β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法

摘要

β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，质量比组成为依达拉奉1份；环糊精6～100份。优化方案依达拉奉与环糊精的质量比为：1∶6～50。其中β-环糊精的质量比为1∶6～20；含有β-环糊精的混合环糊精的质量比为1∶8～50。制备方法是将β-环糊精，或β-环糊精或混合环糊精加1～5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉或加入依达拉奉与10倍可溶性有机溶剂配制的溶液，研磨或搅拌，在不高于60℃温度下蒸除水份，减压干燥得到白色粉状包合物。本发明与市售依达拉奉注射剂对比试验，其包合物制剂的绝对生物利用度可达55％以上，与依达拉奉普通悬液制剂比较(附图6)，其相对生物利用度高达约1000％。

权利要求

1.一种β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，该组合物的质量比组成为，

依达拉奉 1份

环糊精 6～100份；

所述的环糊精选自：β-环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精任意比的混合环糊精、β-环糊精与磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精。

2.根据权利要求1所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的质量比组成为：依达拉奉与环糊精的质量比为：1：6～50。

3.根据权利要求1所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，其中单独采用β-环糊精时，依达拉奉与β-环糊精的质量比为1：6～20，采用含有β-环糊精的混合环糊精时，依达拉奉与含有β-环糊精的混合环糊精的质量比为1：8～50。

4.根据权利要求1所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的质量比为：采用β-环糊精时，依达拉奉与β-环糊精的质量比为1：8；

依达拉奉与β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合环糊精的质量比为1：10，依达拉奉与β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合环糊精的质量比为1：25。

5.根据权利要求1-4之一所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，所述的口服药物组合物是按以下方法制备得到的组合物：将环糊精加1～5倍质量的水混合，再加入依达拉奉，或加入依达拉奉与10倍可溶性有机溶剂配制的溶液，充分研磨或搅拌1～2小时，然后，在不高于60℃温度下蒸除水份与有机溶剂，再减压干燥得到白色粉状包合物；所述的环糊精选自：β-环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合环糊精、β-环糊精与磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精；

所述的可溶性有机溶剂选自：乙醇或丙酮。

6.权利要求1所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将环糊精加1～5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉，或加入依达拉奉与

10倍可溶性有机溶剂配制的溶液，充分研磨或搅拌1～2小时，然后，在不高于60℃温度下蒸除水份与有机溶剂，再减压干燥得到白色粉状包合物；所述的环糊精选自：β-环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精任意比的混合环糊精、β-环糊精与磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精。

7.根据权利要求6所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，各步骤的具体操作方法是：将β-环糊精、β-环糊精与羟丙基-β-环糊精任意比的混合环糊精、β-环糊精与磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精、或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精与1～4倍质量的水混合制成溶液或悬浊液，搅拌下缓慢加入选定质量比的依达拉奉，充分研磨或搅拌1小时，然后，于50℃温度下蒸除水份，再室温减压干燥得到白色粉状包合物。

8.根据权利要求6或7所述的β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，制备过程中所使用的水，是指pH = 7中性的纯水。

说明书

β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种可供口服的依达拉奉药物组合物以及这种药物组合物的制备方法。技术背景

[0002] 依达拉奉(Edaravone)，商品名：必存，化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，分子式：C10H10N2O，分子量：174.2；结构研究表明，芳杂环类的依达拉奉分子在不同溶剂条件下具有不同的构型(I.Braz.Chem.Soc.，2008，19(6)：1207～1214)，极性较强的DMSO中依达拉奉为1，2-二氢吡唑啉酮式结构(a，附图1)，而在疏水性氯仿溶液中为单一的2，4-二氢吡唑啉酮式构型(b，附图1)；两种酮式结构a与b的区别在于，其a的核磁共振谱于δ＝5.36处有＝CH-质子峰，而b则在δ＝3.39处出现-CH2-质子峰。

[0003] 依达拉奉是第一个自由基清除剂类型的治疗脑梗塞药物，由日本三菱制药公司2001年开发上市。国内企业于2003年12月获批生产。本品可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤。药理研究表明，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，缓解伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。目前依达拉奉临床以注射方式用药，注射剂系采用丙二醇溶解依达拉奉，再添加各种稳定剂和抗氧剂制得，溶液形式的产品需以充氮安瓿包装方式提供临床使用；依达拉奉口服难以吸收目前没有口服制剂，患者使用不便，非注射制剂产品的研究报道较不多见。

