作为抗HIV剂的核苷膦酸酯缀合物

摘要

本发明涉及磷取代的抗病毒抑制性化合物、含有这类化合物的组合物和包括给予这类化合物的治疗方法，以及可用于制备这类化合物的方法和中间体。

权利要求

1.下式的化合物或其药学可接受的盐其中

R1是H且R2是异丙基；

R1是H且R2是异丁基；

R1是乙基且R2是乙基；

R1是乙基且R2是正丙基；

R1是乙基且R2是异丙基；

R1是乙基且R2是正丁基；

R1是乙基且R2是异丁基；

R1是甲基且R2是正丙基；

R1是甲基且R2是异丙基；

R1是甲基且R2是正丁基；

R1是甲基且R2是异丁基；

R1是甲基且R2是CH2-环丙基；

R1是甲基且R2是CH2-环丁基；

R1是甲基且R2是正戊基；

R1是甲基且R2是苄基；

R1是苄基且R2是乙基；

R1是苄基且R2是正丙基；

R1是苄基且R2是异丙基；

R1是苄基且R2是正丁基；

R1是苄基且R2是异丁基；

R1是苄基且R2是CH2-环丙基；或R1是苄基且R2是CH2-环丁基。

2.下式的化合物或其药学可接受的盐：

3.下式的化合物或其药学可接受的盐其中

R1是H且R2是异丙基；

R1是H且R2是异丁基；

R1是乙基且R2是乙基；

R1是乙基且R2是正丙基；

R1是乙基且R2是异丙基；

R1是乙基且R2是正丁基；

R1是乙基且R2是异丁基；

R1是乙基且R2是正戊基；

R1是甲基且R2是乙基；

R1是甲基且R2是正丙基；

R1是甲基且R2是正丁基；

R1是甲基且R2是异丁基；

R1是苄基且R2是乙基；

R1是苄基且R2是正丙基；或R1是苄基且R2是正丁基。

4.一种药物组合物，它包含药物赋形剂和抗病毒有效量的权利要求1至3任一项的化合物。

5.权利要求4的药物组合物，进一步包含第二活性成分。

6.一种组合物，它包含权利要求1至3任一项的化合物和一种或多种抗病毒活性成分。

7.一种单位剂量形式，它包含权利要求4或5的药物组合物或权利要求6的组合物。

8.权利要求1至3任一项的化合物，或者权利要求4或5的药物组合物，或者权利要求

6的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HIV或具有抗HIV的治疗活性。

说明书

作为抗HIV剂的核苷膦酸酯缀合物

[0001] 本申请是国家申请号为200580032556.8的发明专利申请的分案申请。

[0002] 本申请要求2004年7月27日提交的美国申请No.60/591,811的优先权，其内容全部引入此处作为参考。具体而言，第161-184页描述的附图被引入此处作为附图。
发明领域

[0003] 本发明一般地涉及具有HIV抑制活性的化合物。

[0004] 发明背景

[0005] 许多年来改善药物和其他药剂到靶细胞和组织的输送一直是大量研究的焦点。尽管进行了许多尝试以开发将生物活性分子输入细胞的有效方法，既有体内的和也有体外的，但是没有一种方法证实是完全让人满意的。优化抑制药物与其细胞内靶的结合，同时最小化药物细胞间重新分布到例如邻近细胞，常常是困难的或无效力的。

[0006] 当前胃肠道外给予患者的大部分药剂不是靶向的，导致了药剂全身性输送到机体的细胞和组织，在这些地方它是非必要的并通常是不希望的。这可能导致不利的药物副作用，并常常限制可能被施用的药物的剂量(例如糖皮质类固醇和其他抗炎药)。相比较，尽管口服给药被普遍认为是一种方便和经济的给药方法，但口服给药可能导致(a)药物通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮细胞、细胞膜的吸收，导致不希望的的全身分布，或(b)药物在胃肠道内的短暂停留。因此，一个主要的目标是开发将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。这类治疗的益处包括避免了这类药剂的不适当输送至其它细胞和组织，例如未感染的细胞的全身性生理效应。

[0007] HIV被认为是肝脏的慢性病毒疾病，其特征在于肝脏疾病。虽然靶向肝脏的药物已经广泛使用且显示出有效性，但是毒性和其它副作用限制了它们的有用性。

[0008] 能够测定HIV的存在、缺失或含量的测定法在抑制剂的寻找以及诊断HIV的存在方面具有实际效用。

[0009] HIV的抑制剂适用于限制HIV所致感染的确立和发展并适用于HIV的诊断测定法中。

[0010] 因此，对具有改进的抑制特性和药物动力学特性，包括增强的抗病毒耐药性产生的活性，改善的口服生物利用度、更大的效价和延长的体内有效半衰期的HIV治疗剂，即药物，存在需求。新的HIV抑制剂应该具有更少的副作用，更不复杂的给药方案，并且是口服有效的。特别地，需要更不麻烦的剂量方案，例如每次一丸，每天一次。

[0011] 发明概述

[0012] 胞内靶向可通过使生物活性剂在细胞内积聚或保留的方法和组合物实现。本发明提供HIV抑制或抗HIV的治疗活性的组合物和方法。

[0013] 本发明一般地涉及治疗性化合物在细胞内的积聚或保留。本发明还涉及在肝脏细胞中获得高浓度膦酸酯分子。这种有效的靶向可应用于各种治疗性制剂和过程。

[0014] 本发明的组合物包括任选具有至少一个膦酸酯基团的抗-病毒化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种与一个或多个膦酸酯基团连接的本发明化合物。

[0015] 在另一实施方案中，本发明提供一种缀合物、其对映异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其是式A的化合物：

[0016] 其被一个或多个基团A0取代，

[0017]

[0018] 其中

[0019] A0缺失、是H、价键、A1、A2或W3，条件是该缀合物包含至少一个A1；

[0020] A1是：

[0021]

[0022] A2是：

[0023]3

[0024] A 是：

[0025]

[0026] Y1独立地是O、S、N(RX)、N(O)(RX)、N(ORX)、N(O)(ORX)或N(N(RX)(RX))； [0027] Y2独立地不存在、是价键、O、C(RX)(RX)、N(RX)、N(O)(RX)、N(ORX)、N(O)(ORX)、X X 2 2N(N(R)(R))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；并且当Y 结合两个三价磷原子时，Y 还可以是
2 2
C(R)(R)；

[0028] RX独立地不存在、是价键、H、R1、R2、W3、保护基团或下式：

[0029]

[0030] 其中：

[0031] Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；

[0032] R1独立地是H或1至18个碳原子的烷基；

[0033] R2独立地是H、R1、R3或R4，其中各R4独立地被0至3个R3基团取代或两个R2基团在碳原子上结合在一起，形成3至12个碳、氮和任选地氧原子的环或稠合环且该环系统3
可被0至3个R 基团取代；

[0034] R3是R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，那么R3是R3c或R3d； [0035] R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1或-OR6a；

[0036] R3b是Y1；

[0037] R3c是-RX、-N(RX)(RX)、-SRX、-S(O)RX、-S(O)2RX、-S(O)(ORX)、-S(O)2(ORX)、-OC(Y1)X 1 X 1 X X 1 X 1 X 1 X X XR、-OC(Y)OR、-OC(Y)(N(R)(R))、-SC(Y)R、-SC(Y)OR、-SC(Y)(N(R)(R))、-N(R)
1 X X 1 X X 1 X X
C(Y)R、-N(R)C(Y)OR 或-N(R)C(Y)(N(R)(R))；

[0038] R3d是-C(Y1)RX、-C(Y1)ORX或-C(Y1)(N(RX)(RX))；

[0039] R4是H、1至18个碳原子的烷基、2至18个碳原子的烯基或2至18个碳原子的炔基；

[0040] R5是R4，其中各R4被0至3个R3基团取代；

[0041] W3是W4或W5；

[0042] W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SOM2R5或-SOM2W5；

[0043] W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个R2基团取代；

[0044] W6是独立地被0、1、2或3个A3基团取代的W3；

[0045] K和K’独立地不存在、是价键或任选取代的Ry；

[0046] M2是0、1或2；

[0047] M12a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0048] M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0049] M1a、M1c和M1d独立地是0或1；并且

[0050] M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

[0051] 在另一实施方案中，本发明提供下式的化合物

[0052] [DRUG]-(A0)nn

[0053] 其对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，

[0054] DRUG为式A的化合物；

[0055] nn是1、2或3；

[0056] K和K’是如上面所定义的；

[0057] A0是A1、A2或W3，条件是该缀合物包含至少一个A1；

[0058] A1是：

[0059]2

[0060] A 是：

[0061]

[0062] A3是：

[0063]

[0064] Y1独立地是O、S、N(RX)、N(O)(RX)、N(ORX)、N(O)(ORX)或N(N(RX)(RX))； [0065] Y2独立地是价键、O、C(RX)(RX)、N(RX)、N(O)(RX)、N(ORX)、N(O)(ORX)、N(N(RX)X 2 2 2(R))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；并且当Y 结合两个三价磷原子时，Y 还可以是C(R)
2
(R)；

[0066] RX独立地是H、R1、R2、W3、保护基团或下式：

[0067]

[0068] 其中：

[0069] Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；

[0070] R1独立地是H或1至18个碳原子的烷基；

[0071] R2独立地是H、R1、R3或R4，其中各R4独立地被0至3个R3基团取代或两个R2基3
团在碳原子上结合在一起，形成3至8个碳的环且该环可被0至3个R 基团取代；

[0072] R3是R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，那么 R3是R3c或R3d； [0073] R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1或-OR6a；

[0074] R3b是Y1；

[0075] R3c是-RX、-N(RX)(RX)、-SRX、-S(O)RX、-S(O)2RX、-S(O)(ORX)、-S(O)2(ORX)、-OC(Y1)X 1 X 1 X X 1 X 1 X 1 X X XR、-OC(Y)OR、-OC(Y)(N(R)(R))、-SC(Y)R、-SC(Y)OR、-SC(Y)(N(R)(R))、-N(R)
1 X X 1 X X 1 X X
C(Y)R、-N(R)C(Y)OR 或-N(R)C(Y)(N(R)(R))；

[0076] R3d是-C(Y1)RX、-C(Y1)ORX或-C(Y1)(N(RX)(RX))；

[0077] R4是1至18个碳原子的烷基、2至18个碳原子的烯基或2至18个碳原子的炔基； [0078] R5是R4，其中各R4被0至3个R3基团取代；

[0079] W3是W4或W5；

[0080] W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SOM2R5或-SOM2W5；

[0081] W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个R2基团取代；

[0082] W6是独立地被0、1、2或3个A3基团取代的W3；

[0083] M2是0、1或2；

[0084] M12a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0085] M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0086] M1a、M1c和M1d独立地是0或1；

[0087] K和K’是如上面所定义的；并且

[0088] M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

[0089] 在另一实施方案中，本发明提供式A的化合物：

[0090]

[0091] 其中：

[0092] A0是A1；

[0093] A1是：

[0094]

[0095] A3是：

[0096]1 X X X X X X

[0097] Y 独立地是O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)或N(N(R)(R))；2 X X X X X X

[0098] Y 独立地不存在、是价键、O、C(R)(R)、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、X X 2 2N(N(R)(R))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；并且当Y 结合两个三价磷原子时，Y 还可以是
2 2
C(R)(R)；
X 2 3

[0099] R 独立地是H、R、W、保护基团或下式：

[0100]

[0101] Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；

[0102] R1独立地是H或1至18个碳原子的烷基；

[0103] R2独立地是H、R3或R4，其中各R4独立地被0至3个R3基团取代；

[0104] R3是R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，那么 R3是R3c或R3d； [0105] R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1或-OR6a；

[0106] R3b是Y1；

[0107] R3c是-RX、-N(RX)(RX)、-SRX、-S(O)RX、-S(O)2RX、-S(O)(ORX)、-S(O)2(ORX)、-OC(Y1)X 1 X 1 X X 1 X 1 X 1 X X XR、-OC(Y)OR、-OC(Y)(N(R)(R))、-SC(Y)R、-SC(Y)OR、-SC(Y)(N(R)(R))、-N(R)
1 X X 1 X X 1 X X
C(Y)R、-N(R)C(Y)OR 或-N(R)C(Y)(N(R)(R))；

[0108] R3d是-C(Y1)RX、-C(Y1)ORX或-C(Y1)(N(RX)(RX))；

[0109] R4是1至18个碳原子的烷基、2至18个碳原子的烯基或2至18个碳原子的炔基； [0110] R5是R4，其中各R4被0至3个R3基团取代；

[0111] R5a独立地是1至18个碳原子的亚烷基、2至18个碳原子的亚烯基或2至18个碳3
原子的亚炔基，该亚烷基、亚烯基、亚炔基中的任意一个被0至3个R 基团取代；

[0112] W3是W4或W5；

[0113] W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；

[0114] W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个R2基团取代；

[0115] W6是独立地被0、1、2或3个A3基团取代的W3；

[0116] K和K’是如上面所定义的；

[0117] M2是0、1或2；

[0118] M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0119] M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0120] M1a、M1c和M1d独立地是0或1；并且

[0121] M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

[0122] 典型实施方案的详细描述

[0123] 现在对本发明的特定实施方案进行详细描述，其例子在所附结构和式中举例说明。当结合列举的实施方案描述本发明，但应理解它们不是将本发明限制到那些实施方案。相反，本发明打算包括所有可替 代方案、改变和等价物，正如实施方案所定义的，其可包括在本发明的范围之内。

[0124] 定义

[0125] 除非另有说明，此处所用下列术语和短语打算具有下列含义：

[0126] 当此处使用商品名时，申请人是指独立地包括商品名的产品和商品名产品的活性药物成分。

[0127] “生物利用度”是指在将药剂引入到肌体中后，药物活性剂可被靶组织利用的程度。药物活性剂的生物利用度的提高可为患者提供更有效率和有效的治疗，这是因为对于特定剂量，将有更多的药物活性剂在靶组织部位被利用。

[0128] 术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到杂原子上，3)单键连接到杂原子上，和4)单键连接到另一个杂原子上，其中每个杂原子可以是相同的或不同的。术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”也包括官能团或部分，其包含呈与上面所述三价磷相同的氧化状态的三价磷，以及包含前药部分的官能团或部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有上面描述的特性的三价磷。例如，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团。在本发明的一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧上，和4)单键连接到另一个氧上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。在本发明的另一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧或氮上，和4)单键连接到另一个氧或氮上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以 便化合物保留具有如此特性的三价磷。

[0129] 此处所用术语“前药”指当被给予生物系统时，由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用，和/或代谢化学反应而产生药物物质的任何化合物。因此前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。

[0130] “前药部分”是指不稳定的官能团，它在通过水解作用、酶促裂解或通过一些其他过程的细胞内系统地新陈代谢的过程中与活性抑制化合物分离(Bundgaard，
Hans，“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design
and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood
AcademicPublishers，pp.113-191)。能与本发明的膦酸酯前药化合物酶激活机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、胆碱酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分能够起增加溶解度、吸收和亲脂性的作用，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物自身。

[0131] 示范性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧9 9
甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR，其中R 是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前药策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci.72：324；也被美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于递送膦酸穿过细胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一个接近的变体，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作为发明组合的化合物中的前药部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前药部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。

[0132] 膦酸酯基团可以是一种膦酸酯前药部分。该前药部分可能对水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团。可选择的是，该前药部分可能对酶加强的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺 化物酯基团。

[0133] 磷基团的芳基酯，特别是苯基酯，被报道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。含有邻位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苯甲基酯被报道能够产生母体膦酸。在一些情况下，邻位或对位的取代基可以加速水解作用。具有酰化酚或烷基化酚的苯甲基类似物可通过酶如酯酶、氧化酶等的作用，产生酚类化合物，其依次经历在苯甲基型C-O键处的分裂产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有与苯甲基亚甲基连接的含羧酸酯基团的其他苯甲基前药也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前药被报道适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯类含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化，或与另一个硫醇基结合形成一个二硫化物。二硫化物的脱酯化或还原产生游离的硫中间体，该中间体随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环膦酸酯也被描述为含磷化合物的前药(Erion等，美国专利No.6312662)。

[0134] “保护基团”指掩盖或改变官能团的性质或整体化合物的性质的化合物的部分。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。例如参见，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常被用作掩盖某些官能团的反应性，以有助于想要的化学反应的效率，例如以有次序和计划的方式生成和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除受保护的官能团的反应性以外的其它物理性质，例如极性，亲脂性(疏水性)，以及可以通过普通分析工具测量的其他性质。化学保护的中间体它们自身可以是生物学活性的或非活性的。

[0135] 受保护的化合物也可以呈现改变的，并且在一些情况下，优化的体外和体内性质，诸如通过细胞膜和抗酶的降解作用或多价螯合作用。 在这种角色中，具有预期疗效的受保护的化合物可被称作为前药。保护基团的另一种功能是将母体药物转变为前药，由此前药在体内转化时释放母体药物。因为活性前药比母体药物可被更有效地吸收，所以前药在体内比母体药物具有更大的效价。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基团，或在前药的情况下，在体内除去保护基团。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理学上可以接受的并不特别重要，尽管通常更理想的是该产物是药理学上无害的。

[0136] 任何提到本发明的任何化合物也包括提到它的生理学上可以接受的盐。本发明化合物的生理学上可以接受的盐的示例包括源于适宜碱的盐，所述碱例如碱金属(如，钠)、+碱土金属(如，镁)、铵和NX4(其中X是C1-C4烷基)。生理学上可接受的氢原子或氨基的盐包括有机羧酸的盐，所述有机羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有机的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理学上可接受+ +
的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子，例如Na 和NX4(其中X独立选自H或C1-C4烷基)结合。

[0137] 为了治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是生理学上可以接受的，亦即它们将是源于生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可能发现用途，例如，在生理学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否源于生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。

[0138] “烷基”是C1-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，
2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，
1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，
2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，
2-己 基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3- 己 基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲 基-2-戊 基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，
2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。 [0139] “烯基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即
2
碳-碳，sp 双键。实例包括但不限于，亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。

[0140] “炔基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp三键。实例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。

[0141] “亚烷基”指的是1至18个碳原子的饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烷烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，及其类似的基团。

[0142] “亚烯基”指的是2至18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烯烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烯基包括但不限于1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。

[0143] “亚炔基”指的是2至18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体炔的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。

[0144] “芳基”指6-20个碳原子的一价芳烃基，源自从母体芳环系统的单 一碳原子上除去1个氢原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、联苯基和类似基团的基团。

[0145] “芳基烷基”指非环状烷基，其中与碳原子，典型的是末端或sp3碳原子连接的氢原子中的一个被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和类似基团。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6个碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。

