牙科口腔用组合物

摘要

本发明提供含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其盐(b)以及阳离子性杀菌剂(c)的牙科口腔用组合物，其中，磷酸化糖(a)与聚磷酸和/或其盐(b)的总含量与阳离子性杀菌剂(c)的含量之比[{(a)+(b)}/(c)]为0.05～20(重量比)。本发明的牙科口腔用组合物能够适用于牙膏、牙粉、液态洁齿剂等洁齿剂类，漱口剂、片剂、锭剂、乳剂、软膏剂、贴剂、口喷剂、对牙齿或牙科用修补物的涂布剂、知觉过敏抑制剂、涂布于牙周袋的牙周病治疗剂、口腔护理用湿纸巾、口气清新剂、口香糖、或者含漱液等口腔清洁剂。

权利要求

1.牙科口腔用组合物，其是含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其盐(b)以及阳离子性杀菌剂(c)而成的牙科口腔用组合物，其中，磷酸化糖(a)与聚磷酸和/或其盐(b)的总含量与阳离子性杀菌剂(c)的含量之比{(a)+(b)}/(c)按重量比计为0.05～20，并且，磷酸化糖(a)为选自磷酸化短梗霉多糖、磷酸化甘露聚糖、磷酸化麦芽糖糊精和葡萄糖-6-磷酸的至少一种，聚磷酸和/或其盐(b)为由正磷酸脱水缩合而得的直链状聚磷酸和/或其盐，阳离子性杀菌剂(c)为选自下列通式(I)至通式(VII)所表示的化合物和氯化苄甲乙氧铵中的至少一种，式中，R1、R2、R3、R4分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳原子的脂肪族基；或者芳香族基；并且R1、R2、R3、R4中任意两个或-三个可以连接成环，X 表示选自卤化物、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、以及四氟硼酸盐中的阴离子，式中，R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳原子的脂肪族基；或者芳香族基；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10的任-意两个或三个可以连接成环，L1表示取代或者无取代的二价连接基团；X 表示选自卤化物、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子，式中，n表示2至12的整数，

式中，R11表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳-原子的脂肪族基；或者芳香族基；X 表示选自卤化物、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子，式中，L2表示取代或者无取代的二价的连接基团，X-表示选自卤化物、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子，式中，n表示2至12的整数，

式中，R12、R13分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的-具有1～30个碳原子的脂肪族基；或者芳香族基；X 表示选自卤化物、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子，其中磷酸化糖(a)的含量为0.001～10重量％，聚磷酸和/或其盐(b)的含量为

0.001～10重量％，阳离子性杀菌剂(c)的含量为0.0001～5重量％。

2.权利要求1所述的牙科口腔用组合物，进一步含有溶剂(d)。

3.权利要求1或2所述的牙科口腔用组合物，其中，磷酸化糖的数均分子量Mn为

1,000～100,000的范围。

4.权利要求1或2所述的牙科口腔用组合物，其中，磷酸化糖是糖的羟基中有0.5～

15个数％被磷酸化的磷酸化糖。

5.权利要求1或2所述的牙科口腔用组合物，其中，磷酸化糖(a)与聚磷酸和/或其盐(b)的含量之比(a)/(b)按重量比计为0.001～1000。

6.权利要求1或2所述的牙科口腔用组合物，其特征在于，牙科口腔用组合物为口腔清洁剂。

说明书

牙科口腔用组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及牙科口腔用组合物。更详细而言，涉及可以抑制口腔内细菌在牙齿或粘膜表面的附着，从而可以抑制牙齿表面牙垢(噬菌斑，plaque)或牙石的形成，进而有用作为龋病、牙周病、口臭的预防材料的牙科口腔用组合物。

背景技术

[0002] 作为口腔内疾病，可列举龋病症、牙周病(牙龈炎、牙周炎等)、口腔炎症等。其中，龋病症是具有代表性的牙齿疾病，由口腔内微生物产生的酸溶解牙质而发病。口腔内的微生物中，变形链球菌(Streptococcus mutans，以下有时以S.mutans表示)被认为是龋病的病原菌之一。而且，据说口腔内细菌也是引起牙周组织炎症性疾病即牙周炎的发病原因。通常，当这种龋病致病菌附着在牙齿表面时会形成牙垢(噬菌斑)，成为龋病或牙周病等各种口腔疾病的原因。

[0003] 因此提出了应用以下技术的牙科口腔用组合物的方案，即，通过用特定的药剂或聚合物涂布牙齿表面，来抑制细菌的附着，阻碍噬菌斑的形成的技术。其中，在该目的上，常使用对口腔细菌的杀菌活性高的氯化十六烷基吡啶 氯化苄甲乙氧铵、氯己定等阳离子性杀菌剂的组合物。但是，这种阳离子性杀菌剂即使单独使用也无法长时间留在牙齿表面上，因此存在效果的持续性差、实用性缺乏的缺点。

[0004] 为了解决上述问题，例如公开了将N-长链酰基碱性氨基酸低级烷基酯与阳离子性杀菌剂组合，而促进杀菌剂吸附作用的技术(例如，参照专利文献1)；将聚磷酸、聚甘油脂肪酸酯与阳离子性杀菌剂组合的技术(例如，参照专利文献2)；用二甲基二烯丙基氯化铵的聚合物作为阳离子性杀菌剂的技术(例如，参照专利文献3)。

[0005] 专利文献1：日本特开平9-286712号公报

[0006] 专利文献2：日本特开2006-117574号公报

[0007] 专利文献3：日本特开平9-175965号公报

发明内容

[0008] 发明要解决的问题

[0009] 即使按照现有技术，为了发挥细菌附着的抑制效果，也必须使组合物中杀菌剂的配合比例达到较高的浓度，因此容易产生安全性上的问题，并且杀菌剂在牙齿表面的残留性仍不充分，存在效果难以持续的问题。因此，期望开发出用简便的方法有效阻碍口腔内细菌在牙齿表面的附着，并且该效果能够长时间维持的牙科口腔用组合物。

