一种以左旋沙丁胺醇与氨溴索为主要活性成分的药物组合物

摘要

一种以左旋沙丁胺醇与氨溴索为主要活性成分的药物组合物。本发明涉及一种药物组合物，是以左旋沙丁胺醇与氨溴索为活性成分的药物组合物。选用沙丁胺醇左旋体与沙丁胺醇比较，疗效更好，副作用更小。

权利要求

1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物以左旋沙丁胺醇与氨溴索为活性成份。

2.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇，其特征在于，左旋沙丁胺醇可以是药学上可接的盐或其水合物。

3.根据权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐包括氨基酸盐(赖氨酸)、水杨酸、次水杨酸、癸酸、棕榈酸、十一烯酸、庚酸、琥珀酸、烟酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、枸橼酸、己酸、柠檬酸、亚硫酸、叶酸、亚叶酸、左亚叶酸、十二烷硫酸、十八碳三烯酸、萘磺酸、苯丙酸、苯乙酸、戊酸、环戊丙酸、月桂酸、泛酸、抗坏血酸、乳酸、糠酸、丙烯酸、特种氨基酸、半琥珀酸、苯丁酸、多烯酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、丙酸、盐酸、磷酸、马来酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、L-酒石酸。

4.根据权利要求3所述的药学上可接受的盐，其特征在于，优选为硫酸盐。

5.根据权利要求1所述的氨溴索，其特征在于，优选为盐酸盐。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物包括但不限于以下剂型：普通片剂、薄膜衣片、口腔崩解片、口含片、舌下片、滴丸、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、口服溶液、糖浆、无菌粉、冻干粉、小容量注射液、大容量注射液。

说明书

一种以左旋沙丁胺醇与氨溴索为主要活性成分的药物组合

物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种以左旋沙丁胺醇与氨溴索为主要活性成分的药物组合物，用于治疗呼吸系统疾病。

背景技术

[0002] 呼吸系统疾病是危害人民健康的常见病和多发病，其发病率在任何年龄组均占多种疾病之首。据美国统计学年鉴的数据显示，在所有死因归类中，与呼吸道相关疾病(不包括肿瘤)的死因排位从1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及第8位(肺炎、流感及上呼吸道感染)。英国胸外科学会在最近发表的一项研究报告中指出，呼吸系统疾病已取代癌症和心脏病，成为英国死亡率最高的疾病。该报告说，在英国，肺炎和肺癌等呼吸系统疾病每年导致15万人死亡，占英国所有死亡人数的四分之一，这一数字是欧洲呼吸系统疾病死亡人数的两倍。而在中国，由于人口密集，吸烟人群较多及环境污染等因素，近年来呼吸系统疾病的发病率及死亡率均居高不下。根据我国1992年的死因调查结果，呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡率占第3位，而在农村则占首位。更应重视的是由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素，是国内外的慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺)，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性同质纤维化以及肺病感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。

[0003] 随着人们生活水平的提高，我国也向其他发达国家一样，这类疾病的发病率在不断上升。中国药学会全国医药经济信息网对2000年到2003年1季度入网医院呼吸系统用药的调查显示，呼吸系统用药购药金额保持着持续的增长势头，2002年比2000年增长25％；而2003年1季度比上一年1季度(2002年四季度)增长3.3％，而比2000年1季度则增长30.7％。因此，研究和开发治疗此类疾病的药物必然有广阔的前景。

[0004] 盐酸氨溴索又称氨溴醇、溴环己氨醇。系粘液溶解剂。对呼吸系统有包含作用。据-现代药理学研究证实：盐酸氨溴索具有明显的抗氧化，清除氧化物H、HOCl，减弱支气管高反应性，刺激细胞表面活性物质的分泌，减少炎性介质的释放，促进肺泡和咽鼓管表面物质的合成等作用。临床上主要用于预付和治疗新生儿呼吸窘迫证、肺蛋白沉积证、急性呼吸窘迫证、围产期肺病并发症及呼吸到变态反应性疾病等。

[0005] 药代动力学研究证明其在体内代谢迅速，排泄较快。毒理学研究表面，盐酸氨溴索副作用很少，使用安全。

[0006] 硫酸左旋沙丁胺醇可以选择性激动支气管平滑肌上的β2-受体，使支气管平滑肌松弛，从而解除支气管平滑肌痉挛。对支气管扩张作用性较强，而对心脏的β1-受体作用较弱，是目前较安全，最常用的平喘药，适用于防治支气管哮喘，喘息性支气管炎与肺气肿病人的支气管痉挛，缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状。

