β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法

摘要

β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，质量比组成为依达拉奉1份；环糊精6～100份。优化方案依达拉奉与环糊精的质量比为：1∶6～50。其中β-环糊精的质量比为1∶6～20；含有β-环糊精的混合环糊精的质量比为1∶8～50。制备方法是将β-环糊精，或β-环糊精或混合环糊精加1～5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉或加入依达拉奉与10倍可溶性有机溶剂配制的溶液，研磨或搅拌，在不高于60℃温度下蒸除水份，减压干燥得到白色粉状包合物。本发明与市售依达拉奉注射剂对比试验，其包合物制剂的绝对生物利用度可达55％以上，与依达拉奉普通悬液制剂比较(附图6)，其相对生物利用度高达约1000％。

权利要求

一种β‑环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，该组合物的质量比组成为，依达拉奉  1份环糊精    6～100份。

2.根据权利要求1所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，所 述的环糊精选自环糊精、或环糊精与羟丙基环糊精或磺丁基环糊精任 意比的含有0 -环糊精的混合环糊精、或0 -环糊精与羟丙基-环糊精和磺丁基-环 糊精任意比的含有环糊精的混合环糊精。

3.根据权利要求1所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，所 述的药物组合物的质量比组成为是：依达拉奉与环糊精的质量比为：1 ： 6〜50。

4.根据权利要求3所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，其 中单独采用环糊精时，依达拉奉与环糊精的质量比为1 ： 6〜20，采用含有环 糊精的混合环糊精时，依达拉奉与含有环糊精的混混合环糊精的质量比为1 ： 8〜50。

5.根据权利要求1所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于， 所述的药物组合物的质量比为是：依达拉奉与环糊精的质量比为：1 ： 8〜25.0，其中采 用环糊精时，依达拉奉与环糊精的质量比为1 ： 8;依达拉奉与环糊精与羟丙 基环糊精的混合环糊精的质量比为1 ： 10，依达拉奉与环糊精与磺丁基环 糊精的混合环糊精的质量比为1 ： 25。

6.根据权利要求1-5之一所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征 在于，所述的口服药物组合物是按以下方法之一制备得到的组合物：将日-环糊精、或环糊精与羟丙基环糊精或磺丁基环糊精任意比的含 有日-环糊精的混合环糊精、或环糊精与羟丙基环糊精和磺丁基环糊精任 意比的混合环糊精加1〜5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉，或加入依达拉 奉与10倍可溶性有机溶剂配制的溶液，充分研磨或搅拌1〜2小时，然后，在不高于60°C温 度下蒸除水份，再减压干燥得到白色粉状包合物。

7.权利要求1所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方法，其特征 在于，步骤如下：将日-环糊精、或环糊精与羟丙基环糊精或磺丁基环糊精任意比的混 合环糊精、或0 _环糊精与羟丙基_环糊精和磺丁基_环糊精任意比的混合环糊精， 加1〜5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉，或加入依达拉奉与10倍可溶性 有机溶剂配制的溶液，充分研磨或搅拌1〜2小时，然后，在不高于60°C温度下蒸除水份，再 减压干燥得到白色粉状包合物。

8.根据权利要求7所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方法， 其特征在于，各步骤的具体操作方法是：将环糊精、或环糊精与羟丙基环糊 精或磺丁基-环糊精任意比的混合环糊精、或0 “环糊精与羟丙基_环糊精和磺丁 基_环糊精任意比的混合环糊精与1〜4倍质量的水混合制成溶液或悬浊液，搅拌下缓 慢加入选定质量比的依达拉奉，充分研磨或搅拌1小时，然后，于50°C温度下蒸除水份，再 室温减压干燥得到白色粉状包合物。

9.根据权利要求7或8所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的可溶性有机溶剂选自：乙醇或丙酮。

10.根据权利要求7或8所述的环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方 法，其特征在于，制备过程中所使用的水，是指ρΗ = 7中性的纯水，或0. 05〜0. Imol化―1浓 度的缓冲盐稀溶液，所述的缓冲盐溶液为NH4Ac或H3PO4-NaOH,配制成为ρΗ范围6. 1〜7. 9 的缓冲溶液。