[0004] 环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是葡萄糖基以1，4糖苷键键合的环状低聚糖，具有外缘(Rim)亲水而内腔(Cavity)疏水的特性，环糊精作为主体(Host)分子能够与各种小分子客体(Guest)形成特定“主-客体”作用的包合物，增强客体分子的溶解性和稳定性，因而在医药领域得到广泛应用。Sato T.等(Int J Pharm.2009 May 8；372(1-2)：33-8)将羟丙基-β-环糊精/依达拉奉(质量比20∶1)用枸橼酸缓冲液(pH4.5)配制成供试样品溶液，避光50℃存放14天对其热稳定性进行考察发现，溶液中依达拉奉相对含量降低至93.7％，而加入0.1～0.6质量比的亚硫酸氢钠(SHS)、半胱氨酸(Cys)或苯并三唑(BTA)的溶液依达拉奉相对含量能够保持稳定不变。含量稳定的样品溶液再加入依达拉奉代谢抑制剂具有较好的透皮吸收效果。进一步对羟丙基-β-环糊精/依达拉奉(质量比20∶1)溶液(pH4.5的枸橼酸缓冲液)进行动物口服、口腔黏膜及直肠给药的药代动力学试验(Pharmacology.2010；85(2)：88-94)，结果表明，样品溶液中加入亚硫酸氢钠(SHS)和半胱氨酸(Cys)能够显著提高依达拉奉生物利用度，三种给药方式以口腔黏膜喷雾给药效果最好，与等剂量静脉给药AUC比较：口腔喷雾：静脉注射为140.4∶119.6；口服给药生物利用度最低，即使加入大剂量亚硫酸氢钠和半胱氨酸(提高生物利用度)，其口服生物利用度也仅为口腔喷雾给药的26.6％。

[0005] Sato T.等以pH4.5的羟丙基-β-环糊精/依达拉奉溶液为试验样品，没有验证溶液中羟丙基-β-环糊精/依达拉奉是否存在有效包合作用、能否形成稳定的包合物，也没有制得方便使用、容易携带的固体包合物，其溶液中需要加入多种助剂才具一定的口服吸收，因此，其羟丙基-β-环糊精的使用没有取得具有实际应用价值的效果。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，是一种口服有效的依达拉奉产品，是采用环糊精的中性水溶液包合依达拉奉，制备稳定性强、药剂学性能良好的固体包合物，无需添加其他吸收促进剂或助剂，该类制剂具有口服有效、方便使用的特点。是一种更加方便有效的依达拉奉新的临床应用。本发明还将提供这种口服药物组合物的制备方法。

[0007] 本发明的技术方案是：一种β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物，其特征在于，该组合物的质量比组成为，

[0008] 依达拉奉 1份

[0009] 环糊精 6～100份

[0010] 以上所述的环糊精可以是：β-环糊精(β-CD)、或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)、或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精任意比的混合环糊精。

[0011] 以上所述的药物组合物的优化方案是：依达拉奉与环糊精的质量比为：1∶6～50，其中采用β-环糊精所用的质量比为1∶6～20，采用混合环糊精的质量比为1∶8～
50。

[0012] 以上所述的药物组合物的最优方案是：依达拉奉与环糊精的质量比为：1∶8～25.0，其中采用β-环糊精所用的质量比为1∶8，β-环糊精/羟丙基-β-环糊精混合环糊精的质量比为1∶10，β-环糊精/磺丁基-β-环糊精混合环糊精的质量比为1∶25。

[0013] 上述组合物的进一步限定，所述的口服依达拉奉药物组合物是按以下方法之一制备得到的组合物：

[0014] 方法1：

[0015] 将β-环糊精，或混合环糊精加1～5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉，充分研磨或搅拌1～2小时，然后，在不高于60℃温度下蒸除水份，再减压干燥得到白色粉状包合物。

[0016] 其进一步的优化方案是：将β-环糊精，或混合环糊精与1～4倍质量的水混合制成溶液或悬浊液，搅拌下缓慢加入选定质量比的依达拉奉，充分研磨或搅拌1小时，然后，于50℃温度下蒸除水份，再室温减压干燥得到白色粉状包合物。

