一种帕肝素生产方法

摘要

本发明涉及一种生化药品的制备方法，特别涉及一种帕肝素生产方法。其技术方案是：由以下工艺制成：在肝素钠溶液2％～3％浓度中，加入乙酸钠，氯化钠，调pH7～8，分别加入溶解好的Cu2+，加入2％～3％过氧化氢，置50～55℃水浴中，发生降解反应；通过除重金属，经脱色冻干得到帕肝素产品。本发明的有益效果是：该方法操作简单，可实现工业化生产，在Cu2+的存在下，肝素与过氧化物在碱性条件下反应而发生降解，这种降解反应具有较大的随意性，无论是糖醛酸还是葡糖胺之间的糖苷键都可能断裂，所得产物由多种糖链组成。

权利要求

1.一种帕肝素生产方法，其特征在于由以下工艺制成：取肝素钠加纯化水溶解成

2％～3％浓度，加入乙酸钠和氯化钠，调pH值至7～8，分别加入溶解好的乙酸铜，和体积比为2％～3％的过氧化氢，置50～55℃水浴中，开始反应，期间控制pH值和温度；降解反应18-24h后，调pH值＝9.5～10.0，加入乙二胺四乙酸二钠，反应4小时后，调pH中性，

3倍量乙醇沉淀，放置21h；将所得沉淀物溶解成10％～15％的浓度，经强酸性阳离子树脂处理，收集流出液，并调pH值至中性，经树脂处理完成，流出液加入3倍量的药用乙醇沉淀，放置5h；将所得沉淀物溶解成10％～15％的浓度，调pH值＝9.5～10.0，加入体积比为

0.5％的过氧化氢氧化6-12h，加入体积比为1％的氯化钠，滤膜过滤，滤液调pH值至中性，3倍量药用乙醇沉淀，放置6-12h；将所得沉淀物溶解成10％～15％浓度，冷冻干燥或沉淀物经乙醇脱水，干燥得帕肝素成品。

说明书

一种帕肝素生产方法

一、技术领域：

[0001] 本发明涉及一种生化药品的制备方法，特别涉及一种帕肝素生产方法。二、背景技术：

[0002] 帕肝素是一种抗凝和抗血栓药物，是低分子肝素的一种，具有快速和持续长效作用的抗血拴剂，同时拥有最低的出血危险。帕肝素是一种通过专利注册的化学方法分离、提纯所获得的低分子肝素，通常的做法是在铜离子的催化作用下，通过过氧化氢降解肝素而成。国内尚无符合欧洲药典要求的该种产品生产，美国药典未收录该产品。三、发明内容：

[0003] 本发明的目的就是针对现有技术存在的上述缺陷，提供一种帕肝素生产方法，确定了过氧化氢降解的最佳条件，并对帕肝素的纯化工艺提出了明确的方法。用本法生产的产品适合工业化生产，且产品质量稳定。

[0004] 本发明采用以下技术方案来实现：取肝素钠加纯化水溶解成2％～3％浓度，加入乙酸钠和氯化钠，调pH值至7～8，分别加入溶解好的乙酸铜，和体积比为2％～3％的过氧化氢，置50～55℃水浴中开始反应，期间控制pH值和温度；降解反应18-24h后，调pH值＝9.5～10.0，加入EDTA.2Na，反应4小时后，调pH中性，3倍量乙醇沉淀，放置21h；将所得沉淀物溶解成10％～15％的浓度，经强酸性阳离子树脂处理，收集流出液，并调pH值至中性，经树脂处理完成，流出液加入3倍量的药用乙醇沉淀，放置5h；将所得沉淀物溶解成10％～
15％的浓度，调pH值＝9.5～10.0，加入体积比为0.5％的过氧化氢氧化6-12h，加入体积比为1％的氯化钠，滤膜过滤，滤液调pH值至中性，3倍量药用乙醇沉淀，放置6-12h；将所得沉淀物溶解成10％～15％浓度，冷冻干燥或沉淀物经乙醇脱水，干燥得帕肝素成品。

[0005] 本发明的有益效果是：确定了工业化生产的工艺流程，提出了一套优化的纯化方法，产品稳定性好，收率高。该工艺所生产的产品符合欧洲药典要求，与常规肝素相比具有快速和持续长效作用的抗血拴剂，同时拥有最低的出血危险可填补国内无符合欧洲药典要求的产品生产的空白。四、附图说明：

[0006] 附图1是本发明的流程示意图。五、具体实施方式：

[0007] 结合附图1，对本发明作进一步的描述：

[0008] 取肝素钠，纯化水溶解成2％～3％浓度，加入乙酸钠，氯化钠，调pH7～8，分别加入溶解好的乙酸铜，加入2％～3％过氧化氢(v/v体积比，下同)，置50～55℃水浴中，开始反应，期间控制pH、温度。降解反应18～24h后，调PH＝9.5～10.0，加入EDTA.2Na(乙二胺四乙酸二钠)，反应4小时后，调pH中性，3倍量乙醇沉淀，放置21h。将所得沉淀物溶解成10％～15％的浓度，经强酸性阳离子树脂，如001X7树脂床处理，收集流出液，并调pH中性，经树脂处理完成，流出液加入3倍量的药用乙醇沉淀，放置5h。将所得沉淀物溶解成10％～15％的浓度，调pH＝9.5～10.0，加入0.5％的过氧化氢氧化，氧化6～12h，加入
1％NaCl(v/v体积比)，0.65μm滤膜过滤，滤液调pH中性，3倍量药用乙醇沉淀，放置6～
12h。将所得沉淀物溶解成10％～15％浓度，冷冻干燥或沉淀物经乙醇脱水于50℃以下，真空度0.095Mpa以下干燥得帕肝素成品。