说明书

β“环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种可供口服的依达拉奉药物组合物以及 这种药物组合物的制备方法。技术背景

[0002] 依达拉奉（Edaravone)，商品名：必存，化学名：3_甲基苯基_2_吡唑啉_5_酮 (3-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，分子式=C10H10N2O,分子量：174. 2 ；结构研究 表明，芳杂环类的依达拉奉分子在不同溶剂条件下具有不同的构型（I. Braz. Chem. Soc.， 2008，19(6) :1207〜1214)，极性较强的DMSO中依达拉奉为1，2-二氢吡唑啉酮式结构(a, 附图1)，而在疏水性氯仿溶液中为单一的2，4-二氢吡唑啉酮式构型（b，附图1)；两种酮式 结构a与b的区别在于，其a的核磁共振谱于δ = 5. 36处有=CH-质子峰，而b则在δ =3. 39处出现-CH2-质子峰。

[0003] 依达拉奉是第一个自由基清除剂类型的治疗脑梗塞药物，由日本三菱制药公司 2001年开发上市。国内企业于2003年12月获批生产。本品可清除自由基，抑制脂质过氧 化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤。药理研究表明，大鼠在缺血/ 缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，缓解伴随的神经症状，抑 制迟发性神经元死亡。目前依达拉奉临床以注射方式用药，注射剂系采用丙二醇溶解依达 拉奉，再添加各种稳定剂和抗氧剂制得，溶液形式的产品需以充氮安瓿包装方式提供临床 使用；依达拉奉口服难以吸收目前没有口服制剂，患者使用不便，非注射制剂产品的研究报 道较不多见。

[0004] 环糊精（Cyclodextrin，简称⑶）是葡萄糖基以1，4糖苷键键合的环状低聚糖，具 有外缘（Rim)亲水而内腔（Cavity)疏水的特性，环糊精作为主体（Host)分子能够与各种 小分子客体（Guest)形成特定“主-客体”作用的包合物，增强客体分子的溶解性和稳定性， 因而在医药领域得到广泛应用。Sato T.等(Int J Pharm. 2009 May 8 ；372 (1-2) :33_8) 将羟丙基-β -环糊精/依达拉奉（质量比20 ： 1)用枸橼酸缓冲液（ρΗ4. 5)配制成供试 样品溶液，避光50°C存放14天对其热稳定性进行考察发现，溶液中依达拉奉相对含量降 低至93. 7%，而加入0. 1〜0.6质量比的亚硫酸氢钠（SHS)、半胱氨酸（Cys)或苯并三唑 (BTA)的溶液依达拉奉相对含量能够保持稳定不变。含量稳定的样品溶液再加入依达拉奉 代谢抑制剂具有较好的透皮吸收效果。进一步对羟丙基环糊精/依达拉奉（质量比 20 ： 1)溶液（ρΗ4. 5的枸橼酸缓冲液）进行动物口服、口腔黏膜及直肠给药的药代动力学 试验（Pharmacology. 2010 ；85(2) :88_94)，结果表明，样品溶液中加入亚硫酸氢钠（SHS)和 半胱氨酸（Cys)能够显著提高依达拉奉生物利用度，三种给药方式以口腔黏膜喷雾给药效 果最好，与等剂量静脉给药AUC比较：口腔喷雾：静脉注射为140. 4 ： 119. 6; 口服给药生物 利用度最低，即使加入大剂量亚硫酸氢钠和半胱氨酸（提高生物利用度），其口服生物利用 度也仅为口腔喷雾给药的26. 6%。