[0146] “取代的”，“取代的芳基”，和“取代的芳基烷基”各自是指烷基、芳基，和芳基烷基，其中一个或多个氢原子分别独立被非氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R- -，-O，-OR，-SR，-S，-NR2，-NR3，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝-
N2，-N3，NC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR -S(＝O)2O，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝-
O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)O2RR，-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O)2，-P(＝O)
-
(OH)2，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每一X独立地是卤素：F，Cl，Br或I；并且每一R独立地是-H，烷基，芳基，杂环，保护基团或前药部分。亚烷基，亚烯基，和亚炔基基团也可以被相似地取代。

[0147] 此处使用的“杂环”包括，作为例子而不限于Paquette，Leo A.； Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述的这些杂环。在本发明的一个特别的实施方案中，“杂环”包括本申请中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。

[0148] 杂环的例子包括，作为例子而不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶(哌啶基)，噻唑基，四氢苯硫基，硫氧化的四氢苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋 喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，吩噻 基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，异噻唑基，异 唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮杂萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩 嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁啶基，吗啉基， 唑烷基，苯并三唑基，苯并异 唑基，羟吲哚基，苯并 唑啉基，靛红酰(isatinoyl)，和双-四氢呋喃：

[0149]

[0150] 举例但不限于，碳键合的杂环是在吡啶的2，3，4，5，或6位，哒嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位， 唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，异 唑，吡唑，或异噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或异喹啉的1，
3，4，5，6，7，或8位被键合。然而更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。

[0151] 举例和不限于，氮键合的杂环是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡 唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑，氮丙啶的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。

[0152] “碳环”指饱和的、不饱和的或芳环，作为单环具有3到7个碳原子，作为双环有7到12个碳原子，作为多环至多约20个碳原子。单环碳环具有3到6个环原子，更加典型地，5或6个环原子。双环碳环具有7到12个环原子，例如，排列为双环-[4，5]，[5，5]，[5，
6]或[6，6]系统，或排列为双环-[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。单环碳环的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。

[0153] “连接体”或“连接基”指包含共价键或原子链或原子基团的化学部分，所述原子1 3
将膦酸酯基共价连接到药物上。连接体包括取代基A 和A 的部分，其包括部分如：烷氧基TM
(例如，聚乙烯氧，PEG，聚亚甲基氧)和烷氨基(例如，聚乙烯氨基，Jeffamine )的重复单位；和二酸酯和酰胺类包括琥珀酸酯，琥珀酸酰胺，二羟乙酸酯，丙二酸酯和己酰胺。 [0154] 术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。

[0155] 术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。

[0156] “非对映体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。非对映体的混合物在高分辨率的分析方法下，例如电泳和色谱法，可以分离。

[0157] “对映体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。

[0158] 术语“治疗”或“治疗”，在某种程度上它涉及一种疾病或状况，包括预防疾病或状况发生，抑制疾病或状况，消除疾病或状况，和/或 解除疾病或状况的一种或多种症状。 [0159] 此处应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.， McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，纽约。
许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。
字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或l表示
化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋化物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。

[0160] 保护基团

[0161] 在本发明的上下文中，保护基团包括前药部分和化学保护基团。

[0162] 保护基团是可以获得的，通常是已知的和被使用过的，并且在合成程序，亦即制备本发明化合物的途径与方法过程中，被任选用于阻止受保护的基团发生副反应。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和化学保护基团“PG”的性质将取决于要被对抗的反应的化学(例如，酸性的，碱性的，氧化的，还原的或其他条件)和合成的预期方向。PG基团不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将被用于保护官能团诸如羧基，羟基，硫代，或氨基的基团，并且因此被用于阻止副反应或者另外促进合成的效率。脱保护产生游离的、脱保护基团的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以本领域技术人员决定的任何顺序 发生。

[0163] 本发明化合物的不同的官能团可以被保护。例如，-OH基的保护基团(不论是羟基，羧酸，膦酸，还是其他官能)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团在本申请提出的合成方案中能够起化学保护基团的功能。然而，正如本领域技术人员熟知的，一些羟基和硫代保护基团既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，并且包括在下面讨论的酰胺。

[0164] 非常大量的羟基保护基团和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN 0-471-62301-6)(“Greene”)。也可见于Kocienski，Philip J.；ProtectingGroup(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通过引用以其整体将它并入本申请。特别是第1章，保护基团：概述第1-20页，第2章，羟基保护基团，第21-94页，第3章，二醇保护基团，第95-117页，第4章，羧基保护基团，第118-154页，第5章，羰基保护基团，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保护基团和关于酸的其他保护基团见下面开始叙述的Greene。这样的基团包括，举例和不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。

[0165] 醚-和酯-形成保护基团

[0166] 酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成基团，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，例如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。

[0167] 本发明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前药部分，亦即它们可以或可能对水解或酶解或修饰敏感。某些膦酸酯部分在大部分或几乎全部代谢条件下是稳定的。例如，二烷基膦酸酯，当烷基是两个或多个碳时，由于慢速水解，可能具有可察觉的体内稳定性。 [0168] 在膦酸酯前药部分的上下文中，大量关于膦酸的结构多样的前药已经被描述，(Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34：112-147(1997))并且被包括在本发明的保护范围内。示范性膦酸酯-形成基团是具有下式的亚结构A3中的苯基碳环，：

[0169]

[0170] 其中R1可以是H或C1-C12烷基；m1是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳环被0到3个R2基团取代。当Y1是O时，形成乳酸酯，和当Y1是N(R2)，、N(OR2)或N(N(R2)2时，得到膦酸酰胺化物酯。

[0171] 在其酯-形成的角色中，保护基团典型地与任意酸性基团结合，例如，举例和不限x x x制于，-CO2H或-C(S)OH基团，因此导致-CO2R 其中R 如本申请中所定义。同样，R 例如包括WO 95/07920中列举的酯基。

[0172] 保护基团的例子包括：

[0173] C3-C12杂环(上面描述的)或芳基。这些芳基可以任选是多环的或单环的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5- 唑基、3-和4-异 唑基、2-，4-和5-噻唑基，3-，4-和5-异噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，
3-和4-吡啶基，和1-，2-，4-和5-嘧啶基，

[0174] 被卤素取代的C3-C12杂环或芳基，R1，R1-O-C1-C12亚烷基，C1-C12烷氧基，CN，NO2，OH，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C1-C12卤代烷基(1-6个卤素原子)，C2-C12烯基或C2-C12炔基。这类基团包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-，3-和4-甲氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-乙酯基(carboethoxy)-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-5-羟苯基，2-和3-乙氧基-6-羟苯基，2-，3-和4-O-乙酰苯基，2-，3-和4-二甲基氨基苯基，2-，3-和4-甲基巯基苯基，2-，3-和
4-卤代苯基(包括 2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，
4-和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-双羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，
5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二卤苯基(包括2，
4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，
3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水杨基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水杨基苯基)，2-，3-和4-乙酰苯基，1，8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羟基联苯基，
2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N(CH3)2，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；
2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亚烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-CH2- 唑基，-CH2-异 唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5个卤原子取代或被1到2个
选自下述的原子或基团取代：卤素，C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH，C1-C12卤代烷基(1到6个卤原子；包括-CH2CCl3)，C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被关于芳基的上述基团的任一种，特别是OH或被1到3个卤原子取代的烷基(包括-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH3，-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-(CH2)4CH3，-(CH2)5CH3，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CF3，和-CH2CCl3)； -N-2-丙基吗啉代，2，3-二氢-6-羟基茚，芝麻酚，儿茶酚
1 1 1 1
单酯，-CH2-C(O)-N(R)2，-CH2-S(O)(R)，-CH2-S(O)2(R)，-CH2-CH(OC(O)CH2R)-CH2(OC(O)
1
CH2R)，胆甾烯基，烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)，丙三醇；

[0175] 5或6碳单糖，二糖或低聚糖(3到9个单糖残基)；

[0176] 甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂类的脂肪酸通常是天然地存在的饱和的或不饱和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，诸如亚油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，棕榈油酸，亚麻酸和类似的脂肪酸)，其通过甘油三酯的甘油基氧被连接到此处的母体化合物的酰基上；

[0177] 通过磷脂的磷酸酯连接到羧基上的磷脂；

[0178] 2-苯并[c]呋喃酮基(显示在Clayton等人，Antimicrob.Agents Chemo.(1974)5(6)：670-671的图1中；

[0179] 环状碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd是R1，R4或芳基；和 [0180]

[0181] 本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604中公开的基团III，IV或V中的一个或被异丙基取代。

[0182] 表A列举了保护基团酯部分的例子，该部分例如可以通过氧被连接到-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团上。也显示了几个酰胺化物，其直接连接到-C(O)-或-P(O)2上。结构1-5，8-10和16，17，19-22的酯通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰氯和类似物)和N，N-二环己基-N-吗啉甲脒(carboxamidine)(或另一种碱诸如DBU，三乙胺，CsCO3，N，N-二甲基苯胺和类似物)在DMF(或其它溶剂诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应来合成。当被保护的化合物是一种膦酸酯时，结构5-7，11，12，21，和23-26的酯是通过醇或醇盐(或在化合物例如13，14和15的情况下为相应的胺)与一氯膦酸酯
或二氯 膦酸酯(或另一个激活的膦酸酯)的反应而合成的。

[0183] 表A

[0184]

[0185] #-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。

[0186] 其它适合此处应用的酯类被描述在EP 632048中。

[0187] 保护基团也包括形成前官能度(profunctionalities)的“双酯”，例如-CH2OC(O)1 5 37 1
OCH3， -CH2SCOCH3，-CH2OCON(CH3)2，或结构式-CH(R 或W)O((CO)R )或-CH(R
5 38 37
或W)((CO)OR )的烷基-或芳基-酰氧烷基(其结合到酸性基团的氧上)，其中R 和
38 37 38
R 是烷基，芳基，或烷基芳基(见美国专利No.4,968,788)。经常地R 和R 是大体积
基团(bulky groups)，例如分枝的烷基，邻-取代的芳香基，间位-取代的芳香基，或
它们的组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异和叔烷基。一个例子就是新戊酰氧甲基基团。对于口服给药的前药，这些特别有用。此类有用的保护基团的例子是烷基酰氧甲基酯和它们的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3， -CH2OC(O)
C10H15，-CH2OC(O)C(CH3)3，-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3，-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2，-CH2OC(O)C6H11，-CH2OC(O)C6H5，-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)CH2CH3，-CH2OC(O)CH(CH3)2，-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。

[0188] 在一些实施方案中，被保护的酸性基团是酸性基团的酯和包含羟基的官能度的残基。在其它的实施方案中，氨基化合物被用于保护酸性官能度。适宜的含有羟基的或含有氨基的官能度的残基在上面被阐明或可见于WO 95/07920。特别感兴趣的是氨基酸、氨基酸酯、多肽或芳基醇的残基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基作为基团L1或L2被描述在WO 95/07920的第11-18页与相关的文本中。WO 95/07920清楚地教导了膦酸的酰胺化物，但是将要理解的是此类酰胺化物是与本文所阐述的任意酸基团和WO 95/07920中阐述的氨基 酸残基一起形成。

[0189] 典型的用于保护酸性官能度的酯也被描述在WO 95/07920中，再次理解用此处讨论的酸性基团以及与′920公开物的膦酸酯能够形成同样的酯类。典型的酯类基团至少在31 35
WO 95/07920第89-93页(在R 或R 之下)，第105页的表格，和第21-23页(如R)被定
义。特别感兴趣的是未取代的芳香基的酯，诸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羟基，卤素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特别地苯基，邻-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水杨酸酯C1-C12烷基酯)。

[0190] 受保护的酸性基团，特别地当使用WO 95/07920中的酯类或酰胺时，适用作口服给药的前药。然而，为了使本发明的化合物通过口服途径给药有效，保护酸性基团不是必需的。当具有受保护的基团，特别地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本发明的化合物，被全身或口服地给药时，它们能够在体内水解裂解产生游离酸。

[0191] 一种或多种酸性羟基是受保护的。如果超过一种酸性羟基是受保护的，那么相同的或不同的保护基团被应用，例如，酯类可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可以被应用。

[0192] 在Greene(第14-118页)中描述的典型羟基保护基团包括取代的甲基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯类包括磺酸酯，和碳酸酯。例如：

[0193] ●醚(甲基，叔丁酰基，烯丙基)；

[0194] ●取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲氧甲基，苄氧甲基，对甲氧基苄氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-甲氧环己基，4-甲氧四氢吡喃基，4-甲氧基四氢噻喃基，4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧桥，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基，1，4-二 烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三 甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基))； [0195] ●取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-苄氧乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-(苯氧氢硒基)乙基，

[0196] ●对-氯苯基，对甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；

[0197] ●取代的苄基醚(对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，对卤代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，对氰苯甲基，对苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲基-2-吡咯甲基N-氧桥，二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，对甲氧苯基二苯甲基，二(对甲氧苯基)苯基甲基，三(对甲氧苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧苯基)-1′-芘基
甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧桥)；

[0198] ●甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)；

[0199] ●酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，对氯苯氧乙酸酯，对聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金刚烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，对苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(间-三甲苯甲酸酯))；

[0200] ●碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷 基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对硝基苯基，苯甲基，对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基， 邻-硝基苄基，对硝基苄基，S-苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)；

[0201] ●具有辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，
4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯类(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，
1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，对-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和

[0202] ●磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。

[0203] 典型的1，2-二醇保护基团(因此，通常两个OH与保护官能度连在一起)被记述在Greene第118-142页，和包括环状的缩醛和缩酮(亚甲基，亚乙基，1-叔-丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，苯亚甲基，对-甲氧苯亚甲基，2，4-二甲氧基苯亚甲基，3，4-二甲氧基苯亚甲基，2-硝基苯亚甲基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基苯亚甲基，
1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亚甲基衍生物，2- 亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅基)，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)，和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环碳酸酯，环硼酸酯(Boronate)，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。

[0204] 更加典型地，1，2-二醇保护基团包括那些表B中列举的，还更加典型地，环氧化物，丙酮化合物，环状的缩酮和芳基缩醛。

[0205] 表B

[0206]

[0207] 其中R9是C1-C6烷基。

[0208] 氨基保护基团

[0209] 另一套护基团包括Greene第315-385页中记述的任意一种典型的氨基保护基团。它们包括：

[0210] ●氨基甲酸酯类：(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢硫氧杂蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲酰甲基)；

[0211] ●取代的乙基：(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，
2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金刚烷
基，乙烯基、烯丙基，1-异丙基烯丙基，桂皮酰基，4-硝基桂皮酰基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，对-甲氧苯甲基，对-硝基苄基，对-溴苯甲基，对-氯苯甲基，2，
4-二氯苯甲基，4-甲基亚磺酰基苯甲基，9-蒽基甲基，二苯甲基)；

[0212] ●具有辅助裂解的基团：(2-甲基硫乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷 基乙基，2-三苯基磷 基异丙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，间-氯-对-酰氧苯甲基，对-(二羟基硼烷基)苯甲基，5-苯基异 唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；

[0213] ●能够光解裂解的基团：(间-硝基苯基，3，5-二甲氧苯甲基，邻-硝 基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫羰基)；

[0214] ●其它氨基甲酸酯类：(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苯甲基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苯甲基，二异丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟酰基，对-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，
6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基铵)苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基)；

[0215] ●酰胺类：(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-picolinoyl，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯酰基)；

[0216] ●具有辅助裂解的酰胺类：(N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫苄氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟苯基)丙酰，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-邻-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸，N-邻-硝基苯甲酰，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-联苯-3- 唑啉-2-酮)；

[0217] ●环酰亚胺衍生物：(N-邻-苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰，N-2，3-二苯基顺丁烯二酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；

[0218] ●N-烷基和N-芳基胺：(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯 啉-3-基)，季铵盐，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；

[0219] ●亚胺衍生物：(N-1，1-二甲基硫亚甲基，N-苯亚甲基，N-对-甲氧基亚苯基，N-二苯亚甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亚甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基，N，N′-异亚丙基，N-对-硝基苯亚甲基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基，N-亚环己基)；

[0220] ●烯胺衍生物：(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基))；

[0221] ●N-金属衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基代硼酸(borinic acid)衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]碳烯基，N-铜或N-锌螯合物)；

[0222] ●N-N衍生物：(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；

[0223] ●N-P衍生物：(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-联二苯磷酰基)；

[0224] ●N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亚氧硫基(sulfenyl)衍生物：(N-苯亚氧硫基，N-邻-硝基苯亚氧硫基，N-2，4-二硝基苯亚氧硫基，N-五氯苯亚氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亚氧硫基，N-三苯甲基亚氧硫基，N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基，N-苯甲基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰磺酰基)。

[0225] 更加典型地，受保护的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，-NHC(O)R1或-N＝1 1 5
CRN(R)2。另一个保护基团，也适用作氨基或-NH(R)的前体药物，是：

[0226]

[0227] 见例如Alexander，J.等人，(1996)J.Med.Chem.39：480-486。

[0228] 氨基酸和多肽保护基团和缀合物

[0229] 本发明化合物的氨基酸或多肽保护基团具有R15NHCH(R16)C(O)-结构，其中R15是5 16
H、氨基酸或多肽残基，或R，和R 是下面定义的。

[0230] R16是低级烷基或被氨基取代的低级烷基(C1-C6)，羧基，酰胺，羧基酯，羟基，C6-C710
芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，亚砜，和/或烷基磷酸酯。R 也与氨基酸 N共同形
10 10
成一个脯氨酸残基(R ＝-CH2)3-)。然而，R 通常是天然形成的氨基酸的侧基例如H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2-CH(CH3)2，-CHCH3-CH2-CH3，-CH2-C6H5，-CH2CH2-S-CH3，-CH2OH，-CH(OH)-CH3，-CH2-SH，-CH2-C6H4OH，-CH2-CO-NH2，-CH2-CH2-CO-NH2，-CH2-COOH，-CH2-CH2-COOH，-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10也包括1-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羟基苯甲基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。

[0231] 另一组保护基团包括含氨基化合物残基，特别是一种氨基酸，多肽，保护基团，-NHSO2R，NHC(O)R，-N(R)2，NH2或-NH(R)(H)，其中例如羧酸，与胺反应，亦即偶合，形成酰胺，如在C(O)NR2。膦酸可以与胺反应形成膦酰胺，如在-P(O)(OR)(NR2)。