[0010] 本发明是对应上述要求而完成的，本发明涉及能够提高阳离子性杀菌剂在牙齿表面的残留性，长时间抑制口腔内细菌在该表面的附着的牙科口腔用组合物。并且涉及用更少含量的杀菌剂即可有效抑制细菌附着的、安全性优异的牙科口腔用组合物。

[0011] 本发明人等发现，通过将磷酸化糖与聚磷酸组合，可促进阳离子性杀菌剂对牙齿表面的吸附，同时还可提高在牙齿表面的残留性，从而完成了本发明。

[0012] 即，本发明的主旨涉及以特定的量比含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其盐(b)以及阳离子性杀菌剂(c)而成的牙科口腔用组合物。

[0013] 如果使用本发明的牙科口腔用组合物，则可长时间抑制口腔内细菌在牙齿表面的附着，因此噬菌斑或牙石难以吸附在牙齿表面，从而有助于预防龋病、牙周病、口臭、吸入性肺炎等。并且，如果用于牙周袋则在牙齿和牙龈之间的间隙难以形成噬菌斑，从而有助于预防和治疗牙周病。此外，由于牙科口腔用组合物中杀菌剂含量少也可发挥很好的效果，因此在口腔内使用本发明的牙科口腔用组合物时的安全性也优异。

具体实施方式

[0014] 以下，对本发明进行具体说明。

[0015] 本发明的牙科口腔用组合物，以特定的量比含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其盐(b)、阳离子性杀菌剂(c)。

[0016] 本发明的牙科口腔用组合物中的磷酸化糖(a)，是为了促进阳离子性杀菌剂(c)在牙齿表面的吸附，并且提高表面的残留性而使用的。作为该磷酸化糖，例如可列举将单糖类、多糖类以及糖醇的一部分或者全部羟基磷酸化的磷酸化糖。应予说明，前述磷酸化糖(a)的一部分或者全部可以形成盐。作为它们的盐，可以例示：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。

[0017] 作为该单糖类，例如可列举：葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、核糖等。作为多糖类，例如可列举：乳糖、蔗糖、三氯蔗糖、纤维素二糖、海藻糖、麦芽糖、帕拉金糖(palatinose、注册商标)、麦芽三糖、麦芽糖糊精、环糊精、糖基蔗糖、直链淀粉、支链淀粉(amylopectin)、环链淀粉、糖原、纤维素、琼脂糖、簇形糊精(cluster dextrin)、甘露聚糖、短梗霉多糖等。作为糖醇，例如可列举为：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双季戊四醇酯、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇(palatinit、注册商标)、肌醇、栎醇等。

[0018] 本发明的牙科口腔用组合物中所使用的磷酸化糖，可以采用公知方法制造，即，将选自上述单糖类、多糖类以及糖醇中至少一种糖的羟基进行磷酸化的公知方法。例如可以采用Carbohydrate Research第302卷(1997年)27～34页所记载的与偏磷酸钠反应的方法，日本特开2005-330269号公报、日本特开2005-330270号公报所记载的与磷酸钠反应的方法等。此外，也可以适宜地采用WO87/07142号公报所记载的使五氧化二磷与短梗霉多糖反应得到磷酸化短梗霉多糖的方法。

[0019] 作为本发明的牙科口腔用组合物中所使用的磷酸化糖，可以使用将选自上述单糖类、多糖类以及糖醇中至少一种糖的一部分或者全部羟基进行磷酸化而得的磷酸化糖，例如可以列举：磷酸化葡萄糖(例如，葡萄糖-6-磷酸)、磷酸化半乳糖、磷酸化果糖、磷酸化甘露糖、磷酸化木糖、磷酸化阿拉伯糖、磷酸化核糖、磷酸化乳糖、磷酸化蔗糖、磷酸化三氯蔗糖、磷酸化纤维素二糖、磷酸化海藻糖、磷酸化麦芽糖、磷酸化帕拉金糖、磷酸化麦芽三糖、磷酸化麦芽糖糊精、磷酸化环糊精、磷酸化糖基蔗糖、磷酸化直链淀粉、磷酸化支链淀粉、磷酸化环链淀粉、磷酸化糖原、磷酸化纤维素、磷酸化琼脂糖、磷酸化簇形糊精、磷酸化甘露聚糖、磷酸化短梗霉多糖、磷酸化甘油、磷酸化赤藓糖醇、磷酸化季戊四醇、磷酸化双季戊四醇酯、磷酸化阿拉伯糖醇、磷酸化核糖醇、磷酸化木糖醇、磷酸化山梨糖醇、磷酸化甘露糖醇、磷酸化半乳糖醇、磷酸化麦芽糖醇、磷酸化乳糖醇、磷酸化帕拉金糖醇、磷酸化肌醇、磷酸化栎醇等。

[0020] 从细菌附着的抑制效果、制造成本及保存稳定性等观点出发，这些磷酸化糖中优选数均分子量Mn为1,000～100,000的磷酸化多糖，例如优选选自磷酸化麦芽糖糊精、磷酸化环糊精、磷酸化糖基蔗糖、磷酸化直链淀粉、磷酸化支链淀粉、磷酸化环链淀粉、磷酸化糖原、磷酸化纤维素、磷酸化琼脂糖、磷酸化簇形糊精、磷酸化甘露聚糖、及磷酸化短梗霉多糖中的一种以上。此外，从在口腔内不易被淀粉酶等代谢，不易成为细菌的营养的观点出发，更优选磷酸化短梗霉多糖。应予说明，如果磷酸化多糖的数均分子量Mn不足1,000，则在本发明的牙科口腔用组合物中，磷酸化多糖难以维系杀菌剂，杀菌剂与磷酸化多糖的复合体对牙齿表面的吸附力减弱，龋病细菌附着抑制效果有可能降低，故不优选。而如果分子量超过100,000，则有可能在溶剂中的溶解度降低，组合物的粘性增高，导致操作性变差，故不优选。本发明中，优选的磷酸化多糖的数均分子量Mn具有1,000～100,000、更优选为2,000～70,000、进一步优选为5,000～50,000、进一步优选为10,000～30,000的范围。

