5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

摘要

本发明公开了一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其特点是以5-氯-1-甲基咪唑与硝酸混合后在甲苯中共沸脱水得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，然后将5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐经硝化反应制得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑。本发明与现有技术相比具有合成工艺环保、绿色，极大地减少了氮氧化合物等有害气体的排出，对环境友好，而且产品收率高、质量好，溶剂和萃取剂可以循环使用，生产成本低，尤其适合工业化生产。

权利要求

1.一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于5-氯-1-甲基咪唑与硝酸混合后在甲苯、苯或环己烷中共沸脱水得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，然后将5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐经硝化反应制得如下结构式的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，具体制备包括以下步骤：a、成盐

将5-氯-1-甲基咪唑与甲苯、苯或环己烷按质量体积比为1.0g∶2.0～6.0ml混合，控温在10℃时加入浓度为60～70％的硝酸共沸脱水，待水脱尽后经冷却、抽滤得

5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，其5-氯-1-甲基咪唑与硝酸的摩尔比为1.0∶1.0～1.5；

b、硝化

将上述5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与80～98％的硫酸按质量体积比为1.0g∶1.0～

4.0ml分6次加至硫酸中，进行硝化反应，反应结束后，将反应液用萃取剂进行萃取、分液，接着再用萃取剂萃取水相，用无水硫酸镁干燥合并的有机相，干燥后的有机相经蒸馏脱除萃取剂后加入小极性溶剂析出产物，然后经抽滤、干燥后得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，其5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与萃取剂和小极性溶剂的质量体积比为1.0g∶5.0～

15.0ml∶2.0～5.0ml；所述小极性溶剂为环己烷、甲苯或石油醚。

2.根据权利要求1所述5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于所述萃取剂为氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

3.根据权利要求1所述5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其特征在于所述的硝化反应的温度为10～90℃，硝化反应的时间为2～10小时。

说明书

5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法。

背景技术

[0002] 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑是一种重要的药物中间体，例如它是合成硫唑嘌呤的关键中间体，硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，它主要用于异体移植时抑制免疫排斥，此外还广泛用于活动性慢性肝炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血等自身免疫性疾病。

[0003] 现有技术合成5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的方法，主要是以5-氯-1-甲基咪唑经硫酸和硝酸混酸硝化制得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，其反应结构式如下：

[0004]

[0005] 混酸硝化过程反应剧烈，不可避免造成硝酸分解，产生氧化氮气体污染环境，同时还可出现局部反应过热而引起副反应，使得产品的收率较低，质量较差，而且后处理中产生较多的废酸，不利于环保。此外，虽也有成盐后再硝化的方法，其反应结构式如下：

[0006]

[0007] 但其对硝酸浓度要求95％以上，而硝化时引入了醋酸，实验时仍有氧化氮气体产生，对环境造成污染。

发明内容

[0008] 本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其工艺简单，操作方便，生产环保，极大地避免了氮氧化合物等有害气体的排出，对环境友好，而且产品收率高、质量好，溶剂和萃取剂可以循环使用，大大降低生产成本，尤其适合工业化生产。

[0009] 实现本发明目的的具体技术方案是：一种5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑的制备方法，其特点是5-氯-1-甲基咪唑与硝酸混合后在甲苯中共沸脱水得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，然后将5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐经硝化反应制得如下结构式的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，具体制备包括以下步骤：

[0010]

[0011] a、成盐

[0012] 将5-氯-1-甲基咪唑与甲苯、苯或环己烷按质量体积比为1.0g∶2.0～6.0ml混合，控温在10℃时加入浓度为60～70％的硝酸共沸脱水，待水脱尽后经冷却、抽滤得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，其5-氯-1-甲基咪唑与硝酸的摩尔比为1.0∶1.0～1.5；

[0013] b、硝化

[0014] 将上述5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与80～98％的硫酸按质量体积比为1.0g∶1.0～4.0ml分6次加至硫酸中，进行硝化反应，反应结束后，将反应液用萃取剂进行萃取、分液，接着再用萃取剂萃取水相，用无水硫酸镁干燥合并的有机相，干燥后的有机相经蒸馏脱除萃取剂后加入小极性溶剂析出产物，然后经抽滤、干燥后得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，其5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与萃取剂和小极性溶剂的质量体积比为
1.0g∶5.0～15.0ml∶2.0～5.0ml。