[0007] 墨西哥上市了盐酸氨溴索与硫酸左旋沙丁胺醇的复方口服溶液剂，商品名为：Flxol，规格为每5mL含有盐酸氨溴索7.5mg，硫酸沙丁胺醇2mg，适应症为缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等。临床资料证明盐酸氨溴索与硫酸左旋沙丁胺醇两者在缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状方面具有一定的协同作用。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种新的药用组合物，而该药用组合物是以左旋沙丁胺醇及氨溴索为活性成份。与传统的制剂比较，该组合物中沙丁胺醇为左旋体，比消旋体具有更好的疗效及更少的副作用。

[0009] 上述的药用组合物，其特征在于，左旋沙丁胺醇可以是药学上可接受的盐或其水合物。而其药学上可接受的盐包括氨基酸盐(赖氨酸)、水杨酸、次水杨酸、癸酸、棕榈酸、十一烯酸、庚酸、琥珀酸、烟酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、枸橼酸、己酸、柠檬酸、亚硫酸、叶酸、亚叶酸、左亚叶酸、十二烷硫酸、十八碳三烯酸、萘磺酸、苯丙酸、苯乙酸、戊酸、环戊丙酸、月桂酸、泛酸、抗坏血酸、乳酸、糠酸、丙烯酸、特种氨基酸、半琥珀酸、苯丁酸、多烯酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、丙酸、盐酸、磷酸、马来酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、L-酒石酸。优选为硫酸盐。

[0010] 该药物组合物中的氨溴索，其特征在于，优选为盐酸盐。

[0011] 该组合物包括但不限于以下剂型：普通片剂、薄膜衣片、口腔崩解片、口含片、舌下片、滴丸、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、口服溶液、糖浆、无菌粉、冻干粉、小容量注射液、大容量注射液。

[0012] 本发明最优选的配方组成列在实施例中。

具体实施方式

[0013] 通过以下实例来对本发明的硫酸左旋沙丁胺醇与盐酸氨溴索药用组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

[0014] 注：以下硫酸左旋沙丁胺醇用量以沙丁胺醇计

[0015] 盐酸氨溴索用量以盐酸盐计

[0016] 实施例1：普通片剂

[0017] 处方：

[0018]

[0019] 制备方法：

[0020] 取硫酸左旋沙丁胺醇、盐酸氨溴索、微晶纤维素与乳糖采用等量递加法充分混合均匀后，用水制软材，20目制粒，60℃烘干，18目整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得。

[0021] 实施例2：薄膜衣片

[0022] 处方：取实旋例1的素片，用0padry II薄膜包衣剂进行包衣，即得。

[0023] 实施例3：口腔崩解片

[0024] 处方：

[0025]

[0026] 制备方法：

[0027] 取硫酸左旋沙丁胺醇、盐酸氨溴索、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠采用等量递加法充分混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合2分钟，压片即得。

[0028] 实施例4：口含片

[0029] 处方：

[0030]

[0031] 制备方法：

[0032] 取硫酸左旋沙丁胺醇，盐酸氨溴索、木糖醇，甘露醇，山梨醇采用等量递加法充分混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片即得。控制压力在15公斤-20公斤。

[0033] 实施例5：滴丸

[0034] 处方：

[0035]

[0036] 制备方法：

[0037] 取硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索、PEG400、PEG6000混合均匀后，水浴加热，使完全熔融，得熔融液；再将此熔融液倒入滴丸滴制机器得物料漏斗中，80℃保温，挑选滴头，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。

[0038] 实施例6：舌下片

[0039] 处方：

[0040]

[0041]

[0042] 制备方法：

[0043] 取硫酸左旋沙丁胺醇、盐酸氨溴索、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠采用等量递加法充分混合均匀后，加入水制软材，20目筛网制粒，70度烘干，20目整粒，加入卡波姆，混合2分钟，再加入硬脂酸镁，混合2分钟，压片即得。

[0044] 实施例7：气雾剂

[0045] 处方：

[0046]