[0232] 通常，氨基酸具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17是-OH，-OR，氨基酸或多肽残基。氨基酸是低分子量化合物，约为少于大约1000MW并且它包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。通常氨基酸是自然状态被发现，亦即，能够在生物材料中被检测到例如细菌或其它微生物，植物，动物或人。适宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一个氨基或亚氨基氮原子通过单个的取代的或未取代的α-碳原子与一个羧基的碳原子分离的化合物。特别感兴趣的是疏水残基例如 一或二烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸和类似物。这些残基通过增加母体药物的分配系数促进细胞渗透性。典型地，该残基不包括巯基或胍基取代基。

[0233] 天然形成的氨基酸残基是那些天然地在植物、动物或微生物中发现的残基，特别是它的蛋白质。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸残基组成。这些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟基赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺和羟基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵盖在内。通常遇到的不是基因编码的氨基酸也可以用于本发明。用于本发明的所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光异构体。另外，其它肽模拟物也适用于本发明。有关的一般性综述，见Spatola，A.F.，在Chemistry andBiochemistry of Amino Acids，Peptides and Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel Dekker，New Y ork，p.267(1983)。

[0234] 当保护基团是单个氨基酸残基或多肽时，它们在本发明化合物取代基A1，A2或A33
的R 被任选取代。这些缀合物通过在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)间形成
3
酰胺键而产生。相似地，缀合物形成于R 和氨基酸或多肽的氨基基团之间。通常，母体分子任意位置中仅有一个被此处描述的氨基酸酰胺化，尽管在超过一个允许的位点引入氨基酸
3
也落在本发明的保护范围内。通常，R 基团的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被键合到母体官能度上，亦即，在氨基酸侧链上的羧基或氨基通常不用于生成与母体化合物之间的酰胺键(尽管在下面进一步描述的缀合物的合成过程中这些基团可能需要被保护)。

[0235] 关于氨基酸或多肽的包含羧基的侧链，可以理解的是羧基将任选例如，被R1封闭，5 16 1 5
用R 酯化，或被酰胺化。相似地，氨基侧链R 将任选用R 封闭或用R 取代。

[0236] 具有侧链氨基或羧基的这样的酯或酰胺键，像具有母体分子的酯 或酰胺，在体内或在体外在酸(pH＜3)或碱(pH＞10)条件下可任选是水解的。可选择地，在人类胃肠道中它们是充分稳定的，但是在血液中或细胞内环境中它们被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也适用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。母体化合物游离的酸或碱，例如，可以通过常规的水解程序从本发明的酯或氨基酸或多肽的缀合物容易地生成。 [0237] 当氨基酸残基包含一个或多个手性中心，D，L，内消旋，苏型或赤型(适当的时候)外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一种可以被使用。通常，如果中间体被非酶促水解(当酰胺被用作游离酸或游离胺的化学中间体是也将是这种情况)，D异构体是有用的。在另一方面，L异构体具有更多用途，原因是它们对非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃肠道通过氨基酸或二肽基转运系统转运。

[0238] 它的残基通过Rx或Ry表示的适宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸：

[0239] 甘氨酸；

[0240] 氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β，γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；

[0241] 氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天门冬酰胺；

[0242] 多氨基-或多碱基-一元羧酸如精氨酸，赖氨酸，β-氨基丙氨酸，γ-氨基丁酸，鸟氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羟基赖氨酸，别羟赖氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；

[0243] 其它碱性的氨基酸残基例如组氨酸；

[0244] 二氨基二羧酸例如α，α′-二氨基琥珀酸，α，α′-二氨基戊二酸，α，α′-二氨基己二酸，α，α′-二氨基庚二酸，α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸，α，α′-二氨基辛二酸，α，α′-二氨基壬二酸，和α，α′-二氨基癸二酸；

[0245] 亚氨基酸例如脯氨酸，羟基脯氨酸，别羟脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌可酸，5-羟基哌扣立酸，和铃兰氨酸；

[0246] 一-或二-烷基(典型地C1-C8支链的或正)氨基酸，例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正缬氨酸，正亮氨酸，heptyline，α-甲基丝氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸，异缬氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二异丙基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二异丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸，α-氨基乙基异丙基乙酸，α-氨基-正-丙基乙酸，α-氨基异戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基环丙烷-1-羧酸，异亮氨酸，别异亮氨酸，叔-亮氨酸，β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；

[0247] β-苯基丝氨酸基(phenylserinyl)；

[0248] 脂肪族的α-氨基-β-羟基酸例如丝氨酸，β-羟基亮氨酸，β-羟基正亮氨酸，β-羟基正缬氨酸，和α-氨基-β-羟硬脂酸；

[0249] α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸例如高丝氨酸，δ-羟基正缬氨酸，γ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸； [0250] 2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；

[0251] α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巯基正缬氨酸或β-巯基氨基丁酸；

[0252] 其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜，2-巯基组氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巯基醚； [0253] 苯丙氨酸，色氨酸和环-取代的α-氨基酸，例如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯乙酸，α-氨基环己乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸类似物和衍生物，包含芳基，低级烷基，羟基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或卤素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基酪氨酸和邻-氯-，对-氯-，3，4-二氯，邻-，间-或对-甲基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸类似物和衍生物包括犬尿素，3-羟基犬尿氨酸，2-羟色氨酸和4-羧基色氨酸；

[0254] α-氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸， N-甲基丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基缬氨酸和N-苯甲基缬氨酸；和

[0255] α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸，苏氨酸，别苏氨酸，磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。

[0256] 多肽是氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基通过一个酰胺键被键合到邻近氨基酸单体的氨基或亚氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3，5，10，50，75，100或更多残基，并且适宜地人，动物，植物或微生物的蛋白质基本上是序列同源。它们包括酶(例如，过氧化氢酶)也包括免疫原，例如KLH，或对抗希望产生免疫应答的任何类型的抗体或蛋白质。多肽的性质和同一性具有很大程度的不同。

[0257] 多肽酰胺化物在产生抗体中适用作免疫原，所述抗体对抗多肽(如果它在给药动物体内不是致免疫的)或对抗在本发明化合物残余部分上的表位。

[0258] 能够连接到母体非-肽基化合物的抗体被用于从混合物中分离母体化合物，例如在母体化合物的诊断或制造中。母体化合物和多肽的缀合物在接近地同源的动物体内通常比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于产生对抗它的抗体。相应地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于产生抗体的动物中，例如，兔，小鼠，马，或大鼠，但是最终产物缀合物在这些动物中的至少一种中应该是致免疫的。多肽在邻近酸性杂原子的第一和第二残基之间的肽键上任选包含一个解肽酶切割位点。这样的切割位点在侧面具有酶的识别结构，例如，被解肽酶识别的残基的特殊序列。

[0259] 裂解本发明多肽缀合物的解肽酶是公知的，并且特别是包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽，并且在许多情况下对特殊的C-末端序列是特异的。此类酶和它们的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有给定的残基对和游离的羧基端)通过它的α-氨基被共价键合到此处的化合物的磷原子或碳原子上。在实施方案中W1是膦酸酯，该肽将通过适宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留邻近的氨基 酸残基的羧基自动催化地裂解膦酸酰胺化物键。

[0260] 适宜的二肽基基团(用它们单字母代码表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。

[0261] 三肽残基也适用作保护基团。当膦酸酯是被保护的，序列-X4-脯 氨酸-X5-(其中4 5
X 是任意氨基酸残基并且X 是氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯，或氢)被鲁米那羧肽酶裂解
4 5
生成具有游离羧基的X，依次自动催化地裂解膦酸酰胺键是可预料的。X 的羧基任选用苯甲基酯化。

[0262] 二肽或三肽类是基于已知的对能够影响到肠粘膜或其它细胞类型的转运的肽酶的转运性能和/或易感性进行选择的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在肠粘膜细胞的刷状缘膜发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9：969-978)。有转运能力的肽因此能够被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽也是与肽转运相容并且能被用在本发明的酰胺化合物中。D构型氨基酸能够被用于降低二肽或三肽对蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶对刷状缘，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它们对在肠腔中发现的的蛋白酶水解的相对抗性而被选择的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，色氨酸)的N-端一侧的缺少氨基酸残基的二肽或三肽是内肽酶的不良底物，和在游离羧基末端的倒数第二位置缺少脯氨酸残基的肽是羧肽酶P的不良底物。类似的考虑也被应用到肽的选择中，该肽对胞液的、肾脏的、肝脏的、血清的或其它肽酶水解是或相对抵抗的或相对敏感的。这类不良裂解的多肽酰胺化物就是免疫原或适用于连接到蛋白上用以便制备免疫原。

[0263] 本发明的具体实施方案

[0264] 关于基团、取代基描述的具体值，和范围，以及此处所述本发明的具体实施方案仅仅用于举例说明；它们不排除其它规定的值或规定范围内的其它值。

[0265] 在本发明其中一个具体实施方案中，A1具有下式：

[0266]

[0267] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0268]

[0269] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0270]

[0271] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0272]

[0273] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0274]5a 5a 2

[0275] 且W 是碳环或杂环，其中W 独立地被0或1个R 基团取代。M12a的具体值为1。
1

[0276] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0277]1

[0278] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0279]

[0280] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0281]

[0282] 其中W5a是独立地被0或1个R2基团取代的碳环。

[0283] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0284]

[0285] 其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0286] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0287]

[0288] 其中W5a是独立地被0或1个R2基团取代的碳环。

[0289] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0290]

[0291] 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代。

[0292] 在本发明另一具体实施方案中，A1具有下式：

[0293]

[0294] 其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0295] 在本发明的具体实施方案中，A2具有下式：

[0296]

[0297] 在本发明另一具体实施方案中，A2具有下式：

[0298]

[0299] 在本发明另一具体实施方案中，M12b为1。2 5 5

[0300] 在本发明另一具体实施方案中，M12b为0，Y 是价键且W 是碳环或杂环，其中W 任2
选且独立地被1、2或3个R 基团取代。

[0301] 在本发明另一具体实施方案中，A2具有下式：

[0302]

[0303] 其中W5a是碳环或杂环，其中W5a任选且独立地被1、2或3个R2基团取代。

[0304] 在本发明另一具体实施方案中，M12a为1。

[0305] 在本发明另一具体实施方案中，A2选自苯基、被取代的苯基、苄基、被取代的苄基、吡啶基和被取代的吡啶基。

[0306] 在本发明另一具体实施方案中，A2具有下式：

[0307]

[0308] 在本发明另一具体实施方案中，A2具有下式：

[0309]

[0310] 在本发明另一具体实施方案中，M12b为1。

[0311] 在本发明的具体实施方案中，A3具有下式：

[0312]3

[0313] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0314]

[0315] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0316]

[0317] 其中Y1a为O或S；并且Y2a为O、N(RX)或S。

[0318] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0319]

[0320] 其中Y2b为O或N(RX)。

[0321] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0322]

[0323] 其中Y2b为O或N(RX)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或 8。

[0324] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0325]

[0326] 其中Y2b为O或N(RX)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0327] 在本发明另一具体实施方案中，M12d为1。

[0328] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0329]

[0330] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0331]

[0332] 在本发明另一具体实施方案中，W5是碳环。

[0333] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0334]5

[0335] 在本发明另一具体实施方案中，W 是苯基。3

[0336] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0337]1a 2a X

[0338] 其中Y 为O或S；并且Y 为O、N(R)或S。3

[0339] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0340]

[0341] 其中Y2b为O或N(RX)。

[0342] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0343]

[0344] 其中Y2b为O或N(RX)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0345] 在本发明另一实施方案中，R1为H。

[0346] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0347]

[0348] 其中该苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。

[0349] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0350]3

[0351] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0352]

[0353] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0354]3

[0355] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0356]3

[0357] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0358]

[0359] 其中Y1a为O或S；并且Y2a为O、N(R2)或S。

[0360] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0361]

[0362] 其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；并且Y2c为O、N(Ry)或S。

[0363] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0364]

[0365] 其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；并且Y2d为O或N(Ry)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0366] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0367]

[0368] 其中Y2b为O或N(R2)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0369] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0370]

[0371] 其中Y2b为O或N(R2)。

[0372] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0373]3

[0374] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0375]

[0376] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0377]

[0378] 其中Y1a为O或S；并且Y2a为O、N(R2)或S。

[0379] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0380]1a 2b 2 2c y

[0381] 其中Y 为O或S；Y 为O或N(R)；并且Y 为O、N(R)或S。3

[0382] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0383]

[0384] 其中Y1a为O或S；Y2b为O或N(R2)；并且Y2d为O或N(Ry)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0385] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0386]

[0387] 其中Y2b为O或N(R2)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0388] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0389]

[0390] 其中Y2b为O或N(R2)。

[0391] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0392]

[0393] 其中Y2b为O或N(RX)；并且M12d为1、2、3、4、5、6、7或8。

[0394] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0395]

[0396] 其中该苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。

[0397] 在本发明另一具体实施方案中，A3具有下式：

[0398]2

[0399] 其中该苯基碳环被0、1、2或3个R 基团取代。3

[0400] 在本发明另一具体实施方案中，A 具有下式：

[0401]

[0402] 在本发明的具体实施方案中，A0具有下式：

[0403]

[0404] 其中各R独立地是(C1-C6)烷基。

[0405] 在本发明的具体实施方案中，RX独立地是H、R1、W3、保护基团或下式：

[0406]

[0407] 其中：

[0408] Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；

[0409] R1独立地是H或1至18个碳原子的烷基；

[0410] R2独立地是H、R1、R3或R4，其中各R4独立地被0至3个R3基团取代或两个R2基3
团在碳原子上结合在一起，形成3至8个碳的环且该环可被0至3个R 基团取代；

[0411] 其中R3是如此处所定义的。

[0412] 在本发明的具体实施方案中，RX具有下式：

[0413]1a 2c y

[0414] 其中Y 为O或S；并且Y 为O、N(R)或S。X

[0415] 在本发明的具体实施方案中，R 具有下式：

[0416]1a 2d y

[0417] 其中Y 为O或S；并且Y 为O或N(R)。X

[0418] 在本发明的具体实施方案中，R 具有下式：

[0419]y

[0420] 在本发明的具体实施方案中，R 是氢或1至10个碳的烷基。X

[0421] 在本发明的具体实施方案中，R 具有下式：

[0422]X

[0423] 在本发明的具体实施方案中，R 具有下式：

[0424]

[0425] 在本发明的具体实施方案中，RX具有下式：

[0426]

[0427] 在本发明的具体实施方案中，Y1为O或S。

[0428] 在本发明的具体实施方案中，Y2为O、N(Ry)或S。

[0429] 在本发明其中一个具体实施方案中，RX为下式的基团：

[0430]

[0431] 其中：

[0432] m1a、m1b、m1c、m1d和m1e独立地是0或1；

[0433] m12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

[0434] Ry是H、W3、R2或保护基团；

[0435] 其中W3、R2、Y1和Y2是如此处所定义的；

[0436] 条件是：

[0437] 如果m1a、m12c和m1d是0，则m1b、m1c和m1e是0；

[0438] 如果m1a和m12c是0且m1d不是0，则m1b和m1c是0；

[0439] 如果m1a和m1d是0且m12c不是0，则m1b和m1c及m1e中的至少一个是0；

[0440] 如果m1a是0且m12c和m1d不是0，则m1b是0；

[0441] 如果m12c和m1d是0且m1a不是0，则m1b、m1c和m1e中至少两个是0；

[0442] 如果m12c是0且m1a和m1d不是0，则m1b和m1c中至少一 个是0；并且

[0443] 如果m1d是0且m1a和m12c不是0，则m1c和m1e中至少一个是0。

[0444] 在本发明的化合物中，W5碳环和W5杂环可独立地被0至3个R2基团取代。W5可以5
是包含单-或双环的碳环或杂环的饱和的、不饱和的或芳香环。W 可具有3-10个环原子，
5
例如3-7个环原子。当含有3个环原子时，W 环是饱和的，当含有4个环原子时，是饱和的或单-不饱和的，当含有5个环原子时，是饱和的或单-或双-不饱和的，并且当含有6个环原子时，是饱和的、单-或二-不饱和的或芳香的。

[0445] W5杂环可以是具有3-7个环成员的单环(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)或具有7-10个环成员的双环(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原
5
子)。W 杂环单环可具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；
5
或5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W 杂环双环具有7-10
个环原子(6-9个碳原子和1-2选自N、O和S的杂原子)，其按照双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统排列；或具有9-10个环原子(8-9个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)，
5
其按照双环[5，6]或[6，6]系统排列。W 杂环可经由碳、氮、硫，或其它原子通过稳定的共
2
价键与Y 键合。

[0446] W5杂环包括，例如，吡啶基、二氢吡啶基异构体、哌啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、顺-三嗪基、 唑基、咪唑基、噻唑基、异 唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃5
基、噻吩基和吡咯基。W 还包括，但不限于，例子如：

[0447]5 2 5

[0448] 如上面所定义的，W 碳环和杂环可独立地0至3个R 基团取代。例如，取代的W碳环包括：

[0449]

[0450] 取代苯基碳环的例子包括：

[0451]

[0452] 连接基团和连接体

[0453] 本发明提供包含HIV抑制性化合物的缀合物，该化合物任选直接(例如，通过共价键)或者通过连接基团(即，连接体)与一个或多个膦酸酯基团连接。假设连接体不干扰包含膦酸酯的化合物作为治疗剂发挥功能的能力，连接体的性质是不关键的。膦酸酯或连接体能够被键合到化合物上(例如式A的化合物)，在化合物任意合成可行的位置上，通过除去氢或化合物的任意部分为膦酸酯或连接体的连接提供开放的价。

[0454] 本发明的一个实施方案中，连接基团或连接体(它可以被指定为“L”)可以包括此0 1 2 3
处描述的A，A，A，或W 基团的全部或部分。

[0455] 在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体的分子量从大约20道尔顿到大约400道尔顿。

[0456] 在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体的长度为大约5埃到大约300埃。

[0457] 在本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体将DRUG和P(＝Y1)残基分开从大约5埃到大约200埃长度，包括端值在内。

[0458] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是一个二价的、支链的或非支链的、饱和的或非饱和的烃链，具有2到25个碳原子，其中碳原子中的一个或多个(例如1，2，3，或4)任选被(-O-)取代，并且其中所述链在碳上任选被选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮 基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基，和杂芳氧基中的一个或多个(例如1、2、3，或4)个取代基取代。

[0459] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体具有通式W-A，其中A是(C1-C24)烷基，(C2-C24)烯基，(C2-C24)炔基，(C3-C8)环烷基，(C6-C10)芳基或它们的组合，其中W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)-，-C(＝O)-，或一个直接键；其中每个R独立地是H或(C1-C6)烷基。

[0460] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是一个由肽形成的二价基团。 [0461] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是一个由氨基酸形成的二价基团。

[0462] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是一个由聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-组氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。

[0463] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体具有通式W-(CH2)n，其中n是从大约1到大约10；和W是-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-N(R)-，或一个直接的键；其中每一R独立地是H或(C1-C6)烷基。