[0017] 方法2：

[0018] 将β-环糊精，或混合环糊精加1～5倍质量的水混合，再加入选定质量比的依达拉奉与10倍可溶性有机溶剂(乙醇、丙酮)配制的溶液，充分研磨或搅拌1～2小时，然后，在不高于60℃温度下蒸除有机溶剂和水份，再减压干燥得到白色粉状包合物。

[0019] 其进一步的优化方案是：将β-环糊精，或混合环糊精与1～4倍质量的水混合制成溶液或悬浊液，搅拌下缓慢加入选定质量比的依达拉奉与10倍乙醇配制的溶液，充分研磨或搅拌1小时，然后，于50℃温度下蒸除乙醇和水份，再室温减压干燥得到白色粉状包合物。

[0020] 上述组合物的制备过程中所使用的水，依据原料的酸碱性偏差即可是中性(pH＝-17)的纯水，也可使用0.05～0.1mol·L 浓度的缓冲盐稀溶液。其缓冲盐为常用的NH4Ac或H3PO4-NaOH，配制成为pH范围6.1～7.9的缓冲溶液使用。

[0021] 固体包合物配伍常用药用辅料制备成可口服的剂型如片剂、胶囊、颗粒剂或分散片等制剂。上述固体包合物制成固体制剂，需要添加的辅料可以从以下物质中选用：β-环糊精、微晶纤维素、淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉钠、PEG6000(聚乙二醇6000)。

[0022] 本发明的固体包合物及其制备是技术关键。与市售依达拉奉注射剂对比试验，其包合物制剂的绝对生物利用度可达55％以上，与依达拉奉普通悬液制剂比较(附图6)，其相对生物利用度高达约1000％(10倍)。非包合技术制备的依达拉奉制剂即使有较好溶解性，也难以达到本发明的技术效果。

[0023] 以下说明本发明技术特点。

[0024] 包合可行性：依达拉奉易溶于乙醇而水中溶解度不高(2.623mg·ml-1)。水溶液中，依达拉奉在230nm-260nm紫外区间有较强吸收，加入自身无紫外吸收的各种环糊精后，药物吸光度随环糊精浓度的增加呈现规律性增强，表明水溶液中，环糊精与依达拉奉存在明显的包合作用。通过环糊精浓度与药物吸光度的变化，可以测得表观包合常数，结果见表-11(测定条件：pH＝4.52或pH＝6.86的0.1mol·L 磷酸缓冲液，240nm)。

[0025] 表1：依达拉奉的表观包合常数Ka(240nm，15±5℃)

[0026]

[0027] 试验表明，环糊精包合依达拉奉效果与介质的酸度有关，中性水溶液中有较大的表观包合常数，各种环糊精均能与依达拉奉形成稳定的包合物，这对提高依达拉奉的稳定性、改善依达拉奉的药剂学性质十分有利。酸性条件下(pH＝4.52)，依达拉奉易质子化，分子极性增强，导致包合能力下降(Ka降低明显)，因此，不利于产生稳定的包合物。

[0028] 以相溶解度法考察环糊精对依达拉奉溶解度的影响，结果表明，饱和β-环糊精使依达拉奉溶解度增加1.4倍；10％～20％羟丙基-β-环糊精溶液增加2.8～7.2倍；10％～30％磺丁基-β-环糊精溶液增加3.3～11.8倍。混合环糊精可使依达拉奉溶解度增加2倍以上，优于单一β-环糊精，但随β-环糊精含量减少，成本也迅速增加。

[0029] 研究依达拉奉核磁共振谱1HNMR，发现强极性的溶剂水中(附图2)，依达拉奉无＝CH-特征峰，表明水中依达拉奉不以a构型存在；与有机溶剂氯仿中的核磁共振谱(附图3)也具有显著差异而无-CH2-特征峰，其芳香质子在水中形成难分辨的多重峰(δ＝7.26～13
7.47)，同时甲基分裂为强弱不等的两个单峰(附图2)；其 CNMR谱即无-CH2-(δ＝42.81)也无C＝O(δ＝170.26)的特征峰，表明水中依达拉奉的构型即不同于a也不同于b，水溶液中依达拉奉以一新的(烯醇式)构型存在，该构型目前尚未见文献报道。

