回流下搅拌3-7小时。将混合物冷却至22-25℃。使用上述2M HCl(约250毫升溶液)将反应混合物慢慢地中和至pH＝6。将混合物在22-25℃下搅拌3小时(最少)。通过过滤收集所形得的固体。将滤饼以异丙醇洗涤2次(每次洗涤约50毫升)，且用水洗涤2-5次(每次洗涤约50毫升)。将滤饼在过滤漏斗中风干最少2小时。在真空烘箱中，在减压及50℃下干燥过夜，得到56.2克(55％)产物，为灰白色固体。

[0468] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.51(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.16-3.24(m，4H)，3.25(dd，J ＝ 8.0，8.0Hz，2H)，3.07(dd，J ＝ 8.5，
13
8.5Hz，2H)；C NMR(400MHz，CDCl3)δ150.5，129.6，123.7，118.1，48.6，45.3，38.5，+
28.9(由于重叠8个信号消失)。对于C16H18ClN4OS(M+H) 的LCMS(ESI)：计算值349.1，实测值349.1。

[0469] 4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(3a)： [0470] 将2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(4a，50.4克)添加至装有机械搅拌器、热电偶温度计、滴液漏斗和N2管线的惰性化、干燥夹套反应器中。将乙腈(250毫升)添加至反应器中，接着添加POCl3(14.8毫升)，保持温度在25-35℃下。在60℃搅拌4-6小时，然后，使内部温度为23±2℃。在不同反应器中，制备2N NaOH(约250毫升)水溶液。将第一个反应器的内容物倾倒至含有2N NaOH的反应器中，保持温度低于20℃。将上述 混合物在23±2℃搅拌16小时，并通过过滤收集固体。将滤饼用水洗涤3-5次(每次洗涤约50毫升)，将滤饼风干(抽气)3-4小时，接着在真空烘箱中，在50℃下持续干燥最少16小时。将所得固体(96.0克，95％)转移至适当容器中，并储存于氮气或氩气下。

[0471] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.26(m，2H)，6.82-6.93(m，2H)，3.88-3.94(m，13
4H)，3.22-3.36(m，4H)，3.15-3.21(m，4H)；C NMR(400MHz，CDCl3)δ172.8，160.4，152.9，
150.1，129.4，125.4，119.8，118.1，77.6，49.6，44.4，38.0，29.3(由于重叠4个信号消失)；
+
对于C16H17Cl2N4S(M+H) 的LCMS(ESI)：计算值367.1，实测值367.0。

[0472] (R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物(2a)：

[0473] 使用夹套反应器，于400rpm下机械搅拌，添加(S)-氢化苯偶烟(292毫克)与甲苯(50毫升)，接着为Ti(i-PrO)4(0.20毫升)与水(0.25毫升)。将混合物于20℃搅拌30分钟。然后添加4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(3a，5.00克)，并将混合物于20℃搅拌15分钟，接着冷却至0℃(经20分钟)。将TBHP(70％水溶液)(0.75毫升)添加至反应混合物中，并在0℃搅拌23小时。反应达到96％转化率和89％ee。用5％Na2SO3(20毫升)将反应终止。分离各层，并用二氯甲烷(50毫升)萃取水层。合并有机层，并用水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得所需的亚砜(4.6克，88％产率，89％ee)。产物可自THF/水(5∶1)重结晶，良好回收，得到的物质＞96％ee。

[0474] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.26(m，2H)，6.80-6.90(m，2H)，3.90-4.20(m，13
4H)，3.75-3.90(m，1H)，3.00-3.30(m，7H)；C NMR(400MHz，CDCl3)δ177.5，162.5，160.7，
149.8，129.4，125.7，123.9，118.2，49.6，46.5，44.7，44.4，33.7(由于重叠3个信号消失)；
+
对于C16H17Cl2N4OS(M+H) 的LCMS(ESI)：计算值383.1，实测值383.0。

[0475] 其它实施例

[0476] 下列化合物通过上述(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(2)，使用各种胺或氨基酸的胺化而制备，如下文详述。 [0477] (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁酸甲基酯：