[0005] Sato T.等以pH4. 5的羟丙基-β -环糊精/依达拉奉溶液为试验样品，没有验证4溶液中羟丙基_环糊精/依达拉奉是否存在有效包合作用、能否形成稳定的包合物，也 没有制得方便使用、容易携带的固体包合物，其溶液中需要加入多种助剂才具一定的口服 吸收，因此，其羟丙基_环糊精的使用没有取得具有实际应用价值的效果。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种β -环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，是一种口 服有效的依达拉奉产品，是采用环糊精的中性水溶液包合依达拉奉，制备稳定性强、药剂学 性能良好的固体包合物，无需添加其他吸收促进剂或助剂，该类制剂具有口服有效、方便使 用的特点。是一种更加方便有效的依达拉奉新的临床应用。本发明还将提供这种口服药物 组合物的制备方法。

[0007] 本发明的技术方案是：一种环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征 在于，该组合物的质量比组成为，

[0008] 依达拉奉 1份

[0009] 环糊精 6〜100份

[0010] 以上所述的环糊精可以是：β _环糊精（β _⑶）、或β _环糊精与羟丙基-β _环糊 精（HP- β -⑶）或磺丁基-β -环糊精（SBE- β -⑶）、或β -环糊精与羟丙基-β -环糊精和 磺丁基- β -环糊精任意比的混合环糊精。

[0011] 以上所述的药物组合物的优化方案是：依达拉奉与环糊精的质量比为：1 ： 6〜 50，其中采用β-环糊精所用的质量比为1 ： 6〜20，采用混合环糊精的质量比为1 ： 8〜 50。

[0012] 以上所述的药物组合物的最优方案是：依达拉奉与环糊精的质量比为：1 ： 8〜 25.0，其中采用β-环糊精所用的质量比为1 ： 8，β-环糊精/羟丙基-β-环糊精混合环 糊精的质量比为1 ： 10，β-环糊精/磺丁基-β-环糊精混合环糊精的质量比为1 ： 25。

[0013] 上述组合物的进一步限定，所述的口服依达拉奉药物组合物是按以下方法之一制 备得到的组合物：

[0014]方法 1 ：

[0015] 将β -环糊精，或混合环糊精加1〜5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达 拉奉，充分研磨或搅拌1〜2小时，然后，在不高于60°C温度下蒸除水份，再减压干燥得到白 色粉状包合物。

[0016] 其进一步的优化方案是：将β _环糊精，或混合环糊精与1〜4倍质量的水混合制 成溶液或悬浊液，搅拌下缓慢加入选定质量比的依达拉奉，充分研磨或搅拌1小时，然后， 于50°C温度下蒸除水份，再室温减压干燥得到白色粉状包合物。

[0017]方法 2:

[0018] 将β -环糊精，或混合环糊精加1〜5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达 拉奉与10倍可溶性有机溶剂（乙醇、丙酮）配制的溶液，充分研磨或搅拌1〜2小时，然后， 在不高于60°C温度下蒸除有机溶剂和水份，再减压干燥得到白色粉状包合物。

[0019] 其进一步的优化方案是：将β _环糊精，或混合环糊精与1〜4倍质量的水混合制 成溶液或悬浊液，搅拌下缓慢加入选定质量比的依达拉奉与10倍乙醇配制的溶液，充分研 磨或搅拌1小时，然后，于50°c温度下蒸除乙醇和水份，再室温减压干燥得到白色粉状包合物。

[0020] 上述组合物的制备过程中所使用的水，依据原料的酸碱性偏差即可是中性（pH = 7)的纯水，也可使用0. 05〜0. Imol ·厂1浓度的缓冲盐稀溶液。其缓冲盐为常用的NH4Ac 或H3PO4-NaOH,配制成为pH范围6. 1〜7. 9的缓冲溶液使用。

[0021] 固体包合物配伍常用药用辅料制备成可口服的剂型如片剂、胶囊、颗粒剂或分散 片等制剂。上述固体包合物制成固体制剂，需要添加的辅料可以从以下物质中选用：环 糊精、微晶纤维素、淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、 交联聚维酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉 钠、PEG6000 (聚乙二醇 6000)。

[0022] 本发明的固体包合物及其制备是技术关键。与市售依达拉奉注射剂对比试验，其 包合物制剂的绝对生物利用度可达55%以上，与依达拉奉普通悬液制剂比较（附图6)，其 相对生物利用度高达约1000% (10倍）。非包合技术制备的依达拉奉制剂即使有较好溶解 性，也难以达到本发明的技术效果。