[0021] 适合用于本发明的牙科口腔用组合物中的磷酸化糖，理想的是糖的羟基中优选0.5～15个数％、更优选2～10个数％的羟基被磷酸化的磷酸化糖。应予说明，磷酸化糖中被磷酸化的羟基的个数比例，可以通过对磷酸化糖进行元素分析，测定磷的含量，再将测定的磷全部作为来自被磷酸化的羟基而计算出。

[0022] 本发明的牙科口腔用组合物中的聚磷酸和/或其盐(b)也是为了以促进阳离子性杀菌剂(c)在牙齿表面的吸附，并且提高在牙齿表面的残留性而使用的。本发明的聚磷酸可以部分或者全部形成盐。本发明所使用的聚磷酸没有特别限定，可以列举由正磷酸脱水缩合而得的直链状聚磷酸、环状聚磷酸、网状无定形连接的聚磷酸等。作为直链状聚磷酸，可例示：焦磷酸、三聚磷酸、四聚磷酸、五聚磷酸、六聚磷酸等。并且，作为环状聚磷酸，可例示：三偏磷酸、四偏磷酸、六偏磷酸等。进一步地，作为网状无定形连接的聚磷酸可例示超聚磷酸(ウルトラポリリン酸)。作为聚磷酸的盐，优选使用钠盐、钾盐等碱金属盐、碱金属离子与氢离子的混合盐即酸性缩合磷酸盐、铵盐等。从使用方便性方面考虑，优选碱金属盐。

[0023] 本发明的聚磷酸和/或其盐，如后述的比较例所示，单独使用时未发现促进阳离子性杀菌剂对牙齿表面的吸附效果，或者即使发现有效果，该效果也很微弱，但通过与(a)成分的磷酸化糖并用，该作用变得显著。其作用机制还不确定，但本发明人等推测如下。即，聚磷酸和/或其盐与磷酸化糖(以下将两者简称为含磷酸基的化合物)的分子内具有磷酸基，该磷酸基与牙质的主成分即羟基磷灰石的亲和性高，因此含该磷酸基的化合物容易吸附并保持在牙齿表面上。阳离子性杀菌剂推测是通过被吸附的含磷酸基的化合物而被静电地或物理地保持在牙齿表面的，含磷酸基的化合物以怎样的程度吸附在牙齿表面对于发挥本发明的效果是很重要的。(其中“静电地保持阳离子性杀菌剂”是指，主要通过使阴离子性含磷酸基的化合物与阳离子性杀菌剂形成静电复合体，以复合体的形式将阳离子性杀菌剂吸附在牙齿表面上的状态。另一方面，“物理地保持阳离子性杀菌剂”是指，通过与链状含磷酸基的化合物紧密结合来保持阳离子性杀菌剂的状态。)

[0024] 含磷酸基的化合物因均具有磷酸基而可吸附在牙齿表面，进而能够静电地保持阳离子性杀菌剂。但是，对于物理保持，由于其是通过将阳离子性杀菌剂与含磷酸基的化合物的分子链紧密结合来发挥作用的，因此有时会因分子链的长度而无法发挥充分的保持效果。因而由此推测，当单独使用分子链长度短的聚磷酸和/或其盐时，物理保持无法发挥充分的效果。

[0025] 另一方面，在期待物理保持阳离子性杀菌剂的情况下，认为使用分子链长的磷酸化糖、优选磷酸化多糖会有用。但是，单独使用磷酸化糖时，根据分子内磷酸基的比例来静电地保持杀菌剂，效果不一定充分，并且，如果磷酸化糖配合过量则阳离子性杀菌剂被埋入磷酸化糖中，效果有减弱的倾向。

[0026] 因此推测，通过并用聚磷酸这样的静电作用保持优异的成分和磷酸化糖这样的物理保持优异的成分，使这些静电保持与物理保持的平衡达到最优化，可以将阳离子性杀菌剂特异性地保留在牙齿表面，并且该作用能够持续。

[0027] 本发明的牙科口腔用组合物中所使用的阳离子性杀菌剂(c)对口腔内细菌具有杀菌作用，例如可列举下列通式(I)所表示的季铵盐：

[0028] [化1]

[0029]

[0030] (式中，R1、R2、R3、R4分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷基、烷基酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羟基烷基或者卤原子取代烷基等；或者芳香族基，例如-芳基或者烷基芳基等；并且R1、R2、R3、R4中任意两个或三个可以连接成环，X 表示选自卤化物(例如表示氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、以及四氟硼酸盐中的阴离子)。

[0031] 作为通式(I)的具体例，可以列举：十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基二甲基苄基溴化铵、十八烷基二甲基苄基碘化铵、(十二烷基苯甲基)三甲基氯化铵、二(十八烷基)二甲基氯化铵、二(十八烷基)二苄基氯化铵、三(十八烷基)苄基氯化铵、十八烷基三羟基乙基氯化铵等。并且，作为通式(I)的例子还可列举以下化合物。

[0032] [化2]

[0033]

[0034] 此外，作为本发明的牙科口腔用组合物中所用的阳离子性杀菌剂，可列举下列通式(II)所表示的季铵盐：

[0035] [化3]

[0036]

[0037] (式中，R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷基、烷基酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羟基烷基或者卤原子取代烷基等；或者芳香族基、例如芳基或者烷基芳基等；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10的任意两个或三个可以连接成环，L1表-示取代或者无取代的二价连接基团，例如亚烷基、亚芳基、或者芳基亚烷基；X 表示选自卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子)。

[0038] 作为通式(II)的具体例，可列举下列通式(III)所表示的化合物：

[0039] [化4]

[0040]

[0041] (式中，n表示2至12的整数)、

[0042] 或者以下化合物等。

[0043] [化5]

[0044]

[0045] 此外，作为本发明的牙科口腔用组合物中所用的阳离子性杀菌剂，可列举下列通式(IV)所表示的季铵盐：

[0046] [化6]

[0047]

[0048] (式中，R11表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷基、烷基酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羟基烷基或者卤原子取代烷基等；或者芳香族基、例如芳基或者烷基芳基等；
-
X 表示选自卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子)。