[0030] 测定依达拉奉的系列环糊精包合物核磁共振谱(1HNMR)，发现水溶液中包合前后1 1
依达拉奉 HNMR谱出现显著差异，β-环糊精包合物的 HNMR谱见附图4：包合后的依达拉奉芳香质子多重峰(δ＝7.26～7.47)产生分裂，除保留水溶剂中的构型峰外还形成与氯
1
仿溶剂中依达拉奉 HNMR谱相似的δ7.67(dd，2H)、7.42(dd，2H)和7.26(m，1H)的三组独立峰，其甲基质子出现二个单峰且发生低场位移(由δ＝2.14～2.07移至δ＝2.15～
2.11)，说明包合物含有构型b及水溶剂中原有的新构型；包合物中β-环糊精的环内3-H和5-H质子皆出现高场位移，说明水溶液中依达拉奉与β-环糊精包合完全，且包合物具有芳香结构进入环糊精空腔深层(5-H质子位移)的稳定结构。芳香质子峰的分裂及与甲基峰位移的变化关系说明，包合物同时存在苯环先进入和杂环先进入的两种结构，其中杂环先进入的结构中依达拉奉具有构型b的特征，其甲基深入环糊精内，屏蔽效应明显而有较大的低场位移(δ＝2.07至δ＝2.11)，苯环质子发生分裂，成为三组峰；而苯环先进入的结构保持了水中原有构型，深入环糊精内的苯环质子低场位移明显(δ＝7.39～7.37至δ＝7.43～7.42)，而甲基处于环糊精外缘受到较少屏蔽，因此，出现较小的低场位移(δ＝2.14至δ＝2.15)；甲基峰的二个单峰分别为水中构型保持的甲基和包合后构型转化的(构型b)甲基，其面积积分比即为两种构型的比例，其中β-环糊精包合物中构型b含量达38％(羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精包合物的构型b含量分别为44％和
1
37％)。酸性条件下(pH＝4.5)制备的依达拉奉“包合物”，其 HNMR谱则与水中依达拉奉相似，基本保持了水中的构型。中性条件制备的包合物中构型b的存在说明该条件下，环糊精不仅能够有效包合依达拉奉，同时还提供了类似有机溶剂的环境，使依达拉奉产生弱极性的构型，其构型b的存在可能是环糊精大幅提高依达拉奉生物利用度的重要原因。

[0031] 以差示热分析对比试验进行验证，结果表明，采用本发明制备方法能够制得各种环糊精的依达拉奉包合物，其中仅以β-环糊精包合物为例的测定结果见附图5。

[0032] 样品稳定性试验

[0033] 将系列依达拉奉/环糊精包合物(包合比：β-CD为1∶8、HP-β-CD为1∶15、SBE-β-CD为1∶22)与依达拉奉原料分别置于40℃热和4500±500LX光下进行十天稳定性实验。分别于第5和10天取样，HPLC含量检测。相对含量(以0天100％计)检测结果见表2。

[0034] 表2：样品中依达拉奉相对百分含量

[0035]

[0036]

[0037] HPLC条件：ODS-C18色谱柱(5μm，250mm×4.6mm)；甲醇∶pH＝3.5磷酸二氢钾-1 -1溶液(0.05mol·L )＝50∶50流动相；1.0ml·m 流速；25℃柱温；检测波长：240nm；测定时间：17min。

[0038] 表2显示，光、热条件下非包合的依达拉奉原料药含量下降明显(均不足95％)；而包合物中依达拉奉含量相对稳定。说明，环糊精包合使依达拉奉的稳定性得到明显提高。
另外，对比不同pH条件制备的包合物，中性水条件不仅有利于环糊精包合依达拉奉，制备的包合物稳定性也明显得到增强；而酸性条件制备的包合物依达拉奉稳定性较差。

[0039] 生物利用度试验：

[0040] 1、受试药物：依达拉奉/环糊精包合物(包合比同上)、依达拉奉CMC-Na悬液、依达拉奉吐温-80(10％)溶液及注射剂“必存”(市售)，共六个供试样品。

[0041] 2、动物实验：试验动物SD大鼠分为六组，按照“化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则(【H】GPT5-1)”的要求设计方案开展试验，HPLC法测定血药浓度，结果分别见表3和附图6

[0042] 表3：实验样品的药代动力学参数

[0043]

[0044] *与依达拉奉普通制剂(0)有显著差异，P＜0.05.