[0478]

[0479] 按照对于(R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二4
氢-5H-5λ-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇形成的方法(但省略了IPA重结晶)，以(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，
2-d]嘧啶-5-氧化物与D-缬氨酸甲基酯(1.3当量)开始。粗产物以85％产率获得。 [0480] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18-7.26(m，2H)，6.82-6.90(m，2H)，5.78(d，J＝6.5Hz，
1H)，4.59(dd，J ＝ 7.0，7.0Hz，1H)，3.98(bs，4H)，3.72(s，3H)，3.62(ddd，J ＝ 7.5，7.5，
15.0Hz，1H)，3.36(ddd，J ＝ 8.0，8.0，15.0Hz，1H)，3.10-3.20(m，4H)，2.95-3.10(m，2H)，
13
2.23(m，1H)，1.00-1.07(m，6H)；C NMR(500MHz，CDCl3)δ174.8，172.8，163.1，159.8，
150.2，129.4，125.4，118.0，109.0，59.6，59.5，52.3，50.4，49.7，44.1，33.0，31.3，19.4，+
19.1(由于重叠3个信号消失)。对于C22H29ClN5O3S(M+H) 的LCMS(ESI)：计算值478.2，实测值478.1。

[0481] (R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇：

[0482]

[0483] 将(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(0.10克)、D-缬氨醇(46.8毫克)和DMSO(2毫升)装至具有温度探针、氮气入口管和搅拌棒的3颈圆底烧瓶中。加入二异丙基乙胺(0.1毫升)，并将混合物在搅拌下加热至80℃，持续2小时。将混合物冷却至环境温度，并慢慢加入水(3-5毫升)，使产物沉淀，为灰白色固体。过滤固体，并将其用水冲洗。固体在50℃及真空下干燥12小时，得到(R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇(0.21克，92％产率)，为灰白色固体。自IPA/H2O(15体积/0.5体积)重结晶，得到产物，＞99％纯度。

[0484] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.26(m，2H)，7.00(bs，1H)，6.80-6.90(m，2H)，4.02-4.12(m，1H)，3.90-4.00(m，4H)，3.68-3.85(m，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.35-3.45(m，
1H)，3.12-3.20(m，4H)，2.94-3.08(m，2H)，1.92-2.06(m，1H)，0.95(d，J ＝ 6.5Hz，3H)，
13
0.90(d，J ＝ 6.5Hz，3H)；C NMR(400MHz，CDCl3)δ174.6，163.1，160.4，150.1，129.4，
125.3，118.0，107.6，63.9，58.6，49.6，44.1，33.0，29.7，20.2，19.8(由于重叠5个信号消+
失)；对于C21H29ClN5O2S(M+H) 的LCMS(ESI)：计算值450.2，实测值450.1。

[0485] {(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-((S)-1-苯基-乙基)-胺：

[0486]

[0487] 按照对于(R)-2-{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二4
氢-5H-5λ-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇形成的方法(其中以
IPA/H2O冲洗代替IPA/H2O重结晶)，以(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-6，
7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物与(S)-甲基-苄胺开始。纯化的产物以57％产率获得。

[0488] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.28(m，4H)，7.05-7.17(m，3H)，6.80-6.90(m，2H)，6.52(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，5.19(dddd，J ＝ 7.0，7.0，7.0，7.0Hz，1H)，3.80-4.00(m，4H)，
3.58(ddd，J＝8.0，8.0，16.0Hz，1H)，3.34(ddd，J＝8.0，8.0，16.0Hz，1H)，2.90-3.20(m，
13
6H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)；C NMR(400MHz，CDCl3)δ174.6，163.2，159.2，150.2，144.4，
129.4，128.6，127.1，126.3，125.3，118.0，108.5，51.1，50.2，49.6，44.1，33.0，23.2(由 于+
重叠6个信号消失)；对于C24H27ClN5OS(M+H) 的LCMS(ESI)：计算值468.2，实测值468.3。 [0489] {(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-环己基-胺：

[0490]