瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐及其制备方法

摘要

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐以及其制备方法。

权利要求

1.式I所示的瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐化合物

2.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐化合物的结晶盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝6.1、7.1、12.4、13.7、16.2、16.7、17.1、17.4、17.8、18.3、18.5、19.2、19.8、

20.4、22.2、24.1、24.7、26.7和29.6有特征峰。

3.如权利要求1中式I所示的瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐的制备方法，包括如下步骤：将式II所示瑞舒伐他汀金属盐化合物与甘氨酸叔丁酯反应得到式I所示的瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐化合物其中，

n为1、2；

Mn+为Na+、Mg2+金属。

说明书

瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种瑞舒伐他汀中间体瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐及其制备方法，该瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐在制备纯瑞舒伐他汀钙盐中有非常重要的作用。

背景技术

[0002] 瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(2∶1)，是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，适
用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(Ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇。也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下：

[0003]

[0004] 由于用于药物用途的瑞舒伐他汀钙盐的粉末或无定型化合物，在制备方面非常困难，因此有必要来确定一些其它的供选择的结晶的瑞舒伐他汀酸的盐类。这种结晶的盐类一般比无定型的型式更易提纯，并且可能获得其它有益的性质，例如有关它们特定的结晶型式和/或它们的溶解度特性和/或它们缺乏吸湿性和/或它们的稳定性等。PCT专利WO01/60804公开了某些新的瑞舒伐他汀铵盐，其可以通过将合适的胺或碱添加到瑞舒伐他汀酸在乙腈或乙酸乙酯中的溶液来制备。其中，专利中优选其结晶的甲基铵盐等具有特别有益的物理特性，如它具有有益的热性质。它是不吸湿性的并且它具有有益的溶解度特性，可以用来制备高纯度无定型瑞舒伐他汀钙盐，该方法包括结晶的瑞舒伐他汀甲基铵盐与氢氧化钠、之后在含水条件下与水溶性钙盐反应。

[0005] WO2005/051921中公开了一种瑞舒伐他汀钙盐的纯化途径，通过将瑞舒伐他汀钙盐转变为异丙基铵盐或环己基铵盐并且再转变回钙盐的方法纯化。该方法同WO01/60804公开的方法类似，均是通过制备瑞舒伐他汀铵盐的型式提纯，最终再得到高纯度的瑞舒伐他汀钙盐。

[0006] 因此，即使瑞舒伐他汀的铵盐不大可能用于病人的给药，但它们仍然提供了通过提纯瑞舒伐他汀的其它盐存在着需求，尤其因为如以CRESTOR的名称市售的瑞舒伐他汀钙盐是高纯度无定型的。

[0007] 所以，仍需要一种制备纯无定型瑞舒伐他汀钙盐的有效方法，其没有大量的副产物，并且含有准确的化学计量的含量而不含有其它碱金属阳离子。这就要求需要寻找一类易于制备和提纯的瑞舒伐他汀的铵盐化合物中间体，从而达到制备纯无定型瑞舒伐他汀的钙盐的目的。

发明内容

[0008] 本发明基于制备高纯度的无定型瑞舒伐他汀钙盐，避免产生大量的副产物，提供了一种瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐(式I)以及其制备方法。

[0009]

[0010] 瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐化合物的结晶盐，其X-射线粉末衍生图中在2θ＝6.1、7.1、12.4、13.7、16.2、16.7、17.1、17.4、17.8、18.3、18.5、19.2、19.8、20.4、1.1、22.2、
24.1、24.7、26.7和29.6有特征峰，其X-射线粉末衍射光谱显示在后面的附图中。

[0011] 制备瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐的方法包括如下步骤：

[0012] 将式II所示瑞舒伐他汀金属盐化合物与甘氨酸叔丁酯反应得到式I所示的瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐化合物。

[0013]