[0045] 试验结果显示，依达拉奉普通制剂中，CMC-Na悬液口服生物利用度最低(AUC0-8h10.56±1.9)，10％吐温-80溶液生物利用度有所提高(AUC0-8h57.41±36.7)，证明溶解状态的依达拉奉具有一定的口服吸收效果(绝对生物利用度约31％)，但溶液状态依达拉奉易分解、稳定性差，助剂副作用强，而且制剂不易保存、使用携带不便，产业化难度高；环糊精/依达拉奉包合物口服效果良好，与注射对比其生物利用度55％以上，与依达拉奉普通制剂(CMC-Na悬液和10％吐温-80溶液制剂)比较的相对生物利用度分别为9.8～
11倍和1.8～2.1倍，各种环糊精包合物的口服效果相对接近，差异较小，显示依达拉奉生物利用度提高不仅与溶解度增加有关，而且更与环糊精包合特性关系密切，显示环糊精包合物具备良好的临床应用前景。

[0046] 本发明的优点：

[0047] 1.依达拉奉包合物口服有效，且有较高生物利用度，为患者提供了新的更为方便的给药途径和方法。

[0048] 2.本发明制备的依达拉奉包合完全，杂质含量及溶剂残留量低，并且无抗氧剂、吸收促进剂及其他复杂助剂，确保了产品质量和用药安全性。

[0049] 3.固体包合物性质稳定，易于保存运输，药剂学性质良好，适宜用于各种口服剂型，使用携带皆方便。

[0050] 4.制备方法简单、操作简便、成本低且无环境污染。

附图说明

[0051] 图1：不同溶剂条件下的依达拉奉的a和b构型；

[0052] 图2：依达拉奉在溶剂水中的核磁共振谱：1H-NMR(D2O)：δ7.47-7.26(m，5H)；3.58(s，2H，-CH2-)；2.14-2.08(ss，3H，CH3)

[0053] 图3：依达拉奉在氯仿溶剂中的核磁共振谱：1H-NMR(CDCl3)：δ7.83-7.81(dd，2H)；7.37-7.33(dd，2H)；7.16-7.12(dd，1H)；3.39(s，2H，-CH2-)；2.16(s，3H，CH3)[0054] 图4β-环糊精/依达拉奉包合物(质量比8∶1，摩尔比1.2∶1)的核磁共振谱：
1
H-NMR(D2O，依达拉奉部分相关峰)：δ7.67(dd，2H)；7.43(m，5H)；7.42(dd，2H)；7.26(m，
1H)；2.15-2.11(ss，3H，CH3)

[0055] 图5依达拉奉(a)、依达拉奉与β-环糊精物理混合物(b)、β-环糊精(c)、β-环糊精包合物(d)的DTA图对比。

[0056] 图6依达拉奉CMC-Na悬液制剂与三种环糊精包合物制剂的动物药物代谢试验药时曲线图。

具体实施方式

[0057] 实施例1，β-环糊精80克与400毫升纯水混合，使成混悬液(pH＝6.9)，加入10克粉末状依达拉奉，混合、充分研磨搅拌1个小时，于50℃下减压除水，然后再于室温减压干燥过夜，得约90克白色固体包合物。

[0058] 实施例2，与实施例1基本相同，但是采用10克β-环糊精加240克磺丁基-β-环-1糊精与400毫升pH＝6.1的0.1mol·L NH4Ac缓冲液混合，制得约260克白色固体包合物。

[0059] 实施例3，与实施例1基本相同，但是采用10克β-环糊精加90克羟丙基-β-环-1糊精与400毫升pH＝7.5的0.05mol·L 磷酸缓冲液混合，制得约110克白色固体包合物。

[0060] 实施例4，与实施例1基本相同，但是采用70克β-环糊精和10克羟丙基-β-环-1糊精的混合环糊精与400毫升pH＝7.9的0.1mol·L 磷酸缓冲液混合，制得约90克白色固体包合物。

[0061] 实施例5，与实施例1基本相同，但是采用70克β-环糊精和10克磺丁基-β-环糊精的混合环糊精，制得约90克白色固体包合物。

[0062] 实施例6，与实施例1基本相同，但是采用100克β-环糊精、20克羟丙基-β-环糊精和20克磺丁基-β-环糊精的混合环糊精，制得约150克白色固体包合物。