[0047] 制备方法：

[0048] 取无水乙醇，加入司盘85混合均匀，加入主药，充分搅拌均匀。定量分装入铝罐中，压紧定量阀，定量充入134a即可。

[0049] 实施例8：喷雾剂

[0050]

[0051]

[0052] 制备方法：取纯化水500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药，搅拌溶解，待用。取乙醇，加入羟苯乙酯，搅拌溶解，倒入药物溶液中。加入磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液适量，调节PH在2-5之间。加入纯化水至1000ml。滤过，分装至喷雾剂瓶中，每瓶10ml，每喷100微升。即每喷含沙丁胺醇2mg，氨溴索为7.5mg。

[0053] 实施例9：粉雾剂

[0054]

[0055] 制备方法：将主药与吸入用乳糖按等量递增法混合均匀，充填入4号胶囊中。将胶囊放入特定的吸入装置中，刺破吸入即可。

[0056] 实施例10：冻干粉

[0057]

[0058] 制备方法：取注射用水1500ml，加入吐温-80，搅拌均匀，加入主药、甘露醇搅拌溶解，待用。加入氢氧化钠与盐酸溶液适量，调节PH在2-5之间。加入活性碳，60度保温15min，滤过。滤液加入注射用水至3000ml。精滤，分装于西林瓶中，每瓶3ml，冻干。

[0059] 实施例11：无菌粉

[0060]

[0061]

[0062] 制备方法：在无菌操作环境中，将主药与甘露醇按等量递增法充分混合均匀，均匀分装于15ml西林瓶中，每瓶1g，盖橡胶塞，压铝塑组合盖。

[0063] 实施例12：小容量注射液

[0064]

[0065] 制备方法：取注射用水1500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药搅拌溶解，待用。加入氢氧化钠与盐酸适量，调节PH在2-5之间。加入活性碳，60度保温15min，滤过。滤液加入注射用水至5000ml。精滤，分装于安瓿中，每瓶5ml，封口，灭菌。

[0066] 实施例13：大容量注射液

[0067]

[0068] 制备方法：取注射用水2000ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药搅拌溶解，用氢氧化钠与盐酸溶液适量，调节PH在2-5之间。加入活性碳，60度保温15min，滤过。滤液加入注射用水至50000ml。精滤，分装于小输液瓶中，每瓶50ml，封口，灭菌。

[0069] 实施例14：口服溶液

[0070]

[0071]

[0072] 制备方法：取纯化水500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入柠檬酸，柠檬酸钠与三氯蔗糖，搅拌使溶解，加入主药搅拌溶解，备用。取乙醇，加入尼泊金甲酯与丙酯，搅拌溶解，倒入药液中，搅拌均匀，加入香精。滤过，滤液加入纯化水至1000ml。分装药液至口服液瓶中。

[0073] 实施例15：糖浆剂

[0074]

[0075] 制备方法：取纯化水300ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药搅拌溶解，加入柠檬酸与苯甲酸，搅拌使溶解，加入柠檬酸钠适量调PH值2-5，加入香精。滤过，滤液如入单糖浆至1000ml。分装药液至糖浆剂瓶中。

[0076] 实施例16：药理实验

[0077] 实验方法：

[0078] 将初筛合格的40只豚鼠随机分成4组，每组10只。置豚鼠于4L容积密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸人治疗。生理盐水对照组(A组)、复方硫酸左沙丁胺醇+盐酸氨溴索治疗组(B组)、复方硫酸沙丁胺醇+盐酸氨溴索治疗组(C组)、硫酸沙丁胺醇组(D组)，分别喷射雾化吸人生理盐水、硫酸左沙丁胺醇+盐酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇+盐酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇120s。连续4天按实验方案给药，于给药0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，将豚鼠置于4L容积密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10S诱喘，记录豚鼠出现III度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期，如果360s内未出现III度哮喘，则潜伏期以360S计算。

[0079] 实验结果：

[0080] 结果显示，与对照组比较，各治疗组均明显的延长哮喘发作潜伏期，作用强度依次是：硫酸左沙丁胺醇+盐酸氨溴索＞硫酸沙丁胺醇+盐酸氨溴索＞硫酸沙丁胺醇.复方治疗组作用显著，且作用持续稳定。

[0081] 各治疗组对豚鼠引喘潜伏期的影响

[0082]