[0014] 其中，

[0015] n为1、2、3；

[0016] Mn+为Na+、Mg2+等金属。具体实施例

[0017] 实施例1

[0018] 将10g瑞舒伐他汀钠盐加入500ml三口瓶中，加入纯化水，使水的总重量为投料量的30倍。升内温至40～50℃，加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐6.3g。保持体系的Ph＝6.8～7.5，否则使用盐酸或氢氧化钠溶液调节Ph在工艺要求范围之内。缓慢降温析晶，如不析晶可加入少许晶种。在室温条件析出大量固体后使用冰水降温至10～15℃并在此温度下保温搅拌30min后过滤，滤饼用纯化水充分洗涤。再将滤饼溶入150g乙酸乙酯中，重结晶，晶体在常压60℃烘干后得瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯晶体11.1g，ee值99.75％，非对映异构0.0664％。得瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯晶体的X-射线粉末衍生图中在2θ＝6.1、7.1、
12.4、13.7、16.2、16.7、17.1、17.4、17.8、18.3、18.5、19.2、19.8、20.4、1.1、22.2、24.1、
24.7、26.7和29.6有特征峰，其X-射线粉末衍射光谱显示在说明书附图中。

[0019] 1H NMR(DMSO-d6，600MHz)，δ7.71 ～ 7.74(m，2H)，7.28(t，J ＝ 8.64Hz，2H)，6.51(d，J＝16.26Hz，1H)，5.53～5.56(dd，J＝16.08，5.7Hz，1H)，4.19～4.22(m，1H)，
3.82～ 3.83(m，1H)，3.55(s，3H)，3.43～ 3.47(m，4H)，3.20(s，2H)，2.20～ 2.31(m，2H)，
1.52～1.56(m，1H)，1.38～1.41(m，10H)，1.22(d，J＝6.66Hz，6H).

[0020] 实施例2

[0021] 将10g瑞舒伐他汀镁盐加入500ml三口瓶中，加入纯化水，使水的总重量为投料量的30倍，再加入60g丙醇和24g甘氨酸叔丁酯盐酸盐。升内温至40～50℃，加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐6.2g。保持体系的Ph＝6.8～7.5，否则使用盐酸或氢氧化钠溶液调节Ph在工艺要求范围之内。缓慢降温析晶，如不析晶可加入少许晶种。在室温条件析出大量固体后使用冰水降温至10～15℃并在此温度下保温搅拌30min后过滤，滤饼用纯化水充分洗涤。再将滤饼溶入150g乙酸乙酯中，重结晶，晶体在常压60℃烘干后得瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯晶体10.6g，ee值99.77％，非对映异构0.0678％。

[0022] 实施例3

[0023] 将20g瑞舒伐他汀钠盐加入1000ml三口瓶中，加入纯化水，使水的总重量为投料量的30倍。升内温至40～50℃，加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐12.5g。保持体系的Ph＝6.8～7.5，否则使用盐酸或氢氧化钠溶液调节Ph在工艺要求范围之内。缓慢降温析晶，如不析晶可加入少许晶种。在室温条件析出大量固体后使用冰水降温至10～15℃并在此温度下保温搅拌30min后过滤，滤饼用纯化水充分洗涤。再将滤饼溶入300g乙酸乙酯中，重结晶，晶体在常压60℃烘干后得瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯晶体22.0g，ee值99.74％，非对映异构
0.0732％。

[0024] 实施例4

[0025] 将38g瑞舒伐他汀钠盐加入2000ml三口瓶中，加入纯化水，使水的总重量为投料量的30倍，再加入56g乙醇和24g甘氨酸叔丁酯盐酸盐，升温至40～50℃，保持体系的Ph＝6.8～7.5，否则使用盐酸或氢氧化钠溶液调节Ph在工艺要求范围之内。并在此温度下保温10min后缓慢降温至30℃，析晶，如不析晶可加入少许晶种，继续降温搅拌析晶。在室温条件析出大量固体后使用冰水降温至10～15℃并在此温度下保温搅拌30min后过滤，滤饼用纯化水充分洗涤。再将滤饼溶入600g乙酸乙酯中，重结晶，常压60℃烘干后得瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯晶体33g，ee值99.71％，非对映异构0.0794％。