无花果根和叶在制备肝炎的辅助治疗药物和保健食品中的用途

摘要

本发明公开了以佛手柑内酯为有效成分之一的无花果根和叶在制备治疗肝炎辅助治疗药物和保健食品用途。以无花果根和叶以及佛手柑内酯为活性成份的药物和保健食品可有效地治疗和预防可卡因中毒性肝炎、四氯化碳中毒性肝炎、扑热息痛中毒性肝炎、硫代乙酰胺中毒性肝炎和二甲基甲酰胺中毒性肝炎。

权利要求

1.无花果根提取物或无花果叶提取物在制备治疗肝炎的药物及保健食品中的应用，其中无花果根提取物或无花果叶提取物是通过如下方法制备获得的：取无花果根或叶干燥后制成的饮片，粉碎，水洗3～4次，加水煎煮三次，每次15分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.12～1.25的稠膏，继续干燥后，制细粉；所述的肝炎选自可卡因中毒性肝炎、扑热息痛中毒性肝炎。

说明书

无花果根和叶在制备肝炎的辅助治疗药物和保健食品中的

用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种植物无花果药材(根和叶)的提取和在医药、保健食品中的用途，具体地说，是无花果根和叶提取物、提取物制备方法以及其中作为有效成分之一的佛手柑内酯在制备肝炎的辅助治疗药物或保健食品中的用途。

背景技术

[0002] 肝脏作为最重要的解毒器官，是许多药物、外源性化学物质的重要靶点。肝损伤是多种严重肝脏疾病的发生、发展及最终走向肝功能衰竭的始动环节和共同途径。肝损伤的发病机制十分复杂，是多因素、多层面、多靶点上共同作用的结果。各种有害因素所致的肝损伤可以表现为肝坏死、脂肪肝、胆汁郁积、肝纤维化、肝硬化和肝癌等。我国是肝病流行比较严重的国家，全世界每年有100余万患者死于肝病，其中1/3在中国。随着药物种类的不断增加，药物性肝损害的发生率也相应上升。药物性肝损害占整个药物不良反应的10％～15％，我国药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10％。国内有关二甲基甲酰胺中毒的报告也屡见不鲜，统计1990年至2007年间共有中毒事件报告54起，中毒人数达933人。2002年国家职业卫生标准GBZ85规定：DMF中毒尚无特效解毒剂，治疗原则是保肝、对症和支持治疗。另外，病毒性肝炎以及酒精肝和脂肪肝的发病率都呈现出明显的上升趋势。对肝损伤的防治目前仍是一个全球性的严峻课题。通过建立实验性肝损伤动物模型，研究肝病的发生机制，筛选保肝药物，探索保肝作用原理，具有十分重要的现实意义。

[0003] 据《中国植物志》等介绍，无花果(Ficus caricaLinn)为落叶灌木或小乔木，高达3～10m。全株具乳汁；多分枝，小枝粗壮，表面褐色，被稀短毛。叶互生；叶柄长2～5cm，粗壮；托叶卵状披针形，长约1cm，红色；叶片厚膜质，宽卵形或卵圆形，长10～24cm，宽8～
22cm，3～5裂，裂片卵形，边缘有不规则钝齿，上面深绿色，粗糙，下面密生细小钟乳体及黄褐色短柔毛，基部浅心形，基生脉3～5条，侧脉5～7对。雌雄异株，隐头花序，花序托单生于叶腋；雄花和瘿花生于同一花序托内；雄花生于内壁口部，雄蕊2，花被片3～4；瘿花花柱侧生、短；雌花生在另一花序托内，花被片3～4，花柱侧生，柱头2裂。榕果(花序托)梨形，成熟时长3～5cm，呈紫红色或黄绿色，肉质，顶部下陷，基部有3苞片。花、果期8～
11月。我国各地均有栽培。

