一种抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法

摘要

本发明涉及一种复合脂溶性维生素的药物组合物，由维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)组成。本发明药物组合物可制备成注射乳剂，能较好地解决其有效成分(维生素D2、维生素K1)在制备和灭菌过程中发生氧化产生降解产物的问题，保证了临床用药的安全。

权利要求

1.一种抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于该方法包括：原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.02-1∶25-200的乙二胺四乙酸盐。

2.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.1∶30的乙二胺四乙酸盐。

3.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.2∶50的乙二胺四乙酸盐。

4.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.3∶80的乙二胺四乙酸盐。

5.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.4∶100的乙二胺四乙酸盐。

6.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.6∶50的乙二胺四乙酸盐。

7.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.7∶120的乙二胺四乙酸盐。

8.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.7∶140的乙二胺四乙酸盐。

9.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.7∶160的乙二胺四乙酸盐。

10.如权利要求1所述的抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.8∶120的乙二胺四乙酸盐。

11.如权利要求1-10所述的任意一种抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸钙钠。

12.如权利要求1-10所述的任意一种抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法，其特征在于乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠。

说明书

一种抑制维生素D2在灭菌后含量下降的方法

[0001] 本发明为分案申请，原案申请号为200710120305.6，原案申请日为2007年8月15日，原案名称为复合脂溶性维生素类的药物组合物及其制备方法。发明领域

[0002] 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种脂溶性维生素类药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0003] 脂溶性维生素为肠外营养不可缺少的组成部分之一，用以满足成人每日对脂溶性维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1的生理需要。根据处方量投料制备脂溶性维生素注射液，对脂溶性维生素注射液在灭菌前后维生素A、维生素E、维生素D2和维生素K1进行含量测定，结果维生素D2和维生素K1含量在灭菌后含量仅分别约为灭菌前的47.1％和7.7％。

[0004] 本发明旨在解决复合脂溶性维生素在灭菌后含量急剧下降的问题。 发明内容

[0005] 本发明的第一个目的在于公开一种复合脂溶性维生素的药物组合物；本发明的第二个目的在于公开该药物组合物的制备方法；本发明的第三个目的在于公开一种维生素D2或维生素K1灭菌的方法。

[0006] 本发明目的是通过如下技术方案实现的：

[0007] 本发明所述的药物组合物，其原料药包括如下组分：

[0008] 维生素A 0.005-0.2重量份、维生素D20.00002-0.001重量份、维生素E 0.05-2.0重量份、维生素K10.005-0.2重量份、金属离子螯合剂0.025-0.2重量份；

[0009] 本发明所述的药物组合物，其原料药包括如下组分：

[0010] 将维生素A 0.099重量份、维生素D20.0005重量份、维生素E 0.91重量份、维生素K10.015重量份、金属离子螯合剂0.05重量份；

[0011] 本发明所述的药物组合物，其原料药包括如下组分：

[0012] 将维生素A 0.069重量份、维生素D20.001重量份、维生素E 0.64重量 份、维生素K10.02重量份、金属离子螯合剂0.05重量份；

[0013] 本发明所述的金属离子螯合剂，是指乙二胺四乙酸盐；上述乙二胺四乙酸盐优选乙二胺四乙酸钙钠。

[0014] 本发明所述的组合物可按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、口服液颗粒剂等临床可接受的剂型。

[0015] 本发明复合脂溶性维生素的药物注射乳剂的制备方法为：取注射用水25-250体积份、乙二胺四乙酸二钙钠0.025-0.2重量份和甘油12-50重量份，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂5-20重量份搅拌分散，得溶液1；将维生素A 0.005-0.2重量份、维生素D20.00002-0.001重量份、维生素E0.05-2.0重量份、维生素K10.005-0.2重量份加入大豆油80-120重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至800-1200体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。 [0016] 本发明复合脂溶性维生素的药物注射乳剂的制备方法优选为：取注射用水100体积份、乙二胺四乙酸二钙钠0.05重量份和甘油22重量份，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12重量份搅拌分散，得溶液1；将维生素A0.099重量份、维生素D20.0005重量份、维生素E 0.91重量份、维生素K10.015重量份加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液
2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。