[0464] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体是亚甲基、亚乙基或亚丙基。 [0465] 本发明的另一个实施方案中，连接基团或连接体通过连接体的碳原子与膦酸酯基团结合。

[0466] 细胞内靶向作用

[0467] 本发明化合物的任选结合的膦酸酯基团在它们到达目标作用部位，亦即，细胞内后的阶段，可以在体内裂解。一种细胞内的作用机理可能要求首次裂解，例如通过酯酶，以提供一个带负电荷的“被锁住的(locked-in)”中间体。本发明化合物中的末端酯基的裂解因而提供 了一个不稳定的中间体，它释放一个带负电荷的“被锁住”的中间体。

[0468] 在细胞内通过后，膦酸酯或前体药物化合物的细胞内酶裂解或修饰可能通过“俘获(trapping)”机理，导致裂解的或被修饰的化合物的细胞内蓄积。裂解的或被修饰的化合物然后通过电荷、极性的显著改变，或其它物理性质的改变，可能“被锁住”在细胞中，所述改变相对于作为膦酸酯前体药物进入的速率来说，降低了裂解的或被修饰的化合物可能离开细胞的速率。其它产生疗效的机理也可能是可行的。能够用本发明的膦酸酯前体药物化合物酶激活作用机理的酶包括，但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶，和磷酸酶。

[0469] 从上述内容看，按照本发明许多不同的药物能够被衍生是显而易见的。多种此类药物此处被特别提到。然而，应该理解，依照本发明衍生的药物家族和它们特殊的成员的讨论不是有意要包罗万象的，而仅是用于举例说明的。

[0470] HIV-抑制性化合物

[0471] 本发明的化合物包括具有HIV-抑制活性的那些。本发明的化合物 任选具有一个或多个(例如，1，2，3，或4)膦酸酯基团，其可以是前药部分。

[0472] 术语“HIV-抑制性化合物”包括抑制HIV的那些化合物。

[0473] 典型地，本发明的化合物具有从大约400原子质量单位到大约10,000原子质量单位的分子量；在本发明的一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约5000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约2500原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约1000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约800原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约600原子质量单位的分子量；和在本发明的另一个特殊实施方案中，化合物具有小于大约600原子质量单位并且大于大约
400原子质量单位的分子量。

[0474] 本发明化合物典型地也具有小于大约5的logD(极性)。本发明的一个实施方案提供了一种logD小于大约4的化合物；本发明的另一个实施方案提供了一种logD小于大约3的化合物；本发明的另一个实施方案提供了一种logD大于大约-5的化合物；本发明的另一个实施方案提供了一种logD大于大约-3的化合物；和本发明的另一个实施方案提供了一种logD大于大约0和小于大约3的化合物。

[0475] 本发明化合物中选择的取代基呈现成递归程度。在上下文中，“递归取代基”意思是指取代基可能列举了它自身的另一个例子。由于这些取代基递归的性质，理论上讲，一个x y y非常大的数目可以出现在任意给定的实施方案中。例如，R 含有一个R 取代基。R 可以是
2 3 3 3c x
R，其依次还可能是R。如果选择R 为R ，其后R 的第二个例子可能被选择。药物化学领域的普通技术人员明白，这些取代基的总数被预期的化合物希望得到的性质合理地限定。
这些性质包括，举例和不限于此，物理性质例如分子量、溶解度或log P，应用的性质例如对抗预想靶的活性，和实践的性质，如，合成容易程度。

[0476] 举例子和不限于此，W3、Ry和R3在某些实施方案中全部是递归取代基。典型的是，这些基团的每一个在特定的实施方案中可能独立地出现20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或0次。更典型的是，这些基团的每一个在特定的实施方案中可
3
能独立地出现12或更少的次数。然而更为典型的是，在特定的实施方案中W 将出现0到8y 3
次，R 将出现0到6次，并且R 将出现0到10次。甚至更典型的是，在特定的实施方案中
3 y 3
W 将出现0到6次，R 将出现0到4次，并且R 将出现0到8次。

[0477] 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员明白这类取代基的多样性。在某种程度上递归取代基出现在本发明实施方案中，总数是按照上面描述的内容来确定。

[0478] 每当此处描述的化合物被超过一种相同标号的基团，例如，“R1”或“R6a”取代，那么将要理解该基团可以相同的或不同，亦即，每一基团独立地被选择。波状线表明共价键连接到相邻的基团、部分或原子 的所在位置。

[0479] 在本发明的一个实施方案中，化合物呈分离和纯化的形式。一般情况，术语“分离和纯化的”意思是指化合物实质上从生物材料(例如血液、组织、细胞等)中游离出来。在本发明的一个特殊实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约50wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约75wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约90wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约98wt.％从生物材料中游离；和在另一个特殊的实施方案中，该术语意思是指本发明化合物或缀合物至少大约99wt.％从生物材料中游离。在另一个特殊的实施方案中，本发明提供了一种已经被合成制备的本发明的化合物或缀合物(例如，离体的)。

[0480] 细胞蓄积作用

[0481] 在一实施方案中，本发明提供能够在人类PBMC(外周血单核细胞)中蓄积的化合物。PBMC指的是有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。生理学上，PBMC是抵抗感染的机制的关键性成分。PBMC可从正常健康供体的肝素化全血或血沉棕黄层中，通过标准的密度梯度离心法分离并从界面收集，清洗(例如磷酸盐缓冲盐水)，储存在冰冻介质中。PBMC可在多孔板中培养。在培养的不同时间，上清液或者可以取出用于评估，或者可以收集细胞并分析(Smith R.等人(2003)Blood 102(7)：2532-2540)。这种实施方案的化合物可进一步包3
括膦酸酯或膦酸酯前体药物。更典型的是，膦酸酯或膦酸酯前体药物可具有这里描述的A结构。

[0482] 典型的是，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前体药物的化合物类似物相比时，本发明的化合物表明所述化合物或该化合物在人类PBMC中的细胞内代谢产物的细胞内半衰期被增加。半衰期典型地被增加至少约50％，更典型至少在50-100％的范围内，更典型至少大约100％， 还更典型大于约100％。

[0483] 在本发明一实施方案中，当与不具有膦酸酯或膦酸酯前体药物的化合物类似物相比时，所述化合物在人类PBMC中的代谢产物的细胞内半衰期被增加。在这类实施方案中，代谢产物可以在细胞内产生，例如在人类PBMC中产生。代谢产物可以是在人类PBMC中膦酸酯前体药物的裂解产物。任选含膦酸酯的膦酸酯前体药物可在生理pH值下被裂解，形成具有至少一个负电荷的代谢产物。膦酸酯前体药物可在人类PBMC中被酶解，形成具有至少一个形式P-OH的活性氢原子的膦酸酯。

[0484] 立体异构体

[0485] 本发明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明化合物包括在任意或全部不对称手性原子上的富集的或拆分的旋光异构体。换句话说，从描述中显而易见的手性中心被作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映的混合物，以及实质上不含它们的对映或非对映的配偶体、分离或合成的单独旋光异构体，全部落在本发明的保护范围内。通过已知技术，例如，分离用旋光活性的助剂例如，酸或碱形成的非对映的盐，接着转回为旋光活性物质，外消旋混合物被分离成他们的单个的、实质上光学纯的向分异构体。在大多数情况下，想得到的旋光异构体是通过立体特异反应，从希望的原料的适宜立体异构体开始进行合成的。

[0486] 在某些情况中，本发明化合物也可能以互变异构体的形式存在。尽管仅有一种非定域共振结构可能被描述，但设想所有的这类形式都落在本发明的保护范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统而言，烯-胺互变异构体可能存在，并且所有它们可能的互变异构形式都落在本发明保护范围内。

[0487] 盐和水合物

[0488] 本发明的组合物任选包含这里化合物的盐，特别是药学上可接受的无毒的盐，含+ + + +2 +2有，例如，Na、Li、K、Ca 和Mg 。这些盐可包括通过适宜的阳离子，例如碱和碱土金属离子或铵和四价氨基离子和酸阴离子部分，典型的是羧酸的结合而衍生的盐。如想获得水溶性盐，则优选一价盐。

[0489] 金属盐典型地通过使金属氢氧化物与本发明的化合物反应制备。在这种方法制备+ + +的金属盐的实施例是含有Li、Na 和K 的盐。通过添加适宜金属化合物，更不溶性金属盐可从更可溶性盐溶液中沉淀出来。

[0490] 另外，盐可以由添加某些有机酸和无机酸形成，例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸，到碱性中心，典型的是胺，或到酸性基团而形成。最后，可以理解，此处的组合物包含以它们未电离的，以及两性离子形式存在的本发明化合物，和与如水合物中的化学计算量的水组合。

[0491] 在本发明范围内也包括母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。上述的任意一种氨基酸都是适宜的，特别是作为蛋白质成分发现的天然发生的氨基酸，尽管该氨基酸典型地是一种带有具有碱性或酸性基团的侧链的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或带有具有中性基团的侧链的氨基酸，例如，甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。 [0492] 抑制HIV的方法

[0493] 本发明的另一方面涉及抑制HIV活性的方法，它包括使用本发明的组分处理疑似含有HIV的样品的步骤。

[0494] 本发明的组分可用作HIV抑制剂，或用作这类抑制剂的中间体，或具有如下述其它用途。这种抑制剂将与肝脏表面上或内腔中的位置结合。在肝脏中结合的组分可以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法中的理想候选物。一旦被标 记，那些基本上不可逆结合的化合物适用作检测HIV的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含HIV的样品中的NS3的方法，它包括以下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理疑似含有HIV的样品；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的并包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。这里的化合物使用官能团例如羟基或氨基以常规方式被标记。

[0495] 在本发明上下文中，疑似含有HIV的样品包括自然或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品，等等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成想要的糖蛋白的重组细胞；等等。有代表性地样品将是可疑的包括HIV。样品可被包含在任何包含水和有机溶剂/水混合物的介质中。样品包括活生物，例如人和人造的材料例如细胞培养物。

[0496] 本发明处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组分，或它包括向所述样品中添加所述组分的前体。添加步骤包括上述描述的任意给药方法。

[0497] 如果需要，在应用组分后的HIV活性可通过任何方法，包括直接或间接的检测HIV活性的方法观察。检测HIV活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期计划的。典型地，上述筛选方法之一被应用，然而，也可应用其他任何方法，例如观测活生物的生理性能。 [0498] 许多生物均含有HIV。本发明的化合物用于动物或人类中与HIV活化有关的病症的治疗或预防。

[0499] 然而，在筛选能够抑制HIV的化合物中，应记住酶测定法的结果可能与细胞培养测定法不相关联。因此，基于细胞的测定法应当是主要的筛选工具。

[0500] HIV抑制剂的筛选

[0501] 采用评价酶活性的任意常规技术，筛选本发明组分对HIV的抑制 活性。本发明的上下文中，典型地，首先筛选组分的体外HIV抑制活性，然后筛选表现出抑制活性的组分的-6 -7体内活性。具有体外Ki(抑制常数)小于大约5X10 M，有代表性地小于大约1X10 M，优选-8
地是小于大约5X10 M的组合物优选在体内使用。有用的体外筛选已经详细描述。

[0502] 药物制剂

[0503] 本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂，等等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药形式以外递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中列举的。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从大约3到大约11，通常是大约7到10。

[0504] 尽管活性成分有可能单独被给药，但可能优选以药物制剂的形式呈现它们。本发明兽用和人用的制剂包括至少一种如上定义的活性成分，以及一种或多种其可接受的载体和任选包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并且对它的接受者生理无害。

[0505] 制剂包括适宜于上述给药途径的那些。制剂可常规地以合适的单位剂型呈现并可按药剂学领域的公知方法制备。技术和制剂一般见于 Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。这些方法包括将活性成分与构成一个或多个助剂的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一地和密切地使活性成分和液态载体或细碎的固态载体或这两者结合，然后，如果必要的话，将产物整形。

[0506] 适合用于口服给药的本发明制剂可以分离的单位呈现，所述分离的单位如胶囊剂、扁胶囊或片剂，每一种包括预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；含水或无水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂 或油包水液体乳剂。活性成分也可以静脉推剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式给药。

[0507] 可采用压制法或模塑法和任选与一种或多种助剂一起制备片剂。压制片剂可通过在适合的机器中将呈自由流动形式的活性成分，例如粉或颗粒压缩，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合进行制备。模制片剂可通过在适当的机器中将用无活性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物塑型进行制备。为了从其中提供活性成分的慢释或控释，片剂可任选被包衣或刻痕，并任选被配制。

[0508] 关于对眼睛或其它外部组织，例如口和皮肤给药，制剂优选以局部软膏剂或霜剂被应用，其包含的活性成分的量为，例如，0.075到20％w/w(包括从0.1％到20％范围内的活性成分，以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，优选为0.2到15％w/w并且最优选为0.5到10％w/w。当以软膏剂被配制时，活性成分可与石蜡族的或水可混合的软膏剂基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油霜剂基质一起被配制呈霜剂。

[0509] 如需要，霜剂基质的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及它的混合物。局部制剂理想地可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂包括二甲亚砜和相关类似物。

[0510] 本发明乳剂的油相可用已知方法由公知成分构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称为利泄药)，但它理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油二者的混合物。优选地，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包括。也优选既包括油又包括脂肪。总共，有或无稳定剂的乳化剂制成所谓的乳化蜡，乳化蜡同油和脂肪一起制成所谓的乳化软膏剂基质，其形成霜剂的油性分散相。

[0511] 适用于本发明制剂的利泄药和乳剂稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯 和月桂基硫酸钠。

[0512] 用于制剂的合适油或脂肪的选择基于获得想要的化妆品性质。霜剂应优选是非油腻的，非沾污的和可清洗的产品，具备适当的粘度以避免从管或其他容器泄漏。直链或支链，一-或二元烷基酯，例如二-异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物可被使用，最后的三个是优选的酯。这些可以被单独应用或联合应用，取决于需要的性质。可选择地，使用高熔点类脂例如白凡士林和/或液体石蜡或其他的矿物油。

[0513] 根据本发明的药物制剂包含一种或多种本发明的化合物，连同一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以呈适合预期给药方法的任何形式。举例说明，若用于口服应用时，可制备成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期口服应用的组合物可根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且为得到口感好的制剂，这类组合物可含有一种或多种物质，该物质例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有与无毒的药学上可接受的适合片剂的制备的辅料混合的活性成分的片剂是可接受的。这些辅料可以是，例如，无活性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或可通过公知技术，包括微胶囊化进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸咐，由此提供更长时间的持续释放。例如，时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以单独被使用或同蜡一起被使用。

[0514] 口服应用的制剂也可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同无活性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂 的形式呈现，其中活性成分同水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

[0515] 本发明的水性混悬液含有与适宜于水性混悬液制备的辅料混合的活性物质。这类辅料包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷同长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基十六醇、环氧乙烷同从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

[0516] 油混悬液可通过将活性成分悬于植物油中进行配制，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或悬于矿物油例如液体石蜡中。口服混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂，如上面所述的那些，和调味剂以得到口感好的制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。

[0517] 适宜于通过加水制备水性混悬液的本发明可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上述的那些进行了举例说明。另外的辅料，例如甜味剂，调味剂和着色剂，也可以存在。 [0518] 本发明的药物组合物也可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和这些偏酯同环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。 [0519] 本发明的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可根据使用如上所述的适合的分散剂或湿润剂和助悬剂的那些公知技术制备。无菌可注射的制剂也可以是无菌可注射的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，所述稀释剂或溶剂例如1，3-丁-二醇溶液，或被制备成冻干粉剂。可被使用的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类可常规地被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同样被用于制备注射剂。

[0520] 可与载体物质结合生产单一剂型的的活性成分的量，将因治疗的宿主和给药的特别模式而不同。例如，预期对人口服给药的时间-释放制剂可以包括大约1-1000mg的活性物质，该活性物质结合适宜的和方便量的载体物质，该载体物质占总组合物的大约5-大约95％(重量∶重量)。可以制备药物组合物以轻易提供可测量的给药量。例如，预期静脉内输注的含水溶液可包含每毫升溶液大约3-500μg的活性成分，以可发生以大约30mL/hr的速率输注合适溶剂。

[0521] 适合对眼给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适当的载体，特别是用于活性成分的水溶剂。活性成分优选以浓度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特别是大约1.5％w/w存在于这样的制剂中。

[0522] 适合于口中局部给药的制剂包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含在无活性基底，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；包含在适合液态载体中的活性成分的漱口剂。

[0523] 用于直肠给药的制剂可以栓剂的形式呈现，该栓剂具有合适的包含例如，可可豆脂或水杨酸酯的基质。

[0524] 适合于肺内或鼻给药的制剂的颗粒大小范围例如从0.1到500微米(包括颗粒大小范围在0.1和500微米之间，增量微米例如为0.5、1、30微米、35微米，等等)，它通过鼻通道快速吸入或通过口 吸入而被给予以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水或油性溶液。适合于气雾剂或干粉剂给药的制剂可按照常规方法制备，并可同其他治疗药物一起递送，例如此前描述的化合物，如上所述该化合物用于治疗或预防与HIV活性有关的病症。 [0525] 适合于阴道给药的制剂可以阴道栓剂、棉护垫、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式呈现，所述制剂除含活性成分之外，还包含本领域公知的这类载体。

[0526] 适合于胃肠外给药的制剂包括含水或无水无菌注射液，它可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质；和含水或无水无菌混悬液，它包含助悬剂和增稠剂。

[0527] 制剂可以在存在于单位剂量或多剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶中，也可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，即刻在使用前，只需要添加无菌液态载体，例如注射用水。临时的注射液和混悬液由无菌粉剂，颗粒和前述的那类片剂制备。优选的单位剂量制剂是包括日剂量或单位日次剂量，如上述，或它的适宜部分的活性成分的那些。

[0528] 应该理解的是，除了上面特别提到的成分以外，本发明的制剂可包括与讨论的制剂类型有关领域中常规的其它物质，例如适合于口服给药的那些可包括调味剂。

[0529] 本发明进一步提供了兽医用组合物，它包含至少一种上述活性成分及用于它的兽医用载体。

[0530] 兽医用载体是适用于施用组合物的目的的物质并且可以是固体、液体或气态物质，它们在兽医领域中是其它无活性的或可接受的，并且同活性成分相容。这些兽医用组合物可被口服，肠胃外或通过任何其他希望的途径给药。

[0531] 本发明化合物还可以被配制以提供活性成分的控制释放，允许更低频率给药或改善活性成分的药物动力学或毒性特征。因此，本发明还提供包含一种或多种本发明化合物的组合物，为达到持续或控制释放而被配制。