[0063] 实施例7，与实施例1基本相同，但是采用90克β-环糊精、5克羟丙基-β-环糊精和5克磺丁基-β-环糊精的混合环糊精，制得约110克白色固体包合物。

[0064] 实施例8，与实施例1基本相同，但是采用30克β-环糊精和30克羟丙基-β-环糊精及30克磺丁基-β-环糊精的混合环糊精，制得约100克白色固体包合物。

[0065] 实施例9，与实施例1基本相同，但是采用80毫升pH＝7.1的0.05mol·L-1磷酸缓冲液混合，制得约90克白色固体包合物。

[0066] 实施例10，与实施例1基本相同，但是采用150毫升纯水，制得约90克白色固体包合物。

[0067] 实施例11，与实施例1基本相同，但是采用200毫升纯水，制得约90克白色固体包合物。

[0068] 实施例12，与实施例1基本相同，但是采用60克β-环糊精和60毫升纯水，制得约70克白色固体包合物。

[0069] 实施例13，与实施例1基本相同，但是采用160克β-环糊精和150毫升纯水，制得约170克白色固体包合物。

[0070] 实施例14，与实施例1基本相同，但是采用500克β-环糊精和700毫升纯水，制得约510克白色固体包合物。

[0071] 实施例15，与实施例1基本相同，但是采用1000克β-环糊精和1000毫升纯水，制得约1100克白色固体包合物。

[0072] 实施例16，与实施例1基本相同，但是采用79克β-环糊精和1克羟丙基-β-环糊精和100毫升纯水，制得约90克白色固体包合物。

[0073] 实施例17，与实施例1基本相同，但是采用250克β-环糊精和10克羟丙基-β-环糊精和260毫升纯水，制得约270克白色固体包合物。

[0074] 实施例18，与实施例1基本相同，但是采用110克β-环糊精和10克磺丁基-β-环糊精和150毫升纯水，制得约130克白色固体包合物。

[0075] 实施例19，与实施例1基本相同，但是采用490克β-环糊精和10克磺丁基-β-环糊精和750毫升纯水，制得约510克白色固体包合物。

[0076] 实施例20，以100毫升乙醇溶解10克依达拉奉配制成溶液备用。β-环糊精75克与400毫升纯水混合，使成混悬液(pH＝7.5)；搅拌下缓慢加入乙醇溶解的依达拉奉溶液，充分研磨或搅拌1.5小时，于50℃温度下蒸除乙醇和水份，再于室温下减压干燥制得约85克白色固体包合物。

[0077] 实施例21，与实施例20基本相同，但是采用丙酮溶解依达拉奉，制得约85克白色固体包合物。

[0078] 实施例22，取实施例1制备的包合物90.0克，过100目筛备用，称取微晶纤维素72.0克、淀粉20.0克、羧甲淀粉钠16.0克、硬脂酸镁2.0克混合，过60目筛充分混合，混匀后取2/3量药用辅料与固体包合物混合，过80目筛，然后用70％乙醇润湿制软材，过14目筛制粒，50℃干燥、整粒后加入另外1/3量药用辅料，充分混匀后测定依达拉奉含量，按照剂量要求压片制得依达拉奉包合片。

[0079] 实施例23，取实施例4制备的包合物90.0克，与32.0克PEG4000、26.0克羧甲淀粉钠混合，过80目筛充分混匀，再与10％羟丙纤维素乙醇溶液15毫升于混合机中充分混合，50℃干燥2小时，过筛制成粒度250微米粉末，测定依达拉奉含量，按照剂量要求装入空胶囊中即制得依达拉奉胶囊剂。

[0080] 实施例24，取实施例9制备的包合物90.0克，与预胶化淀粉30克、乳糖30克、甘露醇30克及羧甲淀粉钠20克混合，过80目筛充分混匀，再与70％乙醇制软材，用颗粒机14目筛制成颗粒，测定依达拉奉含量，按照剂量要求分装即制得依达拉奉颗粒剂。

[0081] 实施例25，取实施例8制备的包合物90.0克，与羧甲淀粉钠8克、微晶纤维素(MCC)80克、甘露醇12克、微粉硅胶10克混合，湿法制粒50℃干燥2小时，测定含量，按照剂量要求压制得依达拉奉分散片。