[0049] 作为通式(IV)的具体例，可列举氯化十二烷基吡啶 氯化十四烷基吡啶氯化十六烷基吡啶 溴化12-甲基丙稀酰氧十二烷基吡啶 (12-methacryloyloxy dodecyl pyridinium bromide)等。此外，作为通式(IV)的例子还可列举以下化合物。

[0050] [化7]

[0051]

[0052] 并且，作为本发明的牙科口腔用组合物中所使用的阳离子性杀菌剂，可列举下列通式(V)所表示的吡啶 盐：

[0053] [化8]

[0054]

[0055] (式中，L2表示取代或者无取代的二价的连接基团，例如亚烷基、亚芳基、或者芳基-亚烷基，X 表示选自卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子)。

[0056] 作为通式(V)的具体例，可列举下列通式(VI)所表示的化合物：

[0057] [化9]

[0058]

[0059] (式中，n表示2至12的整数)。

[0060] 此外，作为本发明的牙科口腔用组合物中所使用的阳离子性杀菌剂，可列举下列通式(VII)所表示的季铵盐：

[0061] [化10]

[0062]

[0063] (式中，R12、R13分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的具有1～30个碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷基、烷基酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羟基烷基或者卤原子取代烷基等；或者芳香族基、例如芳基或-者烷基芳基等；X 表示选自卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、高氯酸盐、及四氟硼酸盐中的阴离子)。

[0064] 作为通式(VII)的具体例，可列举以下化合物。

[0065] [化11]

[0066]

[0067] 从提高杀菌剂在口腔内滞留性的观点出发，上述通式所表示的阳离子性杀菌剂中，上述所有通式中的氮原子上的取代基即R1～R13优选为分别独立地表示取代或者无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的烷基或者芳基烷基；更优选为无取代、饱和或者不饱和、以及支链或者直链的烷基或者芳基烷基；进一步优选为无取代、饱和以及直链的烷基或者芳基烷基。

[0068] 此外，在上述通式所表示的阳离子性杀菌剂中，鉴于将本发明的牙科口腔用组合物用于口腔内的情况，从平衡安全性和杀菌效果的观点出发，在这些阳离子性杀菌剂中优选使用上述通式(I)所表示的季铵盐、以及上述通式(IV)所表示的季铵盐。

[0069] 上述通式(I)及(IV)所表示的化合物中，优选使用临界胶束浓度为10mM以下的化合物、更优选使用临界胶束浓度为1mM以下的化合物、进一步优选使用临界胶束浓度为0.001～0.5mM的化合物。具体而言，优选R1、R2、R3、R4中的至少一个、或者R11的碳原子数为12以上，并且是氯化物、磷酸盐的化合物。作为这种化合物，可列举：十八烷基三甲基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化十六烷基吡啶 等，优选十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化十六烷基吡啶

[0070] 除上述所记载的以外，还可使用含有例如“13398的化学商品(化学工业日 报 社 )”1203 ～ 1205 页、“Handbook of Industrial Surfactants，2nd Edition，Vol.2”(Gower)、“Surfactant systems”(Chapman and hall)、“Industrial surfactants”(NOYES)、“新版表面活性剂手册”(工学图书)等所记载的市售品的阳离子表面活性剂。作为市售品，可列举：脂肪族季铵盐、苯甲烃铵盐、氯化苄甲乙氧铵、吡啶盐、咪唑 盐等，可以优选使用脂肪族季铵盐、苯甲烃铵盐、氯化苄甲乙氧铵，可以更优选使用苯甲烃铵盐。作为市售的苯甲烃铵盐，可列举：CATION F2-35R、CATION F2-40E、CATION F2-50、CATION F2-50E(以上为日本油脂社制)、ARQUAD CB-50(ライオン社制)、CATIOGEN S、CATIOGEN TMS-C(以上为第一工业制药社制)、TEXNOL(日本乳化剂社制)等。

[0071] 该阳离子性杀菌剂的使用不限于一种，可以以任意比率混合多种阳离子性杀菌剂。此外，根据烷基等的不同也可使用多种化合物的混合物即市售的阳离子性杀菌剂。

[0072] 本发明的牙科口腔用组合物可进一步含有溶剂(d)。本发明的牙科口腔用组合物中所使用的溶剂(d)是指，常压(101.3kPa)下沸点为40～180℃的范围内的液体，例如可以列举：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、环己醇等醇系；氯仿、二氯甲烷、氯苯等卤系；己烷、环己烷、甲苯、二甲苯等烃系；丙酮、甲基乙基酮、环己酮等酮系；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系、醚等，但不仅限于所列举的溶剂。但是鉴于本发明的牙科口腔用组合物几乎主要用于口腔内的情况，这些溶剂中，优选水和乙醇。此外，可以将水和乙醇以任意比例适当混合使用。

[0073] 本发明的牙科口腔用组合物中，从更有效地将阳离子性杀菌剂保留在牙齿表面的观点出发，组合物中磷酸化糖(a)的含量优选为0.001～10重量％、更优选为0.005～2重量％、进一步优选为0.01～1重量％。

[0074] 从更有效地将阳离子性杀菌剂保留在牙齿表面的观点出发，组合物中聚磷酸和/或其盐(b)的含量也优选为0.001～10重量％、更优选为0.005～2重量％、进一步优选为0.01～1重量％。

[0075] 从平衡安全性和杀菌效果，以及杀菌效果的持续性的观点出发，组合物中阳离子性杀菌剂(c)的含量优选为0.0001～5重量％、更优选为0.0005～2重量％、进一步优选为0.001～1重量％。

[0076] 从赋予组合物良好的操作性，或者使杀菌剂或磷酸化糖均匀溶解的观点出发，组合物中溶剂(d)的含量优选为50～99.9979重量％、更优选为70～99.9979重量％、进一步优选为90～99.9979重量％。