[0532] 活性成分的有效量至少取决于被治疗状况的性质，毒性，不管组 合物是预防使用(低剂量)，递送的方法，和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量增加实验来决定。期望每天大约0.0001到大约100mg/kg体重。典型的是每天大约0.01到大约10mg/kg体重。更典型的是每天大约.01到大约5mg/kg体重。更典型的是每天大约.05到大约0.5mg/kg
体重。例如，对于大约70kg体重的成人来说，每天候选剂量范围将为1mg到1000mg，优选
5mg到500mg，并且可采用单或多剂量形式。

[0533] 给药途径

[0534] 本发明一种或多种化合物(这里被称为活性成分)采用任意对治疗情况适合的途径给药。合适的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道的和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)，等等。将要理解，优选的途径可根据例如接受者的情况而变化。本发明化合物的优点在于它们可口服生物利用并能口服给药。

[0535] 联合治疗

[0536] 本发明的活性成分也可与其他活性成分联合使用。这种组合的选择基于治疗的情况、成份的交叉反应性和联合的药学性质。

[0537] 还可能使本发明的任意化合物联合一种或多种其他活性成分，以单一剂型同时或连续对患者给药。联合治疗可以同时或连续给药方案给药。当连续给药时，联合可以两次或更多次给药施用。

[0538] 联合治疗可提供“增效作用”或“协同作用”，换言之，当活性成分一起使用获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制和给药或以组合制剂形式同时递送；(2)作为独立的制剂交替给药或平行给药；或(3)通过一些其他给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物序贯给药或释放，例如以独立的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，每种活性成分有效剂量被序贯，即连续地给予，而在联合治疗中，两种或更多种活性成分的有效 剂量共同给予。

[0539] 本发明化合物的代谢产物

[0540] 此处所述的化合物体内代谢产物也落在本发明的范围之内。这些产物产生自，例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶处理。因此，本发明包括以下方法生产的化合物，该方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足够得到它的代谢产物14 3
的一段时间。此类产物典型通过以下步骤鉴定：制备放射标记的(例如，C 或H)本发明化合物，以可检测的剂量(例如大于大约0.5mg/kg)将它胃肠外给予动物，例如大鼠、小鼠、荷兰猪、猴子或人，允许代谢发生的足够时间(典型的是大约30秒到30小时)并从尿、血或其他生物标本中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易被分离(其他是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体而分离的)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们另外在体内不能发现，即使它们不具备本身的HIV-抑制活性，也适用于本发明化合物治疗剂量的诊断分析。

[0541] 测定化合物在胃肠分泌物的替代物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在37℃培育1小时后，少于大约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护时，本文将化合物定义为在胃肠道中是稳定的。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的并不意味它们在体内不会水解。本发明的膦酸酯前体药物典型地在消化系统将是稳定的，但是一般实质上它们在消化腔、肝脏或其它代谢器官中，或在细胞内被水解为母体药物。

[0542] 制备本发明化合物的示范性方法

[0543] 本发明也涉及制备本发明组分的方法。组分可用任意适用的有机合成方法制备。很多这类技术是本领域公知的。然而，许多公知技术 详见于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley & Sons，New York)，卷1，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1971；卷2，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；卷3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；卷5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和卷6，Michael B.Smith；也见于March，J.， Advanced Organic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.在第九卷，Barry M.Trost，主编(Pergamon出版，New York，1993印刷)。

[0544] 以下提供多种制备本发明组合物的示例方法。这些方法仅用于举例说明这类制备的性质，而不限制可适用方法的范围。

[0545] 通常，反应条件例如温度、反应时间、溶剂、后处理程序，等等，都是特殊反应操作领域中常规的那些。被引用的参考物质和其中引用的物质包括了对这些条件的详细描述。典型的温度将是-100℃到200℃，溶剂将是非质子的或质子的，反应时间将是10秒到10天。后处理典型地由以下步骤组成：猝灭任何未反应的试剂，接着在水/有机层系统之间分配(提取)和分离包含产物的层。

[0546] 氧化和还原反应典型地在接近室温(大约20℃)下进行，尽管对于金属氢化物还原而言，通常温度下降到0℃到-100℃，对于还原来说溶剂典型地是非质子的，并且对于氧化来说溶剂可以是非质子的或质子的。调整反应时间以获得想要的转化。

[0547] 缩合反应通常在接近室温的温度下进行，尽管对于非平衡、动力学控制的缩合而言，降低的温度(0℃到-100℃)也常用。溶剂可以是质子的(通常在平衡反应中)或是非质子的(通常在动力学控制反应中)。

[0548] 标准的合成技术例如共沸除去反应副产物，应用无水反应条件(例如惰性气体环境)是本领域常用的，并将在可适用时被应用。

[0549] 方案与实施例

[0550] 下面和在实施例中描述了这些示例方法的一般方面。下面方法的每一产物在它在后续过程中使用前，任选被分离，隔离，和/或纯化。

[0551] 一般而言，反应条件例如温度，反应时间，溶剂，后处理程序，等等，都是进行特别反应领域常用的那些。引用的参考物质和其中引用的物质，包括了对这些条件的详细描述。典型的温度是-100℃到200℃，溶剂将是非质子的或质子的，反应时间将是10秒到10天。
处理激活一般由以下步骤组成：除去任何未反应的试剂，接着在水/有机层系统之间分配(提取)和分离包含产物的层。

[0552] 氧化和还原反应典型地在接近室温的温度下进行(约20℃)，尽管对于金属氢化物还原而言，通常温度下降到0℃到-100℃，对于还原而言溶剂典型地是非质子的，并且对于氧化而言溶剂可以是非质子的或质子的。调整反应时间以实现想要的转化。

[0553] 缩合反应典型地在接近室温的温度下进行，尽管对于非平衡、动力学控制缩合而言，降低的温度(0℃到-100℃)也常用。溶剂是质子的(通常在平衡反应中)或是非质子的(通常在动力学控制反应中)。

[0554] 标准的合成技术例如共沸除去反应副产物，应用无水反应条件(例如惰性气体环境)是本领域常用的，并且在可适用时被应用。

[0555] 术语“处理的(treated)”，“处理的(treating)”，“处理(treatment)”，等等，当和化学合成操作联合使用时，意思为接触、混合、反应、允许反应、使开始接触，以及表示以这样的方式处理一种或多种化学实体以便将其转化成一种或多种其他化学实体的其他本领域惯用术语。也就是说“用化合物2处理化合物1”与“允许化合物1同化合物2反应”，“使化合物1同化合物2接触”，“使化合物1同化合物2反应”，以及合理表示化合物1用化合物2“处理”，与之“反应”，“允许与之反应”的有机合成领域惯用的其他表述等等是同义的。例如，“处理”表示合理和通常的方式，其中允许有机化学物反应。正常浓度(0.01M到10M，典型的是0.1M到1M)，温度(-100℃到250℃，典型的是-78℃到150℃，更典型的是-78℃到100℃，还更典型的是0℃到100℃)，反应器(典型的是玻璃、塑料、金属)，溶剂，压力，气体(典 型地对于氧和水不敏感性反应而言为空气或对于氧和水敏感性反应而言为氮气或氩气)等等，除非另有说明，都是预期的。有机合成领域已知的相似反应的知识被用于选择在给定过程中“处理”的条件和仪器。尤其是，有机合成领域的普通技术人员基于本领域的知识，选择合理预期能成功实现所述过程的化学反应的条件和仪器。

[0556] 每一范例方案和实施例(此后为“示范性方案”)中的改变导致不同特殊示范物质产物的类似物。描述有机合成的适宜方法的上文引述也适用这类改变。

[0557] 在每一示范性方案中，相互和/或从原料分离反应产物可能是有利的。每一步骤或一系列步骤中想要的产物用本领域常用技术分离和/或纯化(此后为分离)到想要的均匀程度。典型地这样的分离包括多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可包括以下方法的任意个数，例如：反相或正相；大小排阻；离子交换；离子交换；高、中或低压液相色谱法和仪器；小规模分析法；模拟移动床(SMB)和制备性薄或厚层色谱法，以及小规模薄层和急骤色谱法技术。

[0558] 另一类分离方法包括用试剂处理混合物，选择该试剂与想要的产物、未反应的原料、反应次产物或类似试剂结合或用其他方法使它们可分离。这些试剂包括吸附剂或吸收剂例如活性炭、分子筛、离子交换介质、等等。选择性地，在碱性物质情况下试剂可以是酸，在酸性物质情况下试剂可以是碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚、液/液离子提取试剂(LIX)或相似物。

[0559] 选择适当的分离方法取决于有关物质的特性。例如，蒸馏和升华中的沸点、分子量，色谱法中有或无极性官能团、多相提取中酸和碱性介质中的物质的稳定性，等等。该领域普通技术人员将应用最有可能获得想要的分离的技术。

[0560] 单个立体异构单体，例如对映异构体，基本上不含它的立体异构体，可以通过拆分外消旋混合物得到，使用例如利用旋光活性拆分试剂形成非对映体的方
法 (Stereochemistry of Carbon Compounds， (1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；
Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。本发明手性化合物消旋混合物可用任何适当的方法分离，包括：(1)用手性化合物生成离子和非对映体盐，并用分步结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂生成非对映体化合物，分离非对映体，转化为纯净的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯净或富集的立体异构体。

[0561] 在方法(1)下，通过使对映体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄素、马钱子碱、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)、等等和具有酸性官能度例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应，形成非对映体盐。通过分级结晶或离子色谱法可诱导非对映体盐分离。关于分离氨基化合物的旋光异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可形成非对映体盐。

[0562] 可选择地，通过方法(2)，将要拆分的底物同手性化合物一个对映体形反应形成非对映体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994) Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。通过不对称化合物同对映体纯手性衍生试剂例如 基衍生物，反应可形成非对映体化合物，随后分离非对映体，水解得到游离的，对映体富含的呫吨。测定光学纯度的方法包括在碱存在情况下制备外消旋混合物的手性酯类，例如 基酯例如(-) 基氯甲酸酯，或Mosher酯类，α-甲氧(基)-α-(三氟甲基)苯基醋酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并且对于存在两种阻转异构非对映体，分析核磁共振光谱。分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法后，通过正或反相色谱法，可分开和分离阻转异构化合物的稳定非对映体(Hoye，T.，WO96/15111)。用方法(3)，通过使用手性固定相的色谱法可分离两种对映体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)J.ofChromatogr.513：375-378)。通过用于辨别其他具有不对称碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圆二色性，可以辨别富含或纯化的对映体。

[0563] 实施例总述部分

[0564] 在这里，例如在下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。这些方法其目的是为了举例说明这些制备的性质，不打算限制可应用方法的范围。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体。例如，在下面举例说明了本发明的各种膦酸酯化合物的互变。

[0565] 膦酸酯R-link-P(O)(OR1)2，R-link-P(O)(OR1)(OH)和R-link-P(O)(OH)2的互变。

[0566] 以下的方案32-38描述一般结构R-link-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中R1基团可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前体的R1基团，可以使用确定的化学转化进行改变。膦酸酯的互变反应见方案S32说明。方案32中R基团代表亚结构，换言之，与取代基link-P(O)(OR1)2连接的药物“脚手架”，或在本发明化合物，或在其前体中。在进行膦酸酯互变合成路线中适当时候，在R上的某些官能团可被保护。对于给定的膦酸酯转化所用方法取决于取代基R1以及膦酸酯所连接的底物的性质。制备和水解膦酸酯描述于有机磷化合物(OrganicPhosphorus Compounds)，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。 [0567] 一般而言，通过使亲核体胺或醇与相应活化的膦酸酯亲电子的前体偶联，来实现膦酸酯的合成。例如，在核苷5′-羟基上添加氯膦酸酯是制备核苷磷酸单酯的已知方法。活化前体可由几个已知方法制备。可用于合成前药的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇制备(Wissner，等(1992)J.Med Chem.35：1650)制备。氯膦酸酯通过相应的氯磷杂环戊烷的氧化作用制备(Anderson，等人，(1984)J.Org.Chem.49：1304)，氯磷杂环戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反应获得。另外，氯膦酸酯物质通过用磷酰氯处理的取代的-1，3-二醇制备(Patois，等(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯类也可以由相应的环亚磷酸酯原位产 生(Silverburg，等人，(1996)Tetrahedron lett.，37：771-774)，其依次可由氯磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间物制备。由焦磷酸或正磷酸制备的偶磷氟酸酯(phosphoroflouridate)中间物，还可用作制备环状前药中的前体(Watanabe等人，(1988)Tetrahedron lett.，29：5763-66)。

[0568] 本发明膦酸酯前药也可通过Mitsunobu反应由游离酸制备(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.57：6331)，和其他酸偶合试剂包括，但不仅限于，碳二亚胺(Alexander，等人(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853；Casara等人 (1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2：145；Ohashi 等 人，(1988)Tetrahedron Lett.，29：1189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷 盐(Campagne等人(1993)Tetrahedron
Lett.34：6743)。

[0569] 芳基卤经历与亚磷酸酯衍生物的Ni+2催化反应，得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，等人(1980)J.Org.Chem.45：5425)。膦酸酯还可由氯膦酸酯在有钯催化剂情况下，使用芳香三氟甲磺酸酯制备(Petrakis等人(1987)J.Am.Chem.Soc.109：2831；Lu等人(1987)Synthesis 726)。另一种方法，芳基膦酸酯在阴离子重排条件下由芳基磷酸酯制备(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22：3375；Casteel等人(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳香基盐和环烷基膦酸酯的碱金属衍生物得到杂芳基-2-膦酸酯连接体的一般合成
5
(Redmore(1970)J.Org.Chem.35：4114)。上述这些方法也可扩展到W 基团是杂环的化合物。
由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇，利用偶合试剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)在碱基(例如，吡啶)存在下，也可合成膦酸酯的环-1，3-丙基前药。其他基于碳二亚胺的偶合剂如1，3-二异丙基碳二亚胺或水溶性试剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDCI)，也可用于合成环膦酸酯前药。

[0570] 膦酸二酯S32.1转化为相应的膦酸单酯S32.2(方案32，反应1)由很多方法完成。1
例如，R 是芳烷基例如苯甲基的酯S32.1通过与叔有机碱例如二氮杂二环辛烷(DABCO)或喹宁环反应，转化为单酯化合物S32.2，见于J.Org.Chem.(1995)60：2946。反应在无活性的
1
烃 类溶剂例如甲苯或二甲苯中，大约110℃进行。R 是芳基例如苯基，或烯基例如烯丙基的二酯S32.1转化为单酯S32.2，是通过用碱例如乙腈中的含水氢氧化钠或含水四氢呋喃中
1
的氢氧化锂处理酯S32.1而实现的。膦酸二酯S32.1，其中R 基团中的一个是芳烷基例如
1
苯甲基，另一个是烷基，通过例如使用碳上钯催化剂的氢化作用转化为单酯S32.2，其中R
1
是烷基。其中两个R 基团都是烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson′s催化剂)在回流下乙醇水溶液中，任选在二氮杂二环辛烷存在下，例如通过使用在J.Org.Chem.(1973)38：3224描述的关于裂解烯丙基羧酸酯的程序的处理，转化为
1
R 是烯基的单酯S32.2。

[0571] 膦酸二酯S32.1或膦酸单酯S32.2转化为相应的膦酸S32.3(方案32，反应2和3)可通过二酯或单酯同三甲基甲硅烷基溴化物反应而实现，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所描述。反应在惰性溶剂例如二氯甲烷，任选在甲硅烷基化试剂例如双(三甲
1
基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室温下进行。R 是芳烷基例如苯甲基的膦酸单酯S32.2，通过钯催化剂氢化作用或通过在醚溶剂例如二 烷中用氯化氢处理，转化成相应的膦酸
1
S32.3。R 是烯基例如烯丙基的膦酸单酯S32.2通过与Wilkinson′s催化剂在含水有机
溶剂例如在15％乙腈水溶液，或在含水乙醇中反应，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68：
1
618中描述的操作，转化为膦酸S32.3。R 是苯甲基的膦酸酯S32.1的钯催化氢解见J.Org.
1
Chem.(1959)24：434中描述。R 是苯基的膦酸酯S32.1的铂-催化氢解见J.Am.Chem.Soc.(1956)78：2336中描述。

[0572] 膦酸单酯S32.2转化为新引入的R1基团是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(方案32，反应4)，是通过大量反应实现的，其中底物S32.2同羟基1
化合物ROH，在有偶合剂情况下反应。典型的是，第二个膦酸酯基团不同于第一个引入的膦
1 2 1 2
酸酯基团，换言之，R 接着引入R，R 和R 每一个是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基，或芳烷基(方案32，反应4a)，由此S32.2转化为S32.1a。适宜偶合剂是用于制备羧酸酯的那些，并包括碳二亚胺类 例如二环己基碳二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂例如吡啶中进行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷 六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，这种情况下反应在极性溶剂例如二甲基甲酰胺，在叔有机碱例如二异丙基乙胺存在下进行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下进行。做为选择，通过使用Mitsunobu反应，实现膦酸单酯S32.2转化为二酯S32.1，如上所述。在二乙基偶氮二羧酸酯和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羟基
1 1 1
化合物ROH反应。做为选择，通过单酯同R 是烯基或芳烷基的卤化物RBr反应，膦酸单酯
1
S32.2转化为引入的R 基团是烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反应在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱例如碳酸铯存在下进行。做为选择，膦酸单酯分两步操作转化为膦酸二酯。第一步，膦酸单酯S32.2通过同亚硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反
1
应，转化为氯类似物RP(O)(OR)Cl，如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，
1
L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然后由此获得产物RP(O)(OR)Cl同羟基化合物
1
ROH，在碱例如三乙胺存在下反应，得到膦酸二酯S32.1。

[0573] 膦酸R-link-P(O)(OH)2用上述关于制备膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2S32.1的方1 1
法，转化为膦酸单酯RP(O)(OR)(OH)(方案32，反应5)，除了仅用1摩尔比例的组分ROH或
1
RBr以外。二烷基膦酸酯可根据Quast等人(1974)Synthesis 490；Stowell等人(1990)
Tetrahedron Lett.3261；US 5663159的方法制备。

[0574] 膦酸R-link-P(O)(OH)2 S32.3在偶合剂例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦1 1
存在下，通过同羟基化合物ROH的偶合反应，转化为膦酸二酯R-link-P(O)(OR)2S32.1(方案32，反应6)。反应在碱性溶剂例如吡啶中进行。做为选择，膦酸S32.3在约70℃使用偶
1
合反应，使用例如，在吡啶中的二环己基碳二亚胺，转化为R 是芳基的膦酸酯S32.1。做为
1
选择，膦酸S32.3通过烷基化反应转化为R 是烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在极性有机溶剂例
1
如乙腈溶液中，在回流温度下， 在碱例如碳酸铯存在下，同烯基溴化物RBr反应，得到膦酸酯S32.1。