[0004] 无花果主治咽喉肿痛；燥咳声嘶；乳汁稀少；肠热便秘；食欲不振；消化不良，泄泻痢疾；痈肿；癣疾。本发明发现了无花果根和叶治疗肝炎的新用途及其保肝活性的有效成分佛手柑内酯。毒理学实验表明佛手柑内酯大鼠经口LD50大于30,000mg/kg，小鼠经口LD50为8100mg/kg，安全性较高。佛手柑内酯已经作为治疗白癜风和牛皮藓的药用成分。无花果根及叶中均含有佛手柑内酯，叶中佛手柑内酯的含量为0.39％。以往对佛手柑内酯的研究多集中在其光毒性及抗癌作用。研究表明佛手柑内酯能够抑制肝脏微粒体P450系统，体外实验表明佛手柑内酯能够抑制肝脏肿瘤细胞系的生长繁殖。但目前并没有对于佛手柑内酯拮抗化学性肝损伤方面的研究报道。

[0005] 佛手柑内酯的英文名字为：5-Methoxypsoralen

[0006] 其他名称：5-甲氧基补骨脂素、香柑内酯。

[0007] 分子式：C12H8O4

[0008] 分子量：216.19

[0009] CAS登记号：484-20-8

[0010] 化学结构式：

[0011]

发明内容

[0012] 本发明的目的是提供无花果根和叶以及佛手柑内酯的新用途，即在制备肝炎辅助治疗药物以及保健食品中的新应用。

[0013] 本发明的另一目的是提供一种肝炎辅助治疗的药物。

[0014] 本发明的再一个目的是提供一种肝炎辅助治疗的保健食品。

[0015] 本发明的目的还包括提供制备方便、保健和治疗效果好的无花果根和叶提取物及其制备方法。

[0016] 发明人按照《2003年度药物研究技术指导原则——中药、天然物分册》(国家食品药品监督管理局，2003年)、《新药临床前研究指导原则》(1993年，国家药监局)和《保健食品功能学评价程序》(卫生部，2003年)等的肝炎辅助治疗的药物以及保健食品方法，对无花果进行了提取物制备、药物剂型制备、动物药理和病理研究。

[0017] 无花果根或叶提取物的制备方法是：取无花果根或叶干燥后制成的饮片1000g，粉碎，水洗3～4次，加水煎煮三次，每次15分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.12～1.25的稠膏，继续干燥后，制细粉，即得。本品为棕色的颗粒；有特异香气、味淡甜。

[0018] 发明人发现，以无花果根或叶的提取物口服给药有明显的效果，血清肝脏生化功能指标和病理指标都有明显的改善。

[0019] 以无花果根和叶提取物进行治疗时，它可以以粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、丸剂和液体药剂等形式口服给药；也可以以注射液、栓剂、经皮制剂、喷雾剂等形式非经肠给药。无花果根和叶提取物的有效药剂，是通过与适当的药用掺混物，如赋形剂、粘合剂、渗透剂、润滑剂等混合而配制成的。

[0020] 无花果根和叶提取物剂量随患者的病情、给药途径、患者的年龄和体重而改变。在口服给药情况下，剂量通常为成年人1000～3000mg/天，优选为500～1000mg/天。在保健食品应用方面也是同样的原则。

[0021] 本发明的优点是：无花果根和叶可以作为可卡因中毒性肝炎辅助治疗的化合物。可卡因是一种世界范围内流行的兴奋剂毒品。在2002年底我国就发生了100公斤可卡因走私的毒品大案。肝炎是可卡因中毒致死的一个重要原因。目前国际上还没有治疗可卡因中毒性肝炎的公认药物。无花果的抗毒品可卡因的作用在国内和国际上都是首次发现。除了抗可卡因的肝脏损伤外，我们同时也观察到无花果对可卡因诱发的小鼠异常兴奋作用有一定的抑制作用。另外，我们还发现佛手柑内酯是无花果保肝药效的主要活性成分之一。佛手柑内酯在极低剂量下(80mg/kg)即有明显的拮抗四氯化碳肝损伤的作用。

[0022] 无花果制备方法比较简单，植物生长特点研究的也比较透彻，有了一定规模的种植基地，所以药材的来源和经济性都有保障。药食两用性植物的市场认同性比较高，市场的接受度高，市场前景良好。

具体实施方式

[0023] 下面提供的实施例用于进一步阐明本发明，而不构成对本发明范围的限制。

[0024] 1.材料

[0025] 实施例所用无花果根和叶采自秋天和春天的北京地区。将无花果根和叶分别晾干，切成饮片，分别干燥保存。

[0026] 实施例所用佛手柑内酯由本实验室从中药中提取，经质谱和核磁分析，鉴定为佛手柑内酯。

[0027] 其它的药品、试剂和实验动物，都能方便地市购。

[0028] 2.制备方法例

[0029] 取无花果根饮片或叶1000g，粉碎，水洗3次，加水2500ml煎煮，共三次，每次15分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.28的稠膏，继续减压浓缩至干，得棕色粉末47g，即得。