[0077] 如果含磷酸基的化合物的含量过剩，则含磷酸基的化合物之间的电排斥会导致难以在牙齿表面保持充足量的阳离子性杀菌剂。另一方面，如果阳离子性杀菌剂的含量过剩，则在含磷酸基的化合物的磷酸基周围因带有正电荷的阳离子性杀菌剂的存在而导致对牙齿表面的吸附减弱。从这个观点出发，磷酸化糖(a)与聚磷酸和/或其盐(b)的总含量与阳离子性杀菌剂(c)的含量之比[{(a)+(b)}/(c)](重量比)为0.05～20的范围、优选为0.1～10、更优选为0.2～5、进一步优选为0.5～2的范围。并且如果将(a)、(b)和(c)的总和作为1重量份，则溶剂(d)的含量优选为1～49,999重量份的范围，更优选为100～
10,000重量份的范围。

[0078] 并且，磷酸化糖(a)与聚磷酸和/或其盐(b)的含量比{(a)/(b)}(重量比)优选为0.001～1000、更优选为0.02～50、进一步优选为0.1～10、最优选为0.2～5的范围。

[0079] 本发明的牙科口腔用组合物由于预定用于口腔内，因此理想的是其pH处于中性附近。此外，从最大限度地发挥本发明的牙科口腔用组合物中所含的杀菌剂的效果的观点出发，理想的是将本发明的牙科口腔用组合物的pH范围调整到优选为4～9、更优选为5～8、进一步优选为6～7.5。本发明的牙科口腔用组合物的pH，可以根据所用的磷酸化糖(a)与聚磷酸和/或其盐(b)及阳离子性杀菌剂(c)的种类、各自的含量比或浓度来进行调整。
并且，可以进一步添加pH调节剂。作为该pH调节剂没有任何限制，可使用公知的调节剂，例如可列举：乙酸、柠檬酸、DL-苹果酸、琥珀酸、脂肪酸等有机酸类及其盐类；碳酸钠、碳酸钙等碳酸盐类；磷酸等磷酸类及其盐类；甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等各种氨基酸类及其盐类；三乙醇胺等胺类。

[0080] 进而，本发明的牙科口腔用组合物，根据需要可以添加香料、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、粘度调节剂、多元醇、缓冲剂、其它药效剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂、研磨剂等。

[0081] 作为香料的例子，适合使用油溶性香料，例如除了薄荷醇、香芹酮、茴香脑、丁香酚、桉树脑、百里酚、水杨酸甲酯、胡薄荷酮、薄荷酮、蒎烯、柠檬烯、乙酸薄荷酯等合成香料以外，还可适合使用胡椒薄荷油、绿薄荷油、日本薄荷油(Japanese mint oil)等薄荷油；柠檬、橙子、葡萄柚、酸橙等柑橘油；桉树、鼠尾草、迷迭香、百里香、月桂树、罗勒、紫苏、月桂(bay)、龙蒿、荷兰芹、芹菜、香菜等草本油(herbal oil)；肉桂、胡椒、肉豆蔻、肉豆蔻衣(mace)、丁香、姜、小豆蔻、大茴香等香料油等这类天然精油；苹果、香蕉、甜瓜、葡萄、桃子、草莓、蓝莓、山莓、黑加仑、荔枝、杨桃、西番莲、梅子、菠萝、麝香葡萄等水果调味剂等。从赋予口腔内清凉感、清爽感的观点出发，这些油溶性香料中更优选薄荷醇、香芹酮、胡椒薄荷油、绿薄荷油、日本薄荷油、水杨酸甲酯、桉树脑、柠檬烯、蒎烯。可以将一种或两种以上上述油溶性香料组合使用。从遮蔽阳离子性杀菌剂异味的效果的观点出发，理想的是本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为0.1～1重量％、更优选为0.2～0.6重量％、进一步优选为0.3～0.5重量％的上述各油溶性香料。

[0082] 作为非离子表面活性剂，可以列举：糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物型非离子表面活性剂、脂肪酸烷醇酰胺类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、脂肪酸单甘油酯类、聚氧乙烯烷基醚类等。其中，从抑制牙垢形成的观点出发，优选添加聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、麦芽糖脂肪酸酯或者乳糖脂肪酸酯。上述各非离子性表面活性剂可以将水难溶性的杀菌剂、药效剂等成分溶液化，结果，出于发挥药用成分的滞留效果，同时使保存稳定性(外观稳定性)良好的目的，以及口味的观点出发，理想的是本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为0.01～2重量％、更优选为0.05～1重量％、进一步优选为0.1～0.8重量％。

[0083] 作为阴离子表面活性剂，可以列举：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠等烷基硫酸酯盐；月桂酰肌氨酸钠等N-酰基氨基酸盐；月桂酰基甲基牛磺酸钠等酰基牛磺酸盐；椰油脂肪酸乙酯磺酸钠等脂肪酸酯磺酸盐等。

[0084] 从刺激性以及阳离子性杀菌剂对牙齿等的吸附的观点出发，在牙科口腔用组合物中，上述各阴离子表面活性剂的含量优选为0.01重量％以下(0～0.01重量％)。

[0085] 作为粘度调节剂，可以列举：羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等纤维素衍生物；海藻酸钠、海藻酸丙二醇等海藻酸衍生物；卡拉胶、黄原酸胶、胞外多糖胶(gellan gum)、黄蓍胶、梧桐胶等胶类；聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物等合成粘结剂；二氧化硅气凝胶(高分散性二氧化硅)、硅酸镁铝、合成黏土等无机粘结剂；糊精、还原糊精等淀粉分解物等。它们可以一种或两种以上混合使用。从以不妨碍本发明效果的范围配合的观点出发，理想的是本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为0.001～10重量％、更优选为0.01～5重量％、进一步优选为0.1～5重量％的上述各粘度调节剂。