[0023] 以下说明本发明技术特点。

[0024] 包合可行性：依达拉奉易溶于乙醇而水中溶解度不高（2. 623mg · πιΓ1)。水溶液 中，依达拉奉在230nm-260nm紫外区间有较强吸收，加入自身无紫外吸收的各种环糊精后， 药物吸光度随环糊精浓度的增加呈现规律性增强，表明水溶液中，环糊精与依达拉奉存在 明显的包合作用。通过环糊精浓度与药物吸光度的变化，可以测得表观包合常数，结果见表 1 (测定条件：pH = 4. 52 或 pH = 6. 86 的 0. Imol · L—1 磷酸缓冲液，240nm)。

[0025] 表1 ：依达拉奉的表观包合常数Ka(240nm，15 士 5°C )

[0026]

[0027] 试验表明，环糊精包合依达拉奉效果与介质的酸度有关，中性水溶液中有较大的 表观包合常数，各种环糊精均能与依达拉奉形成稳定的包合物，这对提高依达拉奉的稳定 性、改善依达拉奉的药剂学性质十分有利。酸性条件下（PH = 4. 52)，依达拉奉易质子化，分 子极性增强，导致包合能力下降（Ka降低明显），因此，不利于产生稳定的包合物。

[0028] 以相溶解度法考察环糊精对依达拉奉溶解度的影响，结果表明，饱和β “环糊精 使依达拉奉溶解度增加1. 4倍；10%〜20%羟丙基- β -环糊精溶液增加2. 8〜7. 2倍; 10%〜30%磺丁基-β -环糊精溶液增加3. 3〜11. 8倍。混合环糊精可使依达拉奉溶解度 增加2倍以上，优于单一 β-环糊精，但随β-环糊精含量减少，成本也迅速增加。

[0029] 研究依达拉奉核磁共振谱1HNMR,发现强极性的溶剂水中（附图2)，依达拉奉无= CH-特征峰，表明水中依达拉奉不以a构型存在；与有机溶剂氯仿中的核磁共振谱（附图3)也具有显著差异而无-CH2-特征峰，其芳香质子在水中形成难分辨的多重峰（δ =7.26〜 7. 47)，同时甲基分裂为强弱不等的两个单峰（附图2)；其13CNMR谱即无-CH2-(δ =42.81) 也无C = 0(S = 170.26)的特征峰，表明水中依达拉奉的构型即不同于a也不同于b，水溶 液中依达拉奉以一新的（烯醇式）构型存在，该构型目前尚未见文献报道。

[0030] 测定依达拉奉的系列环糊精包合物核磁共振谱（1HNMR)，发现水溶液中包合前后 依达拉奉1HNMR谱出现显著差异，β -环糊精包合物的1HNMR谱见附图4 ：包合后的依达拉 奉芳香质子多重峰（S =7. 26〜7. 47)产生分裂，除保留水溶剂中的构型峰外还形成与氯 仿溶剂中依达拉奉1HNMR谱相似的δ 7. 67 (dd，2H)、7· 42 (dd，2H)和7. 26 (m, 1H)的三组独 立峰，其甲基质子出现二个单峰且发生低场位移（由δ = 2. 14〜2. 07移至δ = 2. 15〜 2.11),说明包合物含有构型b及水溶剂中原有的新构型；包合物中β -环糊精的环内3-Η 和5-Η质子皆出现高场位移，说明水溶液中依达拉奉与β-环糊精包合完全，且包合物具有 芳香结构进入环糊精空腔深层（5-Η质子位移）的稳定结构。芳香质子峰的分裂及与甲基 峰位移的变化关系说明，包合物同时存在苯环先进入和杂环先进入的两种结构，其中杂环 先进入的结构中依达拉奉具有构型b的特征，其甲基深入环糊精内，屏蔽效应明显而有较 大的低场位移（S =2. 07至δ =2. 11)，苯环质子发生分裂，成为三组峰；而苯环先进入的 结构保持了水中原有构型，深入环糊精内的苯环质子低场位移明显（S = 7. 39〜7. 37至 δ = 7. 43〜7. 42)，而甲基处于环糊精外缘受到较少屏蔽，因此，出现较小的低场位移（δ =2. 14至δ =2.15)；甲基峰的二个单峰分别为水中构型保持的甲基和包合后构型转化 的（构型b)甲基，其面积积分比即为两种构型的比例，其中β-环糊精包合物中构型b含 量达38% (羟丙基- β -环糊精和磺丁基- β -环糊精包合物的构型b含量分别为44%和 37% )。酸性条件下（pH = 4. 5)制备的依达拉奉“包合物”，其1HNMR谱则与水中依达拉奉 相似，基本保持了水中的构型。中性条件制备的包合物中构型b的存在说明该条件下，环糊 精不仅能够有效包合依达拉奉，同时还提供了类似有机溶剂的环境，使依达拉奉产生弱极 性的构型，其构型b的存在可能是环糊精大幅提高依达拉奉生物利用度的重要原因。