[0017] 本发明复合脂溶性维生素的药物注射乳剂的另一制备方法优选为：取注射用水100体积份、乙二胺四乙酸二钙钠0.05重量份和甘油22重量份，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12重量份搅拌分散，得溶液1；将维生素A 0.069重量份、维生素D20.001重量份、维生素E 0.64重量份、维生素K10.02重量份加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。

[0018] 本发明所述的大豆油可用红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物油替代。 [0019] 本发明所述的卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黄卵磷酯替代。

[0020] 本发明所述的重量份与体积份的比例为克/毫升。

[0021] 本发明复合脂溶性维生素的药物组合物能较好的控制维生素D2和维生素K1含量在灭菌后含量急剧下降问题，金属离子螯合剂(乙二胺四乙酸盐)的使用对抑制维生素D2和维生素K1含量下降，并产生其他不明有关物质对人体健康的影响；较好的解决了其有效成分(维生素D2和维生素K1)在制备和灭菌过程中结构易发生氧化产生造成含量急剧下降的问题。

[0022] 本发明所述的维生素D2或维生素K1的灭菌方法的技术方案为：

[0023] 一种维生素D2的灭菌方法，该方法包括：原料维生素D2中加入重量比为维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.02-1∶25-200的乙二胺四乙酸盐。

[0024] 本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.1∶30。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.2∶50。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.3∶80。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝
0.4∶100。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.6∶50。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.7∶120。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.7∶140。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.7∶160。本发明所述的维生素D2的灭菌方法，在维生素D2原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素D2∶乙二胺四乙酸盐＝0.8∶120。

[0025] 本发明所述的维生素K1的灭菌方法的技术方案为：

[0026] 一种维生素K1的灭菌方法，该方法包括：原料维生素K1中加入重量 比为维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝5-200∶25-200的乙二胺四乙酸盐。

[0027] 本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝20∶30。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝20∶40。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝20∶50。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝
30∶70。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝70∶90。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝
110∶90。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝120∶90。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝
130∶90。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝140∶90。本发明所述的维生素K1的灭菌方法，在维生素K1原料中加入乙二胺四乙酸盐重量的优选为：维生素K1∶乙二胺四乙酸盐＝
140∶180。

[0028] 本发明所述的维生素D2或维生素K1的灭菌方法中乙二胺四乙酸盐优选乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸二钠或N-(2-羟乙基)-二乙胺三乙酸三钠中的任意一种。 [0029] 本发明药物组合物，能较好地解决其有效成分(维生素D2、维生素K1)在制备和灭菌过程中发生氧化产生降解产物的问题，保证了临床用药的安全。

[0030] 下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

[0031] 实验例1 稳定剂筛选实验研究

[0032] 将本发明药物组合物，按实施例1～3制备方法分别制备含乙二胺四乙酸钙钠含量为0.001％、0.0025％、0.005％的复合脂溶性维生素注射液，并按 照此方法制备不加乙二胺四乙酸钙钠的复合脂溶性维生素注射液。按照研究确定的含量测定方法进行复合脂溶性维生素中各脂溶性维生素的含量检测，结果见表1。

[0033] 表1 稳定剂筛选检验结果

[0034]

[0035] 表1试验结果表明：在加入0.0025％～0.02％的乙二胺四乙酸钙钠作为复合脂溶性维生素注射液稳定剂加入量，均可以保证复合脂溶性维生素注射液中维生素D2和维生素K1在灭菌前后基本保持不变。

[0036] 上述相关试验结果表明，本发明的组合物在对复合脂溶性维生素注射液灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降方面有明显的抑制作用，在抑制灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降方面明显优于不加稳定剂情况，具有明显的抑制灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降的作用。同时，本发明上述形式的组合物在对灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降有明显抑制作用，因而可减少了对原料的浪费，降低了患者由于灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降及可能产生降解产物而产生的各种难以预计的不良因素。

[0037] 实验例2 稳定剂筛选的实验研究

[0038] 将本发明药物组合物，按实施例1～3制备方法分别将乙二胺四乙酸钙钠换为乙二胺四乙酸二钠进行复合脂溶性维生素注射液的制备，并按照此方法制备不加乙二胺四乙酸二钠的复合脂溶性维生素注射液。按照研究确定的含量测定方法进行复合脂溶性维生素中各脂溶性维生素的含量检测，结果见表2。

[0039] 表2 稳定剂筛选检验结果

[0040]

[0041]