[0086] 作为多元醇，可以列举：丙二醇、甘油、聚乙二醇等。从使用感及保存稳定性的观点出发，理想的是本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为0～30重量％、更优选为2～20重量％、进一步优选为5～15重量％的上述各多元醇。作为缓冲剂，可以列举：邻苯二甲酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、苹果酸及碳酸以及它们的钾盐、钠盐及铵盐、氨基酸及其盐类、核糖核酸及其盐类、以及氢氧化钠、硼砂、碳酸氢盐等。可以单独使用或者将两种以上上述各缓冲剂组合配合，以使本发明的液体口腔用组合物的pH为优选4～9的范围，理想的是含有优选为0.0001～5重量％、更优选为0.001～1％重量％、进一步优选为0.01～0.5重量％的上述各缓冲剂。作为甜味剂，可以列举：糖精钠、丁磺氨钾、甜菊苷、新陈皮苷基双氢查尔酮(ネオヘスペリジルジヒドロカルコン)、甘草皂苷、紫苏糖(perillartine)、奇异果甜蛋白、天门冬氨酸苯丙氨酸甲酯、三氯蔗糖等。从以不妨碍本发明效果的范围进行配合的观点出发，理想的是本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为
0.001～5.0重量％、更优选为0.005～1.0重量％、进一步优选为0.01～0.5重量％的上述各甜味剂。

[0087] 作为其它药效剂，可以列举氨甲环酸、ε-氨基己酸等抗纤维蛋白溶素制剂；抗坏血酸、生育酚酯等维生素类；甘草皂苷盐类、尿囊素类、黄柏、黄芩、母菊、秘鲁拉坦尼根(Krameria triandra root)、没药等植物提取物；葡聚糖酶、非水溶性葡聚糖酶(mutanase)、氯化溶菌酶等酶；氯化钠、硝酸钾、碳酸盐、重碳酸盐、倍半碳酸盐等盐类；叶绿素铜钠盐、葡萄糖酸铜、氯化锌、沸石、水溶性无机磷酸化合物、乳酸铝等的一种或两种以上。上述其它药效剂分别因化合物的不同而有所不同，但从促进稳定性及龋病的抑制效果的观点出发，理想的是本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为0.001～5.0重量％、更优选为0.01～5.0重量％、进一步优选为0.01～3.0重量％的上述其它药效剂。

[0088] 作为着色剂，可列举：红色1号、红色3号、红色105号、黄色4号、黄色203号、蓝色1号、蓝色2号、绿色3号、绿色201号等法定色素、氧化钛、群青等颜料，它们可以单独或两种以上组合配合。上述各着色剂的配合量没有特殊限制，但从审美观点出发，理想的是在本发明的牙科口腔用组合物中含有优选为0.00001～2.0重量％、更优选为0.0001～1.0重量％、进一步优选为0.0001～0.1重量％的上述各着色剂。

[0089] 此外，本发明的牙科口腔用组合物中，也适合含有氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡等水溶性金属氟化物。如果含有这种金属氟化物，则在本发明的牙科口腔用组合物与牙齿表面接触时，可以期待氟离子进入牙质，而在牙齿表面产生氟磷灰石，提高牙齿的耐龋病性的效果。在本发明的牙科口腔用组合物中，上述各金属氟化物相对于组合物总量，以氟离子换算，优选为0.1～5000ppm。不足0.1ppm时可能无法得到充分提高耐龋病性的效果，超过5000ppm时，有可能产生过量误服时的安全性问题。

[0090] 本发明的牙科口腔用组合物，如果以特定的量比含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其盐(b)、以及阳离子性杀菌剂(c)，则没有特殊限定，可以采用本领域技术人员公知的方法容易地制造。

[0091] 实施例

[0092] 以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明不受这些实施例的限定。

[0093] [制造例1]

[0094] (磷酸化短梗霉多糖的合成)

[0095] 使用内容积2L的可拆烧瓶，于室温下将短梗霉多糖(林原商事社制)40.0g溶解于蒸馏水200mL中。一边搅拌该溶液，一边在10分钟内添加1M的磷酸水溶液(用氢氧化钠调pH为5.5的溶液)1000g，添加后继续搅拌1小时。然后，在100℃至103℃之间馏去蒸馏水约1100mL，接着，在170℃下继续搅拌3小时后，将反应物冷却至室温。取出反应物，在乳钵内粉碎，得到茶色固体98.4g。

[0096] 将上述得到的茶色固体90g溶解于蒸馏水1500mL中。一边搅拌该溶液，一边在10分钟内向其中添加99.5％乙醇1500mL。在添加的同时，确认析出物的生成。添加结束后，继续搅拌1小时。然后，静置分层，用倾斜法除去上清液。然后，再次将残留的沉淀溶解于蒸馏水1500mL中，在10分钟内添加99.5％乙醇1500mL，回收沉淀。将上述操作进行两次后，使该沉淀溶解于蒸馏水(400mL)中，5分钟内将该溶液少量添加到搅拌着的99.5％乙醇(2000mL)中。用桐山过滤器(3G)滤取析出的沉淀，用99.5％乙醇(500mL)洗涤后，于减压下60℃干燥12小时，得到略带茶色的白色固体28.5g。进一步地，将该白色固体25g溶解于蒸馏水中，通过将该溶液加载至小型台式电渗析装置(マイクロアシライザ一S3、サンアクテイス制)，作为具有透明感的浅茶色固体得到磷酸化短梗霉多糖13g。

[0097] 对得到的固体进行IR分析(岛津制作所制、FTIR-8200PC)(KBr片剂法)后，-1 31在1000～1200cm 观测到来自磷酸基部位的峰。此外，测定 P-NMR(日本电子社制、JNM-LA500)后，在2～5ppm得到来自与短梗霉多糖结合的磷酸酯的磷的信号。利用ICP发射光谱仪(ジヤ一レルアツシユ社制、IRIS-AP)对磷原子进行元素分析，由其结果可判断，短梗霉多糖约2.6％的羟基被磷酸化。此外，进行GPC分析(柱：TSKgel α-M(东ソ一社制)、流动相：0.1M-NaCl水)的结果，数均分子量(Mn)为24,000。

[0098] [制造例2]

[0099] (磷酸化甘露聚糖的合成)

[0100] 原料中使用甘露聚糖(レオレツクスLM、清水化学社制)代替短梗霉多糖，采用与制造例1相同的方法合成磷酸化甘露聚糖。甘露聚糖约2.3％的羟基被磷酸化，数均分子量(Mn)为13,000。

[0101] [制造例3]

[0102] (磷酸化麦芽糖糊精的合成)