[0031] 以差示热分析对比试验进行验证，结果表明，采用本发明制备方法能够制得各种 环糊精的依达拉奉包合物，其中仅以环糊精包合物为例的测定结果见附图5。

[0032] 样品稳定性试验

[0033] 将系列依达拉奉/环糊精包合物（包合比：β _⑶为1 ： 8、HP- β -⑶为1 ： 15、 SBE-β-⑶为1 ： 22)与依达拉奉原料分别置于40°C热和4500 士 500LX光下进行十天稳定 性实验。分别于第5和10天取样，HPLC含量检测。相对含量（以0天100%计)检测结果 见表2。

[0034] 表2 ：样品中依达拉奉相对百分含量口± S)7

[0037] HPLC 条件：0DS-C18 色谱柱（5 μ m, 250mmX4. 6mm)；甲醇：pH = 3. 5 磷酸二氢钾 溶液(0. 05mol · L-1) = 50 ： 50流动相；1. Oml · m—1流速；25°C柱温；检测波长:240nm ；测 定时间：17min。

[0038] 表2显示，光、热条件下非包合的依达拉奉原料药含量下降明显（均不足95% )； 而包合物中依达拉奉含量相对稳定。说明，环糊精包合使依达拉奉的稳定性得到明显提高。 另外，对比不同PH条件制备的包合物，中性水条件不仅有利于环糊精包合依达拉奉，制备 的包合物稳定性也明显得到增强；而酸性条件制备的包合物依达拉奉稳定性较差。

[0039] 生物利用度试验：

[0040] 1、受试药物：依达拉奉/环糊精包合物（包合比同上）、依达拉奉CMC-Na悬液、依 达拉奉吐温-80(10% )溶液及注射剂“必存”（市售），共六个供试样品。

[0041] 2、动物实验：试验动物SD大鼠分为六组，按照“化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则（【H】GPT5-1)”的要求设计方案开展试验，HPLC法测定血药浓度，结果分别 见表3和附图6

[0042] 表3 ：实验样品的药代动力学参数

[0043]

[0044] *与依达拉奉普通制剂（0)有显著差异，P < 0. 05.

[0045] 试验结果显示，依达拉奉普通制剂中，CMC-Na悬液口服生物利用度最低 (AUC0_8h10. 56士 1. 9)，10%吐温-80溶液生物利用度有所提高（AUCQ_8h57. 41 士36. 7)，证明溶 解状态的依达拉奉具有一定的口服吸收效果（绝对生物利用度约31% )，但溶液状态依达 拉奉易分解、稳定性差，助剂副作用强，而且制剂不易保存、使用携带不便，产业化难度高; 环糊精/依达拉奉包合物口服效果良好，与注射对比其生物利用度55%以上，与依达拉奉 普通制剂（CMC-Na悬液和10%吐温-80溶液制剂）比较的相对生物利用度分别为9. 8〜 11倍和1. 8〜2. 1倍，各种环糊精包合物的口服效果相对接近，差异较小，显示依达拉奉生 物利用度提高不仅与溶解度增加有关，而且更与环糊精包合特性关系密切，显示环糊精包 合物具备良好的临床应用前景。