[0575] 方案32

[0576]

[0577] 制备膦酸酯氨基甲酸酯

[0578] 膦酸酯可包括氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备见于 Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，卷6，p.416ff，和Organic Functional Group Preparations，由S.R.Sandler和W.Karo，Academic出版，1986，p.260ff中的描述。根据本领域中已知的方法，包括Ellis，US2002/0103378 A1和Hajima，US 6018049中的教导，通过羟基的反应，可形成氨基甲酰基。

[0579] 方案33举例说明合成氨基甲酸酯键的不同方法。如方案33所示，在产生氨基甲酸酯的一般反应中，醇S33.1，转化成活化的衍生物 S33.2，其中Lv是离去基团，例如卤素、咪唑基、苯并三唑基和类似物，正如此处描述的。活化的衍生物S33.2然后同胺S33.3反应，得到氨基甲酸酯产物S33.4。方案33中实施例1-7描述了实现一般反应的方法。实施例8-10举例说明可选择的制备氨基甲酸酯的方法。

[0580] 方案33，实施例1举例说明使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯的方法。在此程序中，醇S33.5在大约0℃下在惰性溶剂例如甲苯中同光气反应，见Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965中描述，或与等效试剂例如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，见Org.Syn.Coll.Vol.6,715,1988中描述，生成氯甲酸酯S33.6。后者化合物然后同胺组分S33.3，在有机或无机碱存在条件下反应，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，将氯甲酰基化合物S33.6同胺S33.3在水混溶性溶剂例如四氢呋喃中，在含水氢氧化钠存在下反应，见Org.Syn.Coll.Vol.3,167,1965中描述，产生氨基甲酸酯S33.7。可做为选择的是，反应在二氯甲烷中，在有机碱例如二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反应。

[0581] 方案33，实施例2描述氯甲酸酯化合物S33.6同咪唑反应，生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物产物然后同胺S33.3反应，生成氨基甲酸酯S33.7。制备咪唑化物是在0℃下，非质子溶剂中例如二氯甲烷中进行的，制备氨基甲酸酯是在室温下相似溶剂中，任选在碱例如二甲氨基吡啶存在下进行，见J.Med.Chem.，1989，32，357中的描述。 [0582] 方案33实施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羟基化合物R”OH反应，得到混合的碳酸酯S33.10。反应在惰性有机溶剂例如醚或二氯甲烷中，在碱存在例如二环己基胺或三乙胺存在下进行。羟基组分R″OH从方案33所示的S33.19-S33.24化合物，和类似
的化合物的组中选择。例如，假如组分R″OH是羟基苯并三唑S33.19，N-羟基琥珀酰亚胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通过氯甲酸酯同羟基化合物在醚溶剂中在有二环己基胺情况下反应，如在Can.J.Chem.，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中组分R″OH 是五氟酚S33.22或2-羟基吡啶S33.23的类似反应在醚溶剂中有三乙胺存在下进行，如
Syn.，1986，303，和Chem.Ber.118，468，1985中所描述的。

[0583] 方案33实施例4举例说明使用烷氧基羰基咪唑S33.8的制备氨基甲酸酯。在此程序中，醇S33.5同等摩尔量的羰基二咪唑S33.11反应，制备中间体S33.8。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。酰氧基咪唑S33.8然后同等摩尔量的胺R′NH2反应，生成氨基甲酸酯S33.7。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。

[0584] 方案33，实施例5举例说明用中间体烷氧基羰基苯并三唑S33.13制备氨基甲酸酯。在此程序中，室温下醇ROH同等摩尔量苯并三唑碳酰氯S33.12反应，得到烷氧基羰基产物S33.13。反应在有机溶剂例如苯或甲苯中，在叔机胺例如三乙胺存在下进行，如Synthesis.，1977，704中描述的。产物然后同胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯S33.7。反应在甲苯或乙醇中，从室温到大约80℃进行，如Synthesis.，1977，704中描述的。

[0585] 方案33，实施例6举例说明氨基甲酸酯的制备，其中碳酸酯(R″O)2CO，S33.14，同醇S33.5反应，得到中间体烷基氧羰基中间体S33.15。后者试剂然后同胺R′NH2反应，生成氨基甲酸酯S33.7。其中试剂S33.15衍生自羟基苯并三唑S33.19的方法描述
在Synthesis，1993，908中；其中试剂S33.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺S33.20的方法
描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中试剂S33.15衍生自2-羟基吡啶S33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中试剂S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。反应在等摩尔量醇ROH和碳酸酯S33.14之间，在无活性有机溶剂中室温下进行。

[0586] 方案33，实施例7举例说明从烷氧基羰基叠氮化物S33.16制备氨基甲酸酯。在此程序中，烷基氯甲酸酯S33.6同叠氮化物例如叠氮 化纳反应，得到烷氧基羰基叠氮化物S33.16。后者化合物同等摩尔量胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯S33.7。反应在室温下极性非质子溶剂例如二甲亚砜中进行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。

[0587] 方案33，实施例8举例说明经醇ROH和胺S33.17的氯甲酰衍生物之间反应制备氨基甲酸酯。在此程序中，其描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙腈中，在碱例如三乙胺存在下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。

[0588] 方案33，实施例9举例说明经醇ROH和异氰酸酯S33.18之间反应制备氨基甲酸酯。在此程序中，其描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，
1953，p.645中，反应物在室温下非质子溶剂例如醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。

[0589] 方案33，实施例10举例说明经醇ROH和胺R′NH2之间反应制备氨基甲酸酯。在此程序中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反应物在室温下非质子有机溶剂例如四氢呋喃中，在叔碱例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通过溶液并且反应继续进行，得到氨基甲酸酯S33.7。

[0590] 方案33.氨基甲酸酯的制备

[0591] 一般反应

[0592]

[0593] 实施例

[0594]

[0595]

[0596] 制备烷氧羰基-取代的膦酸酯双酰胺化物、一酰胺化物、二酯和单酯。

[0597] 可用很多方法将膦酸转化为酰胺化物和酯。在一组方法中，膦酸转化成分离的活化的中间体例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于与胺或羟基化合物反应。

[0598] 通过同亚硫酰二氯反应，膦酸转化为磷酰氯，例如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或通过同乙二酰氯反应，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329，或在J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述。生成物磷酰氯然后同胺或羟基化合物在有碱条件下反应，得到酰胺化物或酯产物。 [0599] 膦酸通过与羰基二咪唑反应，转化为活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312，或Nucleosides & Nucleotides(2000)19：1885中所述。活化的磺酰氧衍生物通过膦酸同三氯甲磺酰氯或三异丙基苯磺酰氯反应而获得，如Tet.Lett.(1996)7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：663中描述的。活化的磺酰氧衍生物然后同胺或羟基化合物反应，得到酰胺化物或酯类。

[0600] 可以选择的是，膦酸和胺或羟基反应物在有二酰亚胺偶合剂存在条件下结合。通过偶合反应在有二环己基碳二亚胺存在条件下制备膦酸酰胺化物和酯类描述，例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312 或 Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)52：2792 中。 使用乙基二甲氨基丙基碳二亚胺激活并偶合膦酸描述在Tet.Lett.，(2001)42：8841，或Nucleosides & Nucleotides(2000)19：1885中。

[0601] 许多用于从膦酸制备酰胺化物和酯类的另外的偶合试剂已经被描述。试剂包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)40：3842中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)39：
4958所述，二苯基磷酰叠氮化物，如J.Org.Chem.(1984)49：1158，所述，1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：1013所述，溴三(二甲氨基)磷 六氟磷酸盐(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)37：3997描述，2-氯-5，
5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂膦烷(phosphinane)，如Nucleosides Nucleotides
1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305 描述。 [0602] 膦酸经Mitsunobu反应转化为酰胺酸酯和酯类，其中膦酸和胺或羟基反应物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在条件下结合。该操作步骤描述在Org.Lett.，2001，3，
643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。

[0603] 在合适的碱存在条件下，通过膦酸和卤代化合物之间反应也得到膦酸酯。该方法被描述在，例如，Anal.Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161中。

[0604] 方案34-37说明磷酸酯和膦酸转化为烷氧羰基-取代的膦酸双酰胺化物(方案34)，膦酸酰胺化物(方案35)，膦酸单酯(方案36)和膦酸二酯，(方案37)。方案38说明合成偕-二烷基氨基膦酸酯试剂。

[0605] 方案34说明膦酸二酯S34.1转化为膦酸双酰胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法制备，水解成为单酯S34.2或成为膦酸S34.6。这些转化所使用的方法如
2
上所述。单酯S34.2通过与氨基酯S34.9反应转化为一酰胺化物S34.3，其中R 基团是H
4b
或烷基；R 基团是二价亚烷基部分，例如，CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)，和类似
5b
物，或天然氨基酸或修饰的氨基酸中存在的侧链基团；和基团R 是C1-C12烷基，例如甲基、乙基、丙基，异丙基或异丁基；C6-C20芳基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，例如苯甲基或二苯甲基。反应物在有偶合剂，例如碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺存在条件下，如J.Am.Chem.Soc.，(1957)79：3575中描述的，任选在激活剂，例如羟基苯并三唑存在下结合，生产酰胺化物产物S34.3。酰胺化物形成反应也在有偶合剂，例如BOP，如J.Org.Chem.(1995)60：5214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用于制备酰胺化物和酯类的类似偶合剂存在条件下进行。可以选择的是，反应物S34.2和S34.9通过Mitsunobu反应转化为一酰胺化物S34.3。由Mitsunobu反应制备酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)38：2742中。
等摩尔量反应物在惰性溶剂，例如四氢呋喃 中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在条件下化合。如此获得的一酰胺化物酯S34.3然后转化为酰胺化物膦酸S34.4。用于水解
1
反应的条件取决于R 基团的性质，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34.4然后同氨基酯S34.9反应，如上述，生成双酰胺化物产物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的。可以选
2 4b 5b
择的是，膦酸S34.6可以同两种不同的氨基酯试剂同时处理，亦即S34.9，其中R、R 或R是不同的。得到的双酰胺化物产物S34.5的混合物然后可以例如通过色谱法分离。

[0606] 方案34

[0607]

[0608] 此操作步骤的实施例见方案34，实施例1。在此程序中，二苯甲 基膦酸酯S34.14同二氮杂二环辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流条件下反应，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到单苯甲基膦酸酯S34.15。产物然后同等摩尔量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二环己基碳二亚胺在吡啶中反应，生成酰胺化物产物S34.17。苯甲基然后被
去除，例如用钯催化剂氢解，生成可能不稳定的一元酸产物S34.18，根据J.Med.Chem.(1997)40(23)：3842中记述的方法。该化合物S34.18然后在Mitsunobu反应中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反应，如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，生成双酰胺化物产物S34.20。

[0609] 使用上面的程序，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16，获得相应的产物S34.5。

[0610] 可以选择的是，膦酸S34.6通过应用上述偶合反应转化为双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在该情况下，产物S34.5中存在的氮相关取代基是相同的，或在两步中进行，在该情况下，氮相关取代基可以是不同的。

[0611] 该方法的实施例见方案34，实施例2。在此程序中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同过量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二环己基碳二亚胺反应，例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中描述的那样，生成双酰胺化物产物S34.22。

[0612] 使用上面操作步骤，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可获得相应产物S34.5。

[0613] 进一步选择，膦酸S34.6转化为单或双活化的衍生物S34.7，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧基，等等。通过膦酸同亚硫酰二氯或乙二酰氯等反应，实现到氯化物S34.7(Lv＝Cl)的转化，见Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸转化为单咪唑化物S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。可以选择的是，膦酸通过与三异丙基苯磺酰氯反应被活化，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885 所述。活化产物然后同氨基酯S34.9，在有碱情况下反应，生成双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在这种情况下产物S34.5存在的氮相关取代基是相同的，或在两步中，经由中间体S34.11进行，在这种情况下氮取代基可以是不同的。

[0614] 这些方法的实施例见方案34，实施例3和5。在方案34，实施例3中说明的程序中，膦酸S34.6同10摩尔当量的亚硫酰二氯反应，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063描述的那样，生成二氯化合物S34.23。在回流温度下非质子溶剂例如乙腈中并在有碱例如三乙胺存在条件下，该产物同丁基丝氨酸酯S34.24反应，得到双酰胺化物产物S34.25。 [0615] 使用上述的程序，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基丝氨酸酯S34.24，得到相应产物S34.5。

[0616] 在方案34，实施例5所述程序中，膦酸S34.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，和羰基二咪唑反应，得到咪唑化物S34.S32。产物然后在乙腈溶液中室温下，和
1摩尔当量乙基丙氨酸酯S34.33反应生成单取代产物S34.S34。后者化合物然后同羰基
二咪唑反应得到活化的中间体S34.35，该产物然后在相同条件下和乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a反应得到双酰胺化物产物S34.36。

[0617] 使用上述程序，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a，得到相应产物S34.5。

[0618] 使用上述程序，通过首先将单酯S34.2转化为其中Lv是离去基团例如卤素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，由单酯S34.2制备中间体一酰胺化物S34.3。产物S34.8然后和氨基酯S34.9在有碱例如吡啶条件下反应，得到中间体一酰胺化物产物S34.3。后者化合1
物通过除去R 基团和产物与氨基酯S34.9的偶合，如上述，转化为双酰胺化物S34.5。 [0619] 此程序的实施例，其中膦酸通过转化为氯衍生物S34.26而被激活，显示在方案
34，实施例4中。在此程序中，膦酸单苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亚硫酰二氯反应，如Tet.Letters.，1994，35，4097 中描述的那样，得到磷酰氯S34.26。产物然后在乙腈溶液中室温下和1摩尔当量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反应，得到一酰胺化物产物
S34.28。后者化合物在乙酸乙酯中用5％碳上钯催化剂氢化得到一元酸产物S34.29。产物经历Mitsunobu偶合程序，和等摩尔量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧酸酯和三乙胺在四氢呋喃中，得到双酰胺化物产物S34.31。

[0620] 使用上述程序，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸酯S34.30，得到相应产物S34.5。

[0621] 活化的膦酸衍生物S34.7也经由二氨基化合物S34.10转化为双酰胺化物S34.5。活化膦酸衍生物例如磷酰氯通过同氨反应转化为相应的氨基类似物S34.10，描述在
Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。双氨基化合物S34.10然后在提高温度下和卤代酯S34.12(Hal＝卤素，也就是F、Cl、Br、I)，在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺，在碱例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在条件下反应，得到双酰胺化物S34.5。可以选择的是，S34.6可用两种不同氨基酯试剂同时处理，即
4b 5b
S34.12，其中的R 或R 是不同的。然后得到的二酰胺化物产物S34.5的混合物例如可通过色谱法分离。

[0622] 这个程序的实施例显示在方案34，实施例6中。在这种方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反应得到二酰胺S34.37。反应在水、含水醇或醇溶液中、回流温度下进行。得到的二氨基化合物然后和两摩尔当量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，在极性有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中在大约150℃，在碱例如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在条件下反应，得到二酰胺化物产物S34.39。

[0623] 使用上面程序，但用不同的卤代酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，获得相应产物S34.5。

[0624] 方案34所示程序也适用于制备其中氨基酯部分结合不同的官能团的双酰胺化物。方案34，实施例7说明从酪氨酸得到的双酰胺化物的制备。在此程序中，单咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反 应，如实施例5中描述的那样，得到一酰胺化物S34.41。
产物同羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.42，并且此物质和另一摩尔当量的丙基酪氨酸酯反应生成二酰胺化物产物S34.43。

[0625] 使用上面程序，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40，获得相应产物S34.5。上述程序两阶段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。

[0626] 方案35举例说明制备膦酸酯一酰胺化物的方法。

[0627] 在一个操作步骤中，膦酸单酯S34.1如方案34所述转化为活化的衍生物S34.8。此化合物然后如上所述，和氨基酯S34.9在有碱存在条件下反应生成一酰胺化物产物S35.1。 [0628] 此操作步骤见方案35，实施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7与例如，亚硫酰二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那样反应，得到氯代产物S35.8。然后该产物如方案34中描述的那样同乙基丙氨酸酯S3反应，生成酰胺化物S35.10。

[0629] 使用上述程序，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S35.9，可获得相应产物S35.1。

[0630] 可以选择的是，膦酸一酯S34.1如方案34中描述的那样和氨基酯S34.9偶合生成1
酰胺化物S335.1。必要的话，R 取代基然后可通过初期分裂而改变，生成膦酸S35.2。该
1 3
转化的程序取决于R 基团的性质，并在上面描述。膦酸然后通过和R 基团是芳基、杂环、烷
3
基、环丙烷基、卤代烷基等等的羟基化合物ROH反应，使用方案34中关于偶联胺和膦酸描述的相同偶合程序(碳二亚胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反应等等)，转化为酯酰胺化物产物S35.3。

[0631] 方案34实施例1

[0632]

[0633] 方案34实施例2

[0634]

[0635]

[0636] 方案34实施例4

[0637]

[0638]

[0639] 方案34实施例6

[0640]

[0641] 方案34实施例7

[0642]

[0643] 此方法实施例显示在方案35，实施例2和3中。在实施例2所 示的顺序中，单苯甲基膦酸酯S35.11通过同乙基丙氨酸酯反应，使用上述方法之一，转化为一酰胺化物S35.12。然后通过在乙酸乙酯溶液中用5％碳上钯催化剂，催化氢化除去苯甲基，得到膦酸酰胺化物S35.13。产物然后在二氯甲烷溶液中室温下和等摩尔量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和三氟代乙醇S35.14反应，例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841中描述的那样，生成酰胺化物酯S35.15。

[0644] 在方案35，实施例3所示顺序中，一酰胺化物S35.13在四氢呋喃溶液中室温下，和等摩尔量二环己基碳二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶S35.16偶合，生成酰胺化物酯产物S35.17。

[0645] 使用上面程序，但使用不同的一元酸S35.2替换乙基丙氨酸酯产物S35.12，并且3
使用不同的羟基化合物ROH替换三氟代乙醇S35.14或4-羟基-N-甲基哌啶S35.16，获得
相应产物S35.3。

[0646] 可以选择的是，活化膦酸酯S34.8和氨反应得到酰胺化物S35.4。产物然后，如方案34中所述，同卤代酯S35.5，在有碱条件下反应，生成酰胺化物产物S35.6。如果适当，1
R 基团的性质使用上述程序发生变化，得到产物S35.3。该方法被说明在方案35，实施例
4中。在此顺序中，单苯基磷酰氯S35.18，如方案34中描述的那样，同氨反应，生成氨基产物S35.19。该物质然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170°下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯
S35.20和碳酸钾反应，生成酰胺化物产物S35.21。