[0042] 表2试验结果表明：在加入0.0025％～0.02％的乙二胺四乙酸二钠作为复合脂溶性维生素注射液稳定剂加入量，均可以保证复合脂溶性维生素注射液中维生素D2和维生素K1在灭菌前后基本保持不变。

[0043] 上述相关试验结果表明，本发明的组合物在对复合脂溶性维生素注射液灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降方面有明显的抑制作用，在抑制灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降方面明显优于不加稳定剂情况，具有明显的抑制灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降的作用。同时，本发明上述形式的组合物在对灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降有明显抑制作用，因而可减少了对原料的浪费，降低了患者由于灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降及可能产生降解产物而产生的各种难以预计的不良因素。

[0044] 实验发现：乙二胺四乙酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用乙二胺四乙酸二钠会导致血钙下降。

[0045] 实验例3 稳定剂筛选的实验研究

[0046] 将本发明药物组合物，按实施例1制备方法分别将乙二胺四乙酸钙钠换为二乙三胺五乙酸制备含二乙三胺五乙酸含量为0.001％、0.0025％、0.005％、0.01％、0.02％的复合脂溶性维生素注射液，并按照此方法制备不加二乙三胺五乙酸的复合脂溶性维生素注射液。按照研究确定的含量测定方法进行复合脂溶性维生素中各脂溶性维生素的含量检测，结果见表3。

[0047] 表3 稳定剂筛选检验结果

[0048]

[0049] 实验例4 稳定剂筛选的实验研究

[0050] 将本发明药物组合物，按实施例1制备方法分别将乙二胺四乙酸钙钠换为二乙三胺五乙酸三钠制备含二乙三胺五乙酸三钠含量为0.001％、0.0025％、 0.005％、0.01％、0.02％的复合脂溶性维生素注射液，并按照此方法制备不加二乙三胺五乙酸三钠的复合脂溶性维生素注射液。按照研究确定的含量测定方法进行复合脂溶性维生素中各脂溶性维生素的含量检测，结果见表4。

[0051] 表4 稳定剂筛选检验结果

[0052]

[0053] 实验例5 稳定剂筛选的实验研究

[0054] 将本发明药物组合物，按实施例1制备方法分别将乙二胺四乙酸钙钠换为N-(2-羟乙基)-二乙胺三乙酸三钠制备含N-(2-羟乙基)-二乙胺三乙酸三钠含量为0.001％、0.0025％、0.005％、0.01％、0.02％的复合脂溶性维生素注射液，并按照此方法制备不加N-(2-羟乙基)-二乙胺三乙酸三钠的复合脂溶性维生素注射液。按照研究确定的含量测定方法进行复合脂溶性维生素中各脂溶性维生素的含量检测，结果见表5。 [0055] 表5 稳定剂筛选检验结果

[0056]

[0057] 下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果

具体实施方式

[0058] 实施例1：注射液的制备

[0059] 取注射用水100ml、乙二胺四乙酸钙钠0.05g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 99mg、维生素D20.5mg、维生素E 0.91g、维生素K115mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。 [0060] 实施例2：注射液的制备

[0061] 取注射用水100ml、乙二胺四乙酸钙钠0.025g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 99mg、维生素D20.5mg、维生素E 0.91g、维生素K115mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。 [0062] 实施例3：注射液的制备

[0063] 取注射用水100ml、乙二胺四乙酸钙钠0.001g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 99mg、维生素D20.5mg、维生素E 0.91g、维生素K115mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。 [0064] 实施例4：注射液的制备

[0065] 取注射用水100ml、乙二胺四乙酸钙钠0.05g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 69mg、维生素D21mg、维生素E 0.64g、维生素K120mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。 [0066] 实施例5：注射液的制备

[0067] 取注射用水25ml、乙二胺四乙酸钙钠0.05g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 99mg、维生素D20.5mg、维生素E 0.91g、维生素K115mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。 [0068] 实施例6：注射液的制备

[0069] 取注射用水250ml、乙二胺四乙酸钙钠0.05g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 99mg、维生素D20.5mg、维生素E 0.91g、维生素K115mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml， 经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。

[0070] 实施例7：注射液的制备

[0071] 取注射用水100ml、乙二胺四乙酸二钠0.05g和甘油22g，混匀，加热至40～60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将维生素A 99mg、维生素D20.5mg、维生素E 0.91g、维生素K115mg加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。