[0046] 本发明的优点：

[0047] 1.依达拉奉包合物口服有效，且有较高生物利用度，为患者提供了新的更为方便 的给药途径和方法。

[0048] 2.本发明制备的依达拉奉包合完全，杂质含量及溶剂残留量低，并且无抗氧剂、吸 收促进剂及其他复杂助剂，确保了产品质量和用药安全性。

[0049] 3.固体包合物性质稳定，易于保存运输，药剂学性质良好，适宜用于各种口服剂 型，使用携带皆方便。

[0050] 4.制备方法简单、操作简便、成本低且无环境污染。

附图说明

[0051] 图1 ：不同溶剂条件下的依达拉奉的a和b构型；

[0052] 图2 ：依达拉奉在溶剂水中的核磁共振谱：1H-NMR (D2O) ： δ 7. 47-7. 26 (m, 5H)； 3. 58 (s，2H, -CH2-) ；2. 14-2. 08 (ss, 3H, CH3)

[0053] 图3 ：依达拉奉在氯仿溶剂中的核磁共振谱=1H-NMR(CDCl3) ： δ 7. 83-7. 81 (dd, 2H) ；7. 37-7. 33(dd，2H) ；7. 16-7. 12 (dd, 1H) ；3. 39 (s，2H，-CH2-) ；2. 16(s,3H, CH3)

[0054] 图4β-环糊精/依达拉奉包合物（质量比8 ： 1，摩尔比1.2 ： 1)的核磁共振谱： 1H-NMR(D2C),依达拉奉部分相关峰）：δ 7. 67(dd,2H) ；7. 43(m，5H) ；7. 42(dd，2H) ；7.26 (m，91H) ；2. 15-2. ll(ss，3H，CH3)

[0055] 图5依达拉奉（a)、依达拉奉与β -环糊精物理混合物（b)、β -环糊精（c)、β -环 糊精包合物（d)的DTA图对比。

[0056] 图6依达拉奉CMC-Na悬液制剂与三种环糊精包合物制剂的动物药物代谢试验药 时曲线图。

具体实施方式

[0057] 实施例1，β -环糊精80克与400毫升纯水混合，使成混悬液（ρΗ = 6.9)，加入10 克粉末状依达拉奉，混合、充分研磨搅拌1个小时，于50°C下减压除水，然后再于室温减压 干燥过夜，得约90克白色固体包合物。

[0058] 实施例2，与实施例1基本相同，但是采用10克β -环糊精加240克磺丁基-β -环 糊精与400毫升ρΗ = 6. 1的0. Imol -L^NH4Ac缓冲液混合，制得约260克白色固体包合物。

[0059] 实施例3，与实施例1基本相同，但是采用10克β -环糊精加90克羟丙基-β -环 糊精与400毫升ρΗ = 7. 5的0. 05mol · Γ1磷酸缓冲液混合，制得约110克白色固体包合 物。

[0060] 实施例4，与实施例1基本相同，但是采用70克β -环糊精和10克羟丙基-β -环 糊精的混合环糊精与400毫升ρΗ = 7. 9的0. Imol -L"1磷酸缓冲液混合，制得约90克白色 固体包合物。[0061 ] 实施例5，与实施例1基本相同，但是采用70克β -环糊精和10克磺丁基-β -环 糊精的混合环糊精，制得约90克白色固体包合物。

[0062] 实施例6，与实施例1基本相同，但是采用100克β-环糊精、20克羟丙基-β-环 糊精和20克磺丁基- β -环糊精的混合环糊精，制得约150克白色固体包合物。

[0063] 实施例7，与实施例1基本相同，但是采用90克β -环糊精、5克羟丙基-β -环糊 精和5克磺丁基-β -环糊精的混合环糊精，制得约110克白色固体包合物。

[0064] 实施例8，与实施例1基本相同，但是采用30克β -环糊精和30克羟丙基-β -环 糊精及30克磺丁基- β -环糊精的混合环糊精，制得约100克白色固体包合物。