[0015] 所述的萃取剂为氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

[0016] 所述的小极性溶剂为环己烷、甲苯或石油醚。

[0017] 所述硝化反应的温度为10～90℃，硝化反应的时间为2～10小时。

[0018] 本发明与现有技术相比具有合成工艺环保、绿色，极大地减少了氮氧化合物等有害气体的排出，对环境友好，而且产品收率高、质量好，溶剂和萃取剂可以循环使用，生产成本低，尤其适合工业化生产。具体实施方式：

[0019] 本发明以5-氯-1-甲基咪唑与硝酸混合后在甲苯中共沸脱水得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，然后将5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐经硝化反应制得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，其具体反应简式如下：

[0020]

[0021] 下面以具体实施例，对本发明做进一步的阐述：

[0022] 实施例1

[0023] a、成盐

[0024] 向装有共沸脱水装置的250mL三口瓶中一次性加入24g 5-氯-1-甲基咪唑和72mL甲苯，机械搅拌，用冰水浴控温10℃左右，将15mL浓度为65％的硝酸缓慢滴加到上述混合物中，然后逐渐加热到120℃至甲苯回流，共沸脱水，待水脱尽后经冷却、抽滤并用少量丙酮淋洗，烘干得白色晶体5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐36.3g，其收率为98.1％，m.p.141℃～143℃。

[0025] 对上述所得产物5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐用Bruker 500MHz超导核磁共振谱仪进行1H-NMR分析，测试数据如下：

[0026] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ：9.572(s，1H)，8.358(s，1H)，5.631(s，3H)[0027] b、硝化

[0028] 向100mL三口瓶中加入25.0mL浓度为98.3％的硫酸，磁力搅拌，冰水冷却至0℃时，将19.2g 5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐分6次加至硫酸中，并控制温度低于15℃，加完后先自然升温，再缓慢加热至55℃，并在此温度保温7小时，反应结束后，将反应液缓慢倾倒入150mL冰水中，再加入150mL氯仿萃取、分液，并用氯仿萃取(40mL×2)水相，然后合并有机相，加入6g无水硫酸镁干燥，将有机相蒸馏除去大部分萃取剂后加入76mL石油醚使产物完全析出，然后经抽滤、干燥后得白色晶体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑16.1g，其收率为93.2％，纯度为99.3％(HPLC)，m.p.146℃～148℃。

[0029] 对上述所得产物5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑用Bruker 500MHz超导核磁共振谱仪进行1H-NMR分析，测试数据如下：

[0030] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.012(s，1H)，3.735(s，3H)。

[0031] 实施例2

[0032] a、成盐

[0033] 向装有共沸脱水装置的250mL三口瓶中一次性加入30g 5-氯-1-甲基咪唑和90mL甲苯，机械搅拌，用冰水浴控温10℃左右，将18.8mL浓度为65％的硝酸缓慢滴加到上述混合物中，然后逐渐加热到120℃至甲苯回流，共沸脱水，待水脱尽后经冷却、抽滤并用少量丙酮淋洗，烘干得白色晶体5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐45.5g，其收率为98.5％，m.p.141℃～143℃。

[0034] 对上述所得产物5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐用Bruker 500MHz超导核磁共振谱仪1
进行 H-NMR分析，测试数据如下：

[0035] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ：9.572(s，1H)，8.358(s，1H)，5.631(s，3H)[0036] b、硝化

[0037] 向250mL三口瓶中加入27.2mL浓度为98.3％的硫酸，磁力搅拌，冰水冷却至0℃时，将25.0g 5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐分6次加入上述硫酸中，并控制温度低于15℃，加完后先自然升温，再缓慢加热至55℃，并在此温度保温7小时，反应结束后，将反应液缓慢倾倒入195mL冰水中，再加入195mL氯仿萃取、分液，并用氯仿萃取(52mL×2)水相，然后合并有机相，加入7.5g无水硫酸镁干燥，将有机相蒸馏除去大部分萃取剂后加入99mL石油醚使产物完全析出，然后经抽滤、干燥后得白色晶体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑21.0g，其收率为93.3％，纯度为99.4％(HPLC)，m.p.146℃～148℃。

[0038] 对上述所得产物5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑用Bruker 500MHz超导核磁共振谱1
仪进行 H-NMR分析，测试数据如下：

[0039] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.012(s，1H)，3.735(s，3H)。