[0030] 称取一定量的佛手柑内酯，用1％的吐温-80制备成混悬液，给药前混匀。

[0031] 应用实例列举，

[0032] (1)取1kg无花果根或叶提取物粉碎并过100目筛，进入适量淀粉混匀，制备颗粒剂，整粒后进行分装，每袋2g。

[0033] (2)取无花果根或叶的提取物1000g，羟乙基纤维素10g，压片制成片剂，放在常温干燥器中备用。

[0034] (3)无花果根和叶提取物溶于水，可以直接按需要使用生理盐水配制注射液。

[0035] (4)无花果根和叶提取物溶于水，可以直接配制成口服液。

[0036] (5)无花果根和叶提取物可以和甘草提取物等药物配合制成复方合剂用于治疗肝炎。

[0037] 3.试验方法

[0038] 无花果根或叶的提取物以及主要成分佛手柑内酯抗各种药物中毒性肝炎的辅助治疗药效研究部分。

[0039] 实验动物为雄性ICR小鼠或MT(-/-)小鼠，体重为22～26g。试验期间提供足量的自来水及普通饲料，动物室保持22℃，自动通风。动物的分组与处理将小鼠按体重随机分组。中毒性肝炎造模组前3天不给予任何处理，第4天皮下注射造模化合物。无花果提取物或佛手柑内酯+造模化合物组分别以不同剂量灌胃4天，每天1次。第4天灌胃给药后30分钟，皮下或腹腔注射造模化合物溶液。造模化合物染毒24小时后，所有动物内眦取血，断髓处死，立刻留取肝脏，称重，将最大叶浸于10％的福尔马林中固定，进行肝脏大体的观察和留取肝脏标本，HE染色观察肝脏病理变化程度。利用7170A自动分析仪，采用酶联-紫外连续检测法，测定血清中丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST)以及乳酸脱氢酶(LDH)活性。统计分析方法实验数据以均数±标准差表示。应用EXCEL统计软件对实验结果采用方差分析、t检验等方法分析处理，p＜0.05认为组间差异具有显著性。

[0040] 4.实验结果

[0041] (1)无花果根提取物抗可卡因小鼠中毒性肝炎的效果可参见表1。

[0042] 表1无花果根提取物抗可卡因中毒性肝炎的作用(血清生化指标)[0043]

[0044] 与可卡因模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

[0045] (2)无花果根提取物抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎的效果可参见表2。

[0046] 表2无花果根提取物抗四氯化碳中毒性肝炎的作用(血清生化指标)[0047]

[0048] 与四氯化碳模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

[0049] (3)无花果根提取物抗扑热息痛小鼠中毒性肝炎的效果可参见表3。

[0050] 表3无花果根提取物抗扑热息痛中毒性肝炎的作用(血清生化指标)[0051]

[0052] 与扑热息痛模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

[0053] (4)无花果根提取物抗硫代乙酰胺小鼠中毒性肝炎的效果可参见表4。

[0054] 表4无花果根提取物抗硫代乙酰胺中毒性肝炎的作用(血清生化指标)[0055]

[0056] 与硫代乙酰胺模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

[0057] (5)无花果根提取物抗二甲基甲酰胺小鼠中毒性肝炎的效果可参见表5。

[0058] 表5无花果根提取物抗二甲基甲酰胺中毒性肝炎的作用(血清生化指标)

[0059]

[0060] 与二甲基甲酰胺模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

[0061] (6)无花果叶提取物抗可卡因小鼠中毒性肝炎的效果可参见表6。

[0062] 表6无花果叶提取物抗可卡因中毒性肝炎的作用(血清生化指标)[0063]

[0064] 与可卡因模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

[0065] (7)无花果叶提取物抗扑热息痛小鼠中毒性肝炎的效果可参见表7。

[0066] 表7无花果叶提取物抗扑热息痛中毒性肝炎的作用(血清生化指标)