[0065] 实施例9，与实施例1基本相同，但是采用80毫升ρΗ = 7. 1的0. 05mol · L—1磷酸 缓冲液混合，制得约90克白色固体包合物。

[0066] 实施例10，与实施例1基本相同，但是采用150毫升纯水，制得约90克白色固体包 合物。

[0067] 实施例11，与实施例1基本相同，但是采用200毫升纯水，制得约90克白色固体包 合物。

[0068] 实施例12，与实施例1基本相同，但是采用60克β -环糊精和60毫升纯水，制得 约70克白色固体包合物。

[0069] 实施例13，与实施例1基本相同，但是采用160克β -环糊精和150毫升纯水，制 得约170克白色固体包合物。

[0070] 实施例14，与实施例1基本相同，但是采用500克β -环糊精和700毫升纯水，制 得约510克白色固体包合物。

[0071] 实施例15，与实施例1基本相同，但是采用1000克β -环糊精和1000毫升纯水，制得约1100克白色固体包合物。

[0072] 实施例16，与实施例1基本相同，但是采用79克β -环糊精和1克羟丙基-β -环 糊精和100毫升纯水，制得约90克白色固体包合物。

[0073] 实施例17，与实施例1基本相同，但是采用250克β-环糊精和10克羟丙 基- β -环糊精和260毫升纯水，制得约270克白色固体包合物。

[0074] 实施例18，与实施例1基本相同，但是采用110克β-环糊精和10克磺丁 基-β-环糊精和150毫升纯水，制得约130克白色固体包合物。

[0075] 实施例19，与实施例1基本相同，但是采用490克β -环糊精和10克磺丁 基- β -环糊精和750毫升纯水，制得约510克白色固体包合物。

[0076] 实施例20，以100毫升乙醇溶解10克依达拉奉配制成溶液备用。β -环糊精75 克与400毫升纯水混合，使成混悬液（ρΗ = 7. 5)；搅拌下缓慢加入乙醇溶解的依达拉奉溶 液，充分研磨或搅拌1. 5小时，于50°C温度下蒸除乙醇和水份，再于室温下减压干燥制得约 85克白色固体包合物。

[0077] 实施例21，与实施例20基本相同，但是采用丙酮溶解依达拉奉，制得约85克白色 固体包合物。

[0078] 实施例22，取实施例1制备的包合物90. 0克，过100目筛备用，称取微晶纤维素 72. 0克、淀粉20. 0克、羧甲淀粉钠16. 0克、硬脂酸镁2. 0克混合，过60目筛充分混合，混勻 后取2/3量药用辅料与固体包合物混合，过80目筛，然后用70%乙醇润湿制软材，过14目 筛制粒，50°C干燥、整粒后加入另外1/3量药用辅料，充分混勻后测定依达拉奉含量，按照 剂量要求压片制得依达拉奉包合片。

[0079] 实施例23，取实施例4制备的包合物90. 0克，与32. 0克PEG4000、26. 0克羧甲淀 粉钠混合，过80目筛充分混勻，再与10%羟丙纤维素乙醇溶液15毫升于混合机中充分混 合，50°C干燥2小时，过筛制成粒度250微米粉末，测定依达拉奉含量，按照剂量要求装入空 胶囊中即制得依达拉奉胶囊剂。

[0080] 实施例24，取实施例9制备的包合物90. 0克，与预胶化淀粉30克、乳糖30克、甘 露醇30克及羧甲淀粉钠20克混合，过80目筛充分混勻，再与70%乙醇制软材，用颗粒机 14目筛制成颗粒，测定依达拉奉含量，按照剂量要求分装即制得依达拉奉颗粒剂。

[0081] 实施例25，取实施例8制备的包合物90. 0克，与羧甲淀粉钠8克、微晶纤维素 (MCC)SO克、甘露醇12克、微粉硅胶10克混合，湿法制粒50°C干燥2小时，测定含量，按照 剂量要求压制得依达拉奉分散片。11