[0103] 原料中使用麦芽糖糊精(パインデツクス-2、松谷化学社制)代替短梗霉多糖，采用与制造例1相同的方法合成磷酸化麦芽糖糊精。麦芽糖糊精的羟基中约2.8％被磷酸化，数均分子量(Mn)为1,400。

[0104] (葡萄糖-6-磷酸)

[0105] 直接使用アルドリツチ社制的葡萄糖-6-磷酸。

[0106] (焦磷酸钠)

[0107] 直接使用和光纯药社制的焦磷酸钠。

[0108] (氯化十六烷基吡啶 )

[0109] 直接使用アルドリツチ社制的氯化十六烷基吡啶

[0110] (氯化苄甲乙氧铵)

[0111] 直接使用和光纯药社制的氯化苄甲乙氧铵。

[0112] [实施例1]

[0113] 将氯化十六烷基吡啶 (以下称作CPC)0.5g作为阳离子性杀菌剂、上述制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.8g作为磷酸化糖、焦磷酸钠0.2g作为聚磷酸溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC 0.05重量％、磷酸化短梗霉多糖0.08重量％、焦磷酸钠0.02重量％、水99.85重量％的组合物，制为实施例1的组合物。

[0114] [实施例2]

[0115] 采用与实施例1相同的方法，使用CPC作为阳离子性杀菌剂、上述制造例2中合成的磷酸化甘露聚糖作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例2的组合物。

[0116] [实施例3]

[0117] 采用与实施例1相同的方法，使用CPC作为阳离子性杀菌剂、上述制造例3中合成的磷酸化麦芽糖糊精作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例3的组合物。

[0118] [实施例4]

[0119] 采用与实施例1相同的方法，使用CPC作为阳离子性杀菌剂、葡萄糖-6-磷酸作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例4的组合物。

[0120] [实施例5～22]

[0121] 采用与实施例1相同的操作，使用CPC 0.5g作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，分别改变磷酸化短梗霉多糖和焦磷酸钠的配合量，配制组合物，制为实施例5～22的组合物。

[0122] [实施例23]

[0123] 将氯化苄甲乙氧铵(以下称作BTC)0.1g作为阳离子性杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.1g作为磷酸化糖、焦磷酸钠0.1g作为聚磷酸，溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有BTC 0.01重量％、磷酸化短梗霉多糖0.01重量％、焦磷酸钠0.01重量％、水99.97重量％的组合物，制为实施例23的组合物。

[0124] [实施例24]

[0125] 采用与实施例23相同的方法，使用BTC作为杀菌剂、上述制造例2中合成的磷酸化甘露聚糖作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例24的组合物。

[0126] [实施例25]

[0127] 采用与实施例23相同的方法，使用BTC作为杀菌剂、上述制造例3中合成的磷酸化麦芽糖糊精作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例25的组合物。

[0128] [实施例26]

[0129] 采用与实施例23相同的方法，使用BTC作为杀菌剂、葡萄糖-6-磷酸作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例26的组合物。

[0130] [实施例27～29]

[0131] 采用与实施例23相同的操作，使用BTC 0.1g作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，分别改变磷酸化短梗霉多糖和焦磷酸钠的配合量，配制组合物，制为实施例27～29的组合物。

[0132] [实施例30]

[0133] 将CPC 0.2g作为阳离子性杀菌剂、上述制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.1g作为磷酸化糖、焦磷酸钠0.1g作为聚磷酸溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC 0.02重量％、磷酸化短梗霉多糖和焦磷酸钠分别为0.01重量％、水99.96重量％的组合物，制为实施例30的组合物。

[0134] [实施例31]

[0135] 将CPC 0.2g作为阳离子性杀菌剂、上述制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.1g作为磷酸化糖、焦磷酸钠0.1g作为聚磷酸，溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC 0.2重量％、磷酸化短梗霉多糖、焦磷酸钠分别为0.1重量％、水99.6重量％的组合物，制为实施例31的组合物。

[0136] [实施例32]

[0137] 将CPC 0.1g作为阳离子性杀菌剂、上述制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.1g作为磷酸化糖、焦磷酸钠0.1g作为聚磷酸溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC、磷酸化短梗霉多糖、焦磷酸钠分别为0.01重量％、水99.97重量％的组合物，制为实施例32的组合物。

[0138] [实施例33]

[0139] 将CPC 0.1g作为阳离子性杀菌剂、上述制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.08g作为磷酸化糖、焦磷酸钠0.02g作为聚磷酸溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC 0.01重量％、磷酸化短梗霉多糖0.008重量％、焦磷酸钠0.002重量％、水99.98重量％的组合物，制为实施例33的组合物。

[0140] [实施例34]

[0141] 采用与实施例30相同的操作方法，使用CPC作为杀菌剂、制造例2中合成的磷酸化甘露聚糖作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例34的组合物。

[0142] [实施例35]

[0143] 采用与实施例30相同的操作方法，使用CPC作为杀菌剂、制造例3中合成的磷酸化麦芽糖糊精作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例35的组合物。

[0144] [实施例36]

[0145] 采用与实施例30相同的操作方法，使用CPC作为杀菌剂、葡萄糖-6-磷酸作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，配制组合物，制为实施例36的组合物。

[0146] [比较例1]

[0147] 将CPC 0.5g作为杀菌剂溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC 0.05重量％、水99.95重量％的组合物，制为比较例1的组合物。

[0148] [比较例2]

[0149] 将BTC 0.1g作为杀菌剂溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有BTC 0.01重量％、水99.99重量％的组合物，制为比较例2的组合物。

[0150] [比较例3]

[0151] 将CPC 0.5g作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.5g作为磷酸化糖溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制CPC、磷酸化短梗霉多糖分别为0.05重量％、水99.90重量％的组合物，制为比较例3的组合物。

[0152] [比较例4]

[0153] 将BTC 0.1g作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.1g作为磷酸化糖溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有BTC、磷酸化短梗霉多糖分别为0.01重量％、水99.98重量％的组合物，制为比较例4的组合物。

[0154] [比较例5、6]

[0155] 采用与比较例3相同的操作方法，使用CPC 0.5g作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖作为磷酸化糖，改变磷酸化短梗霉多糖的配合量，配制组合物，制为比较例5、6的组合物。