[0647] 使用这些程序，但使用不同的卤代酯S35.5替换丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，获得相应产物S35.6。

[0648] 一酰胺化物产物S35.3也由双重激活的膦酸酯衍生物S34.7制备。在此程序中，其实施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中间体S34.7同有限量的氨基酯S34.9反应得到3
单-取代产物S34.11。后者化合物然后同羟基化合物ROH在极性有机溶剂例如二甲基甲
酰胺中，在碱例如二异丙基乙胺存在条件下反应，得到一酰胺化物酯S35.3。

[0649] 该方法被说明在方案35，实施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩尔当量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23 和二甲氨基吡啶反应，产生一酰胺化物S35.24。产物然后和酚S35.25在含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物S35.26。

[0650] 使用这些程序，但用氨基酯34.9和/或羟基化合物R3OH替换乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，获得相应产物S35.3。

[0651] 方案35

[0652]

[0653] 方案35实施例1

[0654]

[0655] 方案35实施例2

[0656]

[0657] 方案35实施例3

[0658]

[0659] 方案35实施例4

[0660]

[0661] 方案35实施例5

[0662]

[0663] 方案36说明制备其中酯基团之一结合烷氧羰基取代基的烷氧羰基-取代的膦酸二酯的方法。

[0664] 一种程序中，膦酸单酯S34.1，如上述方法制备，使用上述方法之一，和其中R4b与5b
R 基团如方案34中所述的羟基酯S36.1偶合。例如，等摩尔量反应物在有碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺存在条件下，如Aust.J.Chem.，1963，609中描述的那样，任选在二甲氨基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那样，进行偶合。反应在惰性溶剂室温下进行。

[0665] 该程序被说明在方案36，实施例1中。在此方法中，单苯基膦酸酯S36.9在二氯甲烷溶液中，在二环己基碳二亚胺存在下，和乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.11。

[0666] 使用这种程序，但用不同的羟基酯S33.1替换乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10，获得相应产物S33.2。

[0667] 膦酸单酯S34.1转化为混合的二酯S36.2也由与羟基酯S36.1的Mitsunobu偶合反应，如Org.Lett.，2001，643中描述的那样完成。在此方法中，反应物34.1和S36.1在极性溶剂例如四氢呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在条件下结合，得到混合的
1
二酯S36.2。R 取代基通过分裂，使用如前所述的方法而发生变化，得到一元酸产物S36.3。
3
该产物然后，例如使用上述方法，同羟基化合物ROH偶合，得到二酯产物S36.4。

[0668] 该程序被说明在方案36，实施例2中。在此方法中，单烯丙基膦酸酯S36.12在四氢呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯存在条件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.14。该产物同三(三苯基膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)在乙腈中，如前述反应，除去烯丙基得到一元酸产物S36.15。后者化合物然后在吡啶溶液中室温下，在二环己基碳二亚胺存在条件下，同1摩尔当量的3-羟基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。

[0669] 使用上述程序，但用不同的羟基酯S36.1和/或不同的羟基化合物R3OH替换乳酸乙酯S36.13或3-羟基吡啶，获得相应的产物S36.4。

[0670] 混合的二酯S36.2还由单酯S34.1经由活化的单酯S36.5的居间性获得。在此程序中，单酯S34.1通过与例如，五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，或同亚硫酰二氯或乙二酰氯(Lv＝Cl)，或同吡啶中的三异丙基苯磺酰氯反应，如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反应，如J.Med.Chem.，2002，45，1284中描述的那样，转化为活化的化合物S36.5。得到的活化的单酯然后同羟基酯S36.1反应，如前所述，生成混合的二酯S36.2。

[0671] 该程序被说明在方案36，实施例3中。在此顺序中，单苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70℃下，同十当量的亚硫酰二氯反应，得到磷酰氯S36.19。产物然后同乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20在含 三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯S36.21。

[0672] 使用上述程序，但用不同的羟基酯S36.1替换乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20，获得相应产物S36.2。

[0673] 混合的膦酸二酯也由将R3O基团结合到其中已经结合羟基酯部分的中间体S36.3中的可替代途径获得。在此程序中，一元酸中间体S36.3转化为活化的衍生物S36.6，其中3
Lv是离去基团，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中间体然后同羟基化合物ROH，在碱存在条件下反应，得到混合的二酯产物S36.4。

[0674] 该方法被说明在方案36，实施例4中。在此顺序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺酰氯在含可力丁的四氢呋喃中反应，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯甲磺酰氧产物S36.23。该化合物同3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯产物S36.25。

[0675] 使用以上程序，但用不同的醇R3OH替换3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24，获得相应产物S36.4。

[0676] 膦酸酯S36.4也通过在单酯S34.1上进行的烷基化反应获得。一元酸S34.1和卤代酯S36.7之间的反应在极性溶剂中，在碱例如二异丙基乙胺，如Anal.Chem.，1987，59，
1056中所述，或三乙胺，如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非极性溶剂例如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述进行。

[0677] 该方法被说明在方案36，实施例5中。在此程序中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80℃下反应得到混合的二酯产物S36.28。

[0678] 使用以上程序，但用不同的卤代酯S36.7替换乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，获得相应产物S36.4。

[0679] 方案36

[0680]

[0681]

[0682] 方案36实施例2

[0683]

[0684] 方案36实施例3

[0685]

[0686] 方案36实施例4

[0687]

[0688] 方案36实施例5

[0689]

[0690] 方案37说明制备其中酯取代基二者都结合烷氧羰基的膦酸二酯的方法。

[0691] 所述化合物直接或间接从膦酸S34.6制备。在一种选择中，膦酸同羟基酯S37.2，使用方案34-36中前面描述的反应条件偶合，例如使用二环己基碳二亚胺或类似试剂的偶合反应，或在Mitsunobu反应条件下，得到其中酯取代基相同的二酯产物S37.3。

[0692] 该方法被说明在方案37，实施例1中。在此程序中，膦酸S34.6同三摩尔当量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大约70℃下反应，得到二酯S37.6。

[0693] 使用上面的程序，但用不同的羟基酯S37.2替换乳酸丁酯S37.5，获得相应的产物S37.3。

[0694] 可选择的是，二酯S37.3通过膦酸S34.6用卤代酯S37.1烷基化获得。烷基化反应如方案36中关于制备酯S36.4所述的进行。

[0695] 该方法被说明在方案37，实施例2中。在这个程序中，膦酸S34.6在大约80℃下，同过量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反应，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。

[0696] 使用上面的程序，但用不同的卤代酯S37.1替换乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，获得相应的产物S37.3。

[0697] 通过活化的膦酸衍生物S34.7同羟基酯S37.2的置换反应获得二酯S37.3。该置换反应在极性溶剂中，在合适的碱存在下进行，如方案36中所述。该置换反应在过量的羟酯存在下进行，得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同，或连续地与有限量的不同羟基酯反应，来制备二酯S37.3，其中酯取代基不同。

[0698] 该方法被说明在方案37，实施例3和4中。如实施例3中所示，磷酰二氯S35.22同3摩尔当量的乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸钾的四氢呋喃中反应，以获得二酯产物S37.10。

[0699] 使用上述程序，但用不同的羟基酯S37.2替换乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9，获得相应的产物S37.3。

[0700] 方案37，实施例4描述等摩尔量的磷酰二氯S35.22和乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11之间置换反应，得到单酯产物S37.12。反应在70°于乙腈中，在二异丙基乙胺存在下进行。在相同的条件下，产物S37.12然后和1摩尔当量的乳酸乙酯S37.13反应，得到二酯产物S37.14。

[0701] 使用上述程序，但用与不同的羟酯S37.2的连续反应替换乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，获得相应的产物S37.3。

[0702] 方案37

[0703]

[0704] 方案37实施例1

[0705]

[0706] 方案37实施例2

[0707]

[0708] 方案37实施例3

[0709]

[0710] 方案37实施例4

[0711]

[0712] 2，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中间体可通过方案5中的途径来制备。2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和丙酮的缩合得到亚磺酰基亚胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。添加二甲基甲膦酸酯锂到S38.11，得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基团保护胺，并除去甲基，产生膦酸S38.14，其使用前述方法可转化为想要的S38.15(方案38a)。化合物S38.14的替代性合成也显示在方案38b中。根据文献方法(J.Org.Chem.1992，
57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，商业可获得的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化为氮丙啶S38.16。氮丙啶用亚膦酸酯打开生成S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保护得到S38.14。

[0713] 方案38a

[0714]

[0715] 现在通过下面的非-限制性实施例和举例性实施方案来举例说明本发明。

[0716]

[0717] 2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖基溴化物(2)

[0718] Tann等人，JOC 1985，50，p3644

[0719] Howell等人，JOC 1988，53，p85

[0720] 向1(120g，258mmol)，从Davos或CMS Chemicals购得的溶于CH2Cl2(1L)的溶液中加入33％HBr/乙酸(80mL)。室温搅拌该混合物16小时，用冰水冷却，并使用
NaHCO3(150g/1.5L溶液)缓慢中和1-2小时。分离CH2Cl2相并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用NaHCO3洗涤，直到没有酸存在。在MgSO4上干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的产物2(～115g)。

[0721]

[0722] 2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-6-氯嘌呤(3)

[0723] Ma等人，J.Med.Chem.1997，40，2750

[0724] Marquez等人，J.Med.Chem.1990，33，978

[0725] Hildebrand等人，J.Org.Chem.1992，57，1808

[0726] Kazimierczuk等人JACS 1984，106，6379

[0727] 向NaH(14g，60％)在乙腈(900mL)中的混悬液中分三次加入6-氯嘌呤(52.6g)。室温搅拌该混合物1.5小时。滴加2(258mmol)的乙腈(300mL)的溶液。室温搅拌所得混
合物16小时。用乙酸(3.5mL)使反应淬灭，过滤并减压浓缩。在CH2Cl2和水之间分配残余物。在MgSO4上干燥有机相，过滤并浓缩。使用CH2Cl2，然后用EtOH(～1∶2，全部)处理残余物，从而使所需黄色固体的产物3沉淀出来(83g，65％源于1)。

[0728]

[0729] 2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基腺嘌呤(4)

[0730] 向0℃下的3(83g，167mmol)在甲醇(1L)中的混悬液中加入NaOMe(25％wt，76mL)。室温搅拌该混合物2小时，然后使用乙酸(～11mL，pH＝7)淬灭。减压浓缩该混合物并在己烷和水(约500mL己烷和300mL水)之间分配所得残余物。分离水层并将有机
层与水(约300mL)再次混合。混合水部分并减压浓缩至～100mL。沉淀并过滤收集产物
4(42g，88％)。

[0731]

[0732] 2-脱氧-2-氟-5-羧基-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基腺嘌呤(5)

[0733] Moss等人，J.Chem.Soc.1963，p1149

[0734] 65℃，H2下，搅拌Pt/C(10％，15g(20-30％摩尔当量)水浆液)和NaHCO3(1.5g，17.94mmol)在H2O(500mL)中的混合物0.5h。然后使反应混合物冷却，放置在真空下，并用N2冲洗若干次以完全除去所有H2。然后室温下加入化合物4(5.1g，17.94mmol)。65℃，O2(气球)下搅拌反应混合物，直到通过LC-MS检测反应完全(通常24-72h)。将混合物冷却至室温并过滤。用H2O广泛洗涤Pt/C。0℃下，浓缩合并的滤液至～30mL，并通过加入HCl(4N)酸化(pH 4)。过滤收集沉淀出来的黑色固体。将粗产物溶于最小量的甲醇中并通过硅胶垫过滤(使用甲醇洗脱)。浓缩滤液并从水中结晶出来，得到灰白色固体的化合物5(2.5g)。 [0735]

[0736] (2′R，3′S，4′R，5′R)-6-甲氧基-9-[四氢-4-碘-3-氟-5-(二乙氧基氧膦基)甲氧基-2-呋喃基]嘌呤(6)

[0737] Zemlicka等人，J.Amer.Chem.Soc.1972，94，p3213

[0738] 向5(22g，73.77mmol)在DMF(400mL)中的溶液中加入DMF双新戊基乙缩醛(150mL，538mmol)和甲磺酸(9.5mL，146.6mmol)。80-93℃(内部温度)下搅拌反应混合物30分钟，然后冷却至室温并减压浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。分离有机相并用NaHCO3、接着用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残余物和二乙基(羟甲基)膦酸酯(33mL，225mmol)的CH2Cl2(250mL)中并冷却至-40℃。滴加一溴化碘(30.5g，
1.1mol)溶于CH2Cl2(100mL)的溶液。-20至-5℃搅拌该混合物6小时。然后用NaHCO3和
Na2S2O3使反应淬灭。分离有机相并用CH2Cl2萃取水相。用盐水洗涤混合的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到 产物6(6g，15.3％)。 [0739] 制备6的可选择程序

[0740] N2下，用三苯基膦(2.3g，8.7mmol)处理5(2.0g，6.7mmol)的THF(45mL)的溶液。缓慢加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.8g，8.7mmol)。室温搅拌所得混合物1小时，然后减压浓缩至干。将残余物溶于CH2Cl2(20ml)，然后用二乙基(羟甲基)膦酸酯(4.5g，27mmol)处理。将混合物冷却至-60℃，然后加入一溴化碘(2g，9.6mmol)的CH2Cl2(10ml)的冷溶液。
将反应混合物温热至-10℃，然后在-10℃保持1小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用NaHCO3饱和水溶液，然后转用硫代硫酸钠水溶液洗涤。分离有机相，在MgSO4上干燥，并减压浓缩至干。通过硅胶色谱法(用25％溶于CH2Cl2的乙酸乙酯，然后转用3％溶于CH2Cl2的甲醇洗脱)纯化反应混合物，提供产物6(0.9g，33％)。

[0741]

[0742] (2′R，5′R)-6-甲氧基-9-[3-氟-2，5-二氢-5-(二乙氧基氧膦基)甲氧基-2-呋喃基]嘌呤(7)

[0743] 向化合物6(6g，11.3mmol)在乙酸(2.5mL)和甲醇(50mL)中的溶液中滴加NaClO(10-13％)(50mL)。然后搅拌反应混合物0.5小时并减压浓缩。用乙酸乙酯处理残余物，然后过滤除去固体。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到产物7(4g，88％)。 [0744]

[0745] (2′R，5′R)-9-(3-氟-2，5-二氢-5-膦酰甲氧基-2-呋喃基)腺嘌呤二钠盐(8)

[0746] 将化合物7(2.3g，5.7mmol)的甲醇(6mL)溶液与氢氧化铵(28-30％)(60mL)混合。120℃搅拌所得混合物4小时，冷却，然后减压浓缩。真空下干燥残余物12小时。将残余物溶于DMF(40mL)中并加入溴代三甲基硅烷(3.5mL)。室温搅拌该混合物16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于NaHCO3(2.3g，溶于100mL水中)水溶液中。蒸发溶液并在C-18(40μm)柱上纯化残余物，用水洗脱。将含水部分冷冻干燥，得到二钠盐8(1.22g，57％)。

[0747]

[0748] 一酰胺化物制备的实施例(9)

[0749] 在无水吡啶(1mL)中混合二钠盐8(25mg，0.066mmol)、(S)-Ala-O-环丁基酯盐酸盐(24mg，2eq.，0.133mmol)和苯酚(31mg，0.333mmol)。加入三乙胺(111μL，0.799mmol)并在氮气下，60℃搅拌所得混合物。在分开的烧瓶中，将2′-Aldrithiol(122mg，0.466mmol)和三苯基膦(103mg，0.466mmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，并搅拌所得黄色溶液15-20分钟。然后一次性将溶液加入到8的溶液中。氮气下，60℃搅拌合并的混合物16小时，得到澄清的黄色到浅棕色溶液。然后减压浓缩混合物。将所得的油溶于CH2Cl2中并通过硅胶色谱法(用0-5％溶于CH2Cl2的MeOH线性梯度洗脱)纯化得到油。将所得油溶于乙腈和水中，并通过制备型HPLC(线性梯度，5-95％溶于水中的乙腈)纯化。合并纯级分并冷冻干燥，得到白色粉末状的一酰胺化物9。

[0750]

[0751] 双酰胺化物制备的实施例(10)

[0752] 在无水吡啶(1mL)中混合二钠盐8(12mg，0.032mmol)和(S)-Ala-O-n-Pr酯盐酸盐(32mg，6eq.，0.192mmol)。加入三乙胺(53μL，0.384mmol)并在氮气下，60℃搅拌所得混合物。在分开的烧瓶中，将2′-Aldrithiol(59mg，0.224mmol)和三苯基膦(49mg，
0.224mmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，并搅拌所得黄色溶液15-20分钟。然后一次性将溶液加入到8的溶液中。氮气下，60℃搅拌合并的混合物16小时，得到澄清的黄色到浅棕色溶液。然后减压浓缩混合物。将所得的油溶于CH2Cl2中并通过硅胶色谱法(用0-5％溶
于CH2Cl2的MeOH线性梯度洗脱)纯化得到油。将所得油溶于乙腈和水中，并通过制备型HPLC(线性梯度，5-95％溶于水中的乙腈)纯化。合并纯级分并冷冻干燥，得到白色粉末状的二酰胺化物。

[0753] 典型的实施方案

[0754]

[0755]

[0756]49 Phe OCH2CF3 iBu 616.51
59 Ala(A) OPh Et 506.43
48 Phe OPh sBu(R) 610.58
60 Ala(B) OPh CH2cPr 532.47
61 Ala(A) OPh CH2cPr 532.47
62 Phe(B) OPh nBu 610.58
63 Phe(A) OPh nBu 610.58
47 Phe OPh CH2cPr 608.57
46 Phe OPh CH2cBu 622.59
45 Ala OPh 3-pent 548.51
64 ABA(B) OPh Et 520.46
65 ABA(A) OPh Et 520.46
44 Ala OPh CH2cBu 546.5
43 Met OPh Et 566.55
42 Pro OPh Bn 594.54
66 Phe(B) OPh iBu 610.58
67 Phe(A) OPh iBu 610.58
41 Phe OPh iPr 596.56
40 Phe OPh nPr 596.56
79 Ala OPh CH2cPr 532.47
68 Phe OPh Et 582.53
69 Ala OPh Et 506.43
70 ABA OPh nPent 562.54
39 Phe Phe nPr 709.71
38 Phe Phe Et 681.66
37 Ala Ala Et 529.47
71 CHA OPh Me 574.55
36 Gly OPh iPr 506.43
35 ABA OPh nBu 548.51
34 Phe OPh 烯丙基 594.54
33 Ala OPh nPent 548.51
32 Gly OPh iBu 520.46
72 ABA OPh iBu 548.51
73 Ala OPh nBu 534.48
31 CHA CHA Me 665.7
30 Phe Phe 烯丙基 705.68
29 ABA ABA nPent 641.68
28 Gly Gly iBu 557.52
27 Gly Gly iPr 529.47
26 Phe OPh iBu 610.58
25 Ala OPh nPr 520.46
24 Phe OPh nBu 610.58
23 ABA OPh nPr 534.48
22 ABA OPh Et 520.46
21 Ala Ala Bn 653.61
20 Phe Phe nBu 737.77
19 ABA ABA nPr 585.57
18 ABA ABA Et 557.52
17 Ala Ala nPr 557.52
74 Ala OPh iPr 520.46
75 Ala OPh Bn 568.5
16 Ala Ala nBu 585.57
15 Ala Ala iBu 585.57
14 ABA ABA nBu 613.63
13 ABA ABA iPr 585.57
12 Ala OPh iBu 534.48
77 ABA OPh Me 506.43
78 ABA OPh iPr 534.48
11 ABA ABA iBu 613.63

[0757] 实施例11

[0758] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)δ8.12(s，1H)δ6.82(m，1H)δ5.96-5.81(m，4H)δ4.03-3.79(m，10H)δ3.49(s，1H)δ3.2(m，2H)δ1.96-1.69(m，10H)δ1.26(m，4H)δ0.91(m，12H)31P NMR(CDCl3)20.37(s，1P)MS(M+1)614

[0759] 实施例12

[0760] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)δ8.13(s，1H)δ7.27-7.11(m，5H)δ6.82(s，1H)δ5.97-5.77(m，4H)δ4.14-3.79(m，6H)δ3.64(t，1H)δ2.00-1.88(bm，4H)δ1.31(dd，3H)δ0.91(m，6H).31P NMR(CDCl3)δ20.12(s，0.5P)δ19.76(s，0.5P)MS(M+1)535

[0761] 实施例13

[0762] 1H NMR(CDCl3)：δ8.39(s，1H)，8.13(s，1H)，6.81(m 1H)，5.95(m，1H)，5.81(s，1H)，4.98(m，2H)，3.90(m，2H)，3.37(m，1H)，3.19(m，1H)，1.71(m，4H)，1.25(m，12H)，
0.90(m，6H)

[0763] 质谱(m/e)：(M+H)+586.3

[0764] 实施例14

[0765] 1H NMR(CDCl3)：δ8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，6.80(m 1H)，5.93(m，1H)，5.79(s，1H)，4.02(m，6H)，3.42(m，1H)，3.21(m，1H)，1.65(m，4H)，1.35(m，8H)，0.92(m，12H) [0766] 质谱(m/e)：(M+H)+614.3

[0767] 实施例15

[0768] 1H NMR(CDCl3)：δ8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，6.80(m 1H)，5.93(m，2H)，5.80(s，1H)，3.91(m，6H)，3.42(m，1H)，3.30(m，1H)，1.91(m，2H)，1.40(m，6H)，0.90(m，12H) [0769] 质谱(m/e)：(M+H)+586.3

[0770] 实施例16

[0771] 1H NMR(CDCl3)：δ8.37(s，1H)，8.17(s，1H)，6.80(m 1H)，6.18(s，1H)，5.93(m，1H)，5.79(s，1H)，4.02(m，6H)，3.46(m，1H)，3.37(m，1H)，1.61(m，4H)，1.32(m，10H)，
0.92(m，6H)

[0772] 质谱(m/e)：(M+H)+614.3

[0773] 实施例17

[0774] 1H NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，6.00(s，1H)，5.96(m，1H)，4.04(m，8H)，1.66(m，4H)，1.38(m，6H)，0.98(m，6H)

[0775] 质谱(m/e)：(M+H)+558.3

[0776] 实施例18

[0777] 1H NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，5.99(s，1H)，5.96(m，1H)，4.04(m，8H)，1.67(m，4H)，1.23(m，6H)，0.95(m，6H)

[0778] 质谱(m/e)：(M+H)+558.3

[0779] 实施例19

[0780] 1H NMR(CD3OD)：δ8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，5.99(s，1H)，5.96(m，1H)，4.03(m，8H)，1.66(m，8H)，0.93(m，12H)

[0781] 质谱(m/e)：(M+H)+586.3

[0782] 实施例20

[0783] 1H NMR(CD3OD)：δ8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.21(m，10H)，6.80(m 1H)，5.91(s，1H)，5.72(m，1H)，4.04(m，6H)，3.50(m，2H)，2.90(m，4H)，1.47(m，8H)，0.92(m，6H) [0784] 质谱(m/e)：(M+H)+738.4

[0785] 实施例21

[0786] 1H NMR(CD3OD)：δ8.24(s，2H)，7.33(m，10H)，6.81(m 1H)，5.88(s，1H)，5.84(m，1H)，5.12(m，4H)，3.94(m，4H)，1.35(m，6H)

[0787] 质谱(m/e)：(M+H)+654.3

[0788] 实施例22

[0789] 1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H)δ8.12(d，1H)δ7.31-7.10(m，5H)δ6.81(m，1H)δ5.98-5.75(m，4H)δ4.23-3.92(M，7H)δ3.65(m，1H)δ1.63(m，3H)δ1.26(m，4H)δ1.05-0.78(m，3H)31P NMRδ21.01(s，0.6P)δ20.12(s，0.4P)MS(M+1)521

[0790] 实施例23

[0791] 1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)δ8.13(d，1H)δ7.30-7.10(m，5H)δ6.82(m，1H)δ5.99-5.77(m，3H)δ4.22-3.92(m，6H)δ3.61(m，1H)δ1.65(m，4H)δ1.26-0.71(m，6H)31P NMR(CDCl3)δ20.99(s，0.6P)δ20.08(s，0.4P)MS(M+1)535

[0792] 实施例24

[0793] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)δ8.08(d，1H)δ7.28-6.74(m，10H)δ5.90(m，4H)δ4.37(m，1H)δ4.05(m，5H)δ3.56(m，2H)δ2.99(m，2H)δ1.55(m，2H)δ1.22(m，3H)δ0.88(m，3H)31P NMR(CDCl3)δ20.95(s，0.5P)δ20.01(s，0.5P)MS(M+1)611

[0794] 实施例25

[0795] 1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H)δ8.11(s，1H)δ7.31-7.11(m，5H)δ6.82(s，1H)δ5.96-5.76(m，4H)δ4.22-3.63(m，6H)δ2.17(bm，2H)δ1.65(m，2H)1.30(m，4H)δ0.88(m，3H).31P NMR(CDCl3)δ20.75(s，0.5P)δ19.82(s，0.5P)MS(M+1)521

[0796] 实施例26

[0797] 1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)δ8.09(d，1H)δ7.27-6.74(m，10H)δ5.93-5.30(m，4H)δ4.39(m，1H)δ4.14-3.77(m，4H)δ3.58(m，2H)δ2.95(m，2H)δ1.90(m，3H)δ1.26(m，
1H)δ0.85(m，6H).31P NMR(CDCl3)δ20.97(s，0.5P)δ20.04(s，0.5P)MS(M+1)611

[0798] 实施例27

[0799] 1H NMR(CD3OD)：8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，6.02(s，1H)，5.98(m，1H)，4.98(m，2H)，4.01(m，2H)，3.66(m，4H)，1.23(m，12H)

[0800] 质谱(m/e)：(M+H)+530.2

[0801] 实施例28

[0802] 1H NMR(CD3OD)：8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，6.01(s，1H)，5.98(m，1H)，4.03(m，2H)，3.86(m，4H)，3.68(m，4H)，1.92(m，2H)，0.93(m，12H)

[0803] 质谱(m/e)：(M+H)+558.3

[0804] 实施例29

[0805] 1H NMR(CD3OD)：8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，5.99(s，1H)，5.97(m，1H)，4.01(m，8H)，1.66(m，8H)，1.32(m，8H)，0.96(m，12H)

[0806] 质谱(m/e)：(M+H)+642.4

[0807] 实施例30

[0808] 1H NMR(CD3OD)：8.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.24(m，10H)，6.80(m 1H)，5.90(s，1H)，5.71(m，1H)，5.25(m，4H)，4.57(m，2H)，4.51(m，2H)，4.05(m，2H)，3.46(m，2H)，2.92(m，
6H)

[0809] 质谱(m/e)：(M+H)+706.4

[0810] 实施例31

[0811] 1H NMR(CD3OD)：8.32(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，6.00(s，1H)，5.97(m，1H)，3.93(m，4H)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)，1.51(m，26H)

[0812] 质谱(m/e)：(M+H)+666.5

[0813] 实施例32

[0814] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)δ8.17(d，1H)δ7.32-6.82(m，5H)δ6.82(s，1H)δ5.98-5.81(m，3H)δ4.27-3.64(m，6H)δ1.94(m，1H)δ0.90(m，6H).31PNMR(CDCl3)δ21.50(s，0.5P)δ21.37(s，0.5P)MS(M+1)521

[0815] 实施例33

[0816] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)δ8.13(s，1H)δ7.27-7.14(m，5H)δ6.85(s，1H)δ5.97-5.77(m，4H)δ4.186-4.05(m，7H)δ1.60(m，3H)δ1.29(m，7H)δ0.90(m，3H)31P NMR(CDCl3)20.69(s，0.6P)δ19.77(s，0.4P)MS(M+1)549

[0817] 实施例34

[0818] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)δ8.07(d，1H)δ7.27-6.74(m，10H)δ5.91(m，2H)δ5.69(m 2H)δ5.27(m，2H)δ4.55(m，2H)δ4.30(m，1H)δ3.69(m，1H)δ2.95(m，1H)δ5.05(m，2H)31P NMR(CDCl3)δ20.94(s，0.5P)δ19.94(s，0.5P)MS(M+1)595

[0819] 实施例35

[0820] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)δ8.11(d，1H)δ7.28-7.10(m，5H)δ6.82(s，1H)δ5.98-5.76(m，3H)δ4.18-3.56(m，4H)δ3.59(m，1H)δ1.74-0.70(m，12H).31P NMR(CDCl3)δ21.00(s，0.6P)δ20.09(s，0.4P).MS(M+1)549

[0821] 实施例36

[0822] 1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)δ8.12(d.1H)δ7.29(m，2H)δ7.15(m，3H)δ6.82(s，1H)δ5.94(dd，1H)δ5.80(s，3H)δ5.02(m，1H)δ4.23-3.58(m，6H)δ2.18(s，3H)
δ1.23(m，6H).31P NMR(CDCl3)δ21.54(s，0.5P)δ21.43(s，0.5P).MS(M+1)507

[0823] 实施例37

[0824] 1H NMR(CD3OD)：8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，6.84(m 1H)，6.00(s，1H)，5.95(m，1H)，4.06(m，8H)，1.31(m，12H)

[0825] 质谱(m/e)：(M+H)+530.3

[0826] 实施例38

[0827] 1H NMR(CD3OD)：8.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.24(m，10H)，6.84(m 1H)，5.91(s，1H)，5.75(m，1H)，4.08(m，6H)，3.60(m，2H)，2.90(m，4H)，1.21(m，6H)

[0828] 质谱(m/e)：(M+H)+682.4

[0829] 实施例39

[0830] 1H NMR(CD3OD)：8.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.22(m，10H)，6.81(m1H)，5.90(s，1H)，5.72(m，1H)，4.02(m，6H)，3.63(m，2H)，2.90(m，4H)，1.58(m，4H)，0.87(m，6H) [0831] 质谱(m/e)：(M+H)+710.4

[0832] 实施例40

[0833] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.22(m，8H)，6.95(m，1H)，6.82(m 1H)，5.90(m，2H)，5.72(m，1H)，3.95(m，4H)，3.63(m，1H)，3.07(m，1H)，2.81(m，1H)，1.55(m，2H)，0.86(m，3H) [0834] 质谱(m/e)：(M+H)+597.4

[0835] 实施例41

[0836] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.20(m，9H)，6.96(m，1H)，6.81(m 1H)，5.97(m，2H)，5.73(m，1H)，4.05(m，2H)，3.60(m，1H)，3.02(m，1H)，2.81(m，1H)，1.13(m，6H) [0837] 质谱(m/e)：(M+H)+597.5

[0838] 实施例42

[0839] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.33(m，10H)，6.83(m，1H)，5.92(m，2H)，5.15(m，2H)，4.25(m，4H)，3.20(m，1H)，1.90(m，4H)

[0840] 质谱(m/e)：(M+H)+595.6

[0841] 实施例43

[0842] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.15(m，5H)，6.83(m，1H)，5.98(m，2H)，4.10(m，5H)，2.50(m，4H)，2.01(m，3H)，1.22(m，3H)

[0843] 质谱(m/e)：(M+H)+567.3

[0844] 实施例44

[0845] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.15(m，5H)，6.83(m，1H)，5.98(m，2H)，4.10(m，5H)，2.57(m，1H)，1.80(m，6H)，1.25(m，3H)

[0846] 质谱(m/e)：(M+H)+547.7

[0847] 实施例45

[0848] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.17(m，5H)，6.85(m，1H)，5.99(m，2H)，4.66(m，1H)，4.12(m，3H)，1.56(m，4H)，1.28(m，3H)，0.88(m，6H)

[0849] 质谱(m/e)：(M+H)+549.3

[0850] 实施例46

[0851] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.12(m，10H)，6.83(m，1H)，5.99(m，2H)，5.72(m，1H)，4.10(m，4H)，3.65(m，1H)，3.02(m，1H)，2.79(m，1H)，2.50(m，1H)，1.89(m，6H) [0852] 质谱(m/e)：(M+H)+623.4

[0853] 实施例47

[0854] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.15(m，10H)，6.82(m，1H)，5.99(m，2H)，5.73(m，1H)，3.99(m，4H)，3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，1.02(m，1H)，0.51(m，2H)，0.20(m，
2H)

[0855] 质谱(m/e)：(M+H)+609.3

[0856] 实施例48

[0857] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.20(m，9H)，6.96(m，1H)，6.81(m 1H)，5.97(m，2H)，5.73(m，1H)，4.71(m，1H))，4.05(m，2H)，3.60(m，1H)，3.02(m，1H)，2.81(m，1H)，1.49(m，
2H)1.07(m，3H)，0.82(m，3H)

[0858] 质谱(m/e)：(M+H)+611.2

[0859] 实施例49

[0860] 1H NMR(CD3OD)：8.20(m，2H)，7.25(m，6H)，6.82(m 1H)，5.95(m，2H)，5.68(m，1H)，3.93(m，6H)，3.50(m，1H)，3.20(m，1H)，2.81(m，1H)，1.90(m，1H)，0.95(m，6H) [0861] 质谱(m/e)：(M+H)+617.3

[0862] 实施例50

[0863] 1H NMR(CD3OD)：8.23(m，2H)，7.18(m，10H)，6.96(m，1H)，6.81(m 1H)，5.94(m，2H)，5.72(m，1H)，4.81(m，1H))，4.05(m，2H)，3.60(m，1H)，3.02(m，1H)，2.81(m，1H)，
2.25(m，2H)1.81(m，4H)

[0864] 质谱(m/e)：(M+H)+609.3

[0865] 实施例51

[0866] 1H NMR(CD3OD)：8.25(m，2H)，7.20(m，9H)，6.96(m，1H)，6.81(m 1H)，5.97(m，2H)，5.73(m，1H)，4.71(m，1H))，4.05(m，2H)，3.60(m，1H)，3.02(m，1H)，2.81(m，1H)，1.49(m，
2H)1.07(m，3H)，0.82(m，3H)

[0867] 质谱(m/e)：(M+H)+611.4

[0868] 实施例52

[0869] 1H NMR(CD3OD)：δ8.29(m，1H)，8.25(m，1H)，7.20(m，5H)，6.85(m，1H)，5.97(m，2H)，4.85(m，1H)，4.15(m，2H)，3.95(m，1H)，2.28(m，2H)，1.99(m，2H)，1.77(m，2H)1.26(m，
3H)

[0870] 质谱(m/e)：(M+H)+533.3

[0871] 实施例53

[0872] 1H NMR(CD3OD)：δ8.29(m，1H)，8.25(m，1H)，7.20(m，5H)，6.85(m，1H)，5.98(m，2H)，5.18(m，1H)，4.03(m，7H)，2.15(m，1H)，1.95(m，1H)，1.26(m，3H)

[0873] 质谱(m/e)：(M+H)+549.2

[0874] 实施例54

[0875] 1H NMR(CD3OD)：δ8.24(m，2H)，6.85(m，1H)，6.01(m，2H)，4.43(m，2H)，4.09(m，5H)，1.38(m，3H)1.23(m，3H)

[0876] 质谱1(m/e)：(M+H)+513.2

[0877] 实施例55

[0878] 磷上非对映体的混合物的1H NMR(300MHz，CD3OD ref.solv.resid.3.30ppm)：δ(ppm) ＝ 8.22-8.27(m，2H)，7.09-7.34(m，5H)，6.84(br s，1H)，5.93-6.02(m，2H)，
5.00-5.14(m，1H)，4.01-4.26(m，2H)3.89-3.94(m，1H)，1.50-1.88(m，8H)，1.23，(brt，3H，
31 1
J＝6.8).3磷上非对映体的混合物的 P NMR(121MHz，H解耦的)：δ(ppm)＝23.56，
22.27(～60∶40比).

[0879] 描述1：

[0880] +＝＞1000

[0881] ++＝100-1000

[0882] +++＝1-100

[0883] ++++＝0.01-1

[0884]

[0885] 描述2：

[0886] +＝＞1000

[0887] ++＝100-1000

[0888] +++＝1-100

[0889] ++++＝0.01-1

[0890]

[0891] 描述3：

[0892] +＝＞1000

[0893] ++＝100-1000

[0894] +++＝1-100

[0895] ++++＝0.01-1

[0896]

[0897]

[0898] 与GS-7340相同的前药部分

[0899]具有+符号的所有前药具有良好的选择性前药部分

[0900] 描述4：

[0901] +＝＞1000

[0902] ++＝100-1000

[0903] +++＝1-100

[0904] ++++＝0.01-1

[0905]

[0906] 单(Phe-iBu)

[0907] 异构体A和B

[0908]

[0909] 描述5：

[0910] +＝＞1000

[0911] ++＝100-1000

[0912] +++＝1-100

[0913] ++++＝0.01-1

[0914]

[0915]

[0916] 描述6：

[0917]

[0918] 描述7：

[0919]