[0156] [比较例7]

[0157] 将CPC 0.5g作为杀菌剂、焦磷酸钠0.5g作为聚磷酸溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC、焦磷酸钠分别为0.05重量％、水99.90重量％的组合物，制为比较例
7的组合物。

[0158] [比较例8、9]

[0159] 采用与比较例7相同的操作方法，使用CPC 0.5g作为杀菌剂、焦磷酸钠作为聚磷酸，改变焦磷酸钠的配合量，配制组合物，制为比较例8、9的组合物。

[0160] [比较例10、11]

[0161] 使用CPC作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖作为磷酸化糖、焦磷酸钠作为聚磷酸，按照表1所记载的配合量进行配制，制为比较例10以及11的组合物。

[0162] [比较例12]

[0163] 将CPC 0.1g作为杀菌剂溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC 0.01重量％、水99.99重量％的组合物，制为比较例12的组合物。

[0164] [比较例13]

[0165] 将CPC 0.1g作为杀菌剂、焦磷酸钠0.1g作为聚磷酸溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC、焦磷酸钠分别为0.01重量％、水99.98重量％的组合物，制为比较例
13的组合物。

[0166] [比较例14]

[0167] 将CPC 0.1g作为杀菌剂、制造例1中合成的磷酸化短梗霉多糖0.1g作为磷酸化糖溶解于10g水中，再用水稀释100倍，配制含有CPC、磷酸化短梗霉多糖分别为0.01重量％、水99.98重量％的组合物，制为比较例14的组合物。

[0168] 试验例[牙齿表面的细菌附着性试验]

[0169] 作为评价牙齿表面的细菌附着抑制效果的试验方法，在合成磷灰石的表面，预先涂布实施例1～36或者比较例1～14中的任意组合物，通过电子显微镜观察S.mutans在该表面的附着量，并进行评价。具体步骤如下所述。

[0170] (1)S.mutans的培养

[0171] 使用龋病原因菌即Streptococcus mutans 854S(S.mutans)作为口腔内细菌。TM
使用在胰酶大豆肉汤(Bacto Tryptic Soy Broth：Soybeen-Casein Digest Medium；
TM
Becton，Dickinson and Company社制)中添加了0.5重量％酵母抽提物(Bacto Yeast Extract；Becton，Dickinson and Company社制)的培养基(TSBY)，在需氧条件下于37℃培养S.mutans。应予说明，当S.mutans上形成菌膜时，使用添加有5重量％蔗糖的TSBY作为培养基。将S.mutans培养至对数增殖期后，测定570nm波长下的吸光度(SPECTRONIC社制、SPECTRONIC 20A)，使用在TSBY中添加有5重量％蔗糖的培养基，配制S.mutans的悬浮
5
液使浓度为1×10cfu/mL。

[0172] (2)对磷灰石表面的处理

[0173] 将实施例1～36或者比较例1～14中任意组合物4mL，放入直径22mm、深度17.5mm的圆柱状容器中，在其中浸渍磷灰石试验板(10×10×2mm、ペンタクツス株式会社制、磷灰石片APP-101、表面被研磨成镜面状)。于37℃下浸渍1小时后，取出磷灰石试验板放入新的圆柱状容器中，浸渍在蒸馏水中洗涤两次，风干。

[0174] (3)S.mutans在磷灰石表面的增殖

[0175] 将用前述(1)方法配制的S.mutans悬浮液4mL，注入到直径22mm、深度17.5mm的圆柱状容器中，浸渍按照上述(2)方法用实施例1～36或者比较例1～14中任意组合物处理的磷灰石试验板。在需氧条件下于37℃下培养12小时后，取出磷灰石试验板，按照以下步骤，用扫描电子显微镜(SEM)观察附着在该表面的S.mutans，并观察其增殖状态。

[0176] (4)磷灰石表面上S.mutans的电子显微镜观察

[0177] 在1升蒸馏水中溶解0.01mol的二甲胂酸钠(和光纯药社制)和0.15mol的氯化钠，制作二甲胂酸缓冲溶液(pH7.0±0.2)。将上述(3)培养后的磷灰石试验板，浸渍在37℃下保温的该二甲胂酸缓冲溶液中，放置10分钟。将该操作进行两次，洗涤磷灰石试验板。

[0178] 将洗涤后的试验板浸渍在固定液(含有1％戊二醛、0.01M二甲胂酸钠、0.15M NaCl的溶液)中，放置10分钟。然后，提起试验板，再次浸渍在新的相同的固定液中，放置30分钟以固定S.mutans。

[0179] 将试验板转移至新的二甲胂酸缓冲溶液中，浸渍15分钟进行洗涤，将该洗涤操作重复两次。接着，将试验板依次在50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇、95％乙醇(容量比)中各浸渍15分钟，最后将在100％乙醇中的浸渍操作重复两次，进行脱水(各15分钟)。

[0180] 接着，将该试验板在叔丁醇中浸渍15分钟四次，用临界点干燥装置(日立制作所制、ES-2030)进行干燥，用离子溅射仪(日立制作所制、E-1010)对得到的试验片进行Pt-Pd涂布，制作SEM观察用试验片，用SEM(日立制作所制、S-3500N)进行观察。

[0181] (5)细菌附着量的评价

[0182] 细菌附着量的评价，用SEM照片(照片面积20μm×25μm)对磷灰石试验板的任意5处进行照相，对得到的照片分别进行图像解析，计算出相对于照片整个区域的细菌的附着面积的面积比例，按照以下基准进行评价。

[0183] ◎：面积不足10％

[0184] ○：面积为10％以上、不足50％

[0185] △：面积为50％以上、不足80％

[0186] ×：面积为80％以上

[0187] 实施例1～36及比较例1～14的细菌附着量如表1～3所示。

[0188]

[0189]

[0190]

[0191] 根据实施例1～36，在使用将磷酸化糖、聚磷酸钠及阳离子性杀菌剂并用的组合物进行表面处理的磷灰石表面上，几乎没有细菌附着。

[0192] 与之相对，在单独使用CPC(比较例1、12)、单独使用BTC(比较例2)、组合使用焦