一种非洛地平缓释片及其制备方法

摘要

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种治疗高血压的非洛地平缓释片及其制备方法。本发明的目的是针对目前非洛地平缓释片存在氧化物含量高，质量不稳定、药量释放不平稳的技术问题。本发明非洛地平缓释片是以下述组份混合制成片芯，以欧巴代包衣粉包衣后制成：非洛地平环糊精系包合物、骨架缓释材料、阻滞剂、填充剂、微晶纤维素、润滑剂和助流剂；具体制备方法是先将环糊精系物质和非洛地平制成非洛地平环糊精系包合物，再与其它成份制成片芯，最后将片芯在包衣机中包衣后制成该药。本发明具有质量稳定、药物释放平稳操作简便、生产效率高、成本费用低等优点。

权利要求

一种非洛地平缓释片，其特征是以下述重量份数的组份混合制成片芯，以欧巴代包衣粉包衣后制成：非洛地平环糊精系包合物10～500、骨架缓释材料10～100、阻滞剂50～200、填充剂30～200、微晶纤维素1～50、润滑剂1～10、助流剂1～30；其中所述阻滞剂为聚丙烯酸树脂II、硬脂酸中的一种或两种的混合物；所述填充剂为乳糖、柠檬酸中的一种或两种的混合物；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两种的混合物；所述助流剂为二氧化硅或微粉硅胶中的一种。

2. 一种非洛地平缓释片的制备方法，其特征是包括以下步骤：1)取10〜500份环糊精系物质，在20〜50°C下溶于1〜50倍环糊精系物质重量的 水制成环糊精系溶液，再在不断搅拌的情况下，将1〜10份非洛地平粉末或1〜15份非洛 地平溶液在2〜3小时内加入环糊精系溶液中，搅拌溶液至澄清透明，去掉溶剂，干燥后得 到非洛地平环糊精系包合物；2)将过60〜80目筛后的10〜500份非洛地平环糊精系包合物、10〜100份骨架缓 释材料、50〜200份阻滞剂、30〜200份填充剂、1〜50份微晶纤维素和1〜30份助流剂 依次投入混合机，混合搅拌20〜30分钟；3)再取1〜10份的润滑剂投入混合机，混合搅拌20〜30分钟，制成混合干粉，按常规 方法将混合干粉压片，制成片芯；4)取1. 5〜60份的欧巴代包衣粉溶于40〜700份的80%乙醇中，并将欧巴代包衣粉 乙醇溶液喷入包衣机；5)按常规方法将片芯在包衣机内包衣至片芯质量增加1. 0〜5. 0%制成。

3.据权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征是所述的骨架缓释材料为羟丙基甲基 纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素90SH-100000和羟丙基甲基纤维素E50中的一种或几种的 混合物。

4.据权利要求2所述的非洛地平缓释片的制备方法，其特征是所述的干燥采用烘干、 减压干燥或喷雾干燥中的任意一种。

5.据权利要求2所述的非洛地平缓释片的制备方法，其特征是所述的非洛地平溶液是 将1份非洛地平粉末加入1〜15份溶剂中混合均勻制成，其中的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

6.据权利要求2所述的非洛地平缓释片的制备方法，其特征是所述的环糊精系物质为 为α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙 基_ β _环糊精、甲基_ β _环糊精、磺酸基_ β _环糊精、葡萄糖基_ β _环糊精、乙酰_ Y _环 糊精中的一种或几种的混合物。

7.根据利要求4所述的非洛地平缓释片的制备方法，其特征是所述的喷雾干燥条件 为，进口温度100°C〜160°C、出口温度60°C〜100°C、流速5〜15毫升/分钟、喷头压力 0. 2 〜0. 6Mpa/cm2。

说明书

一种非洛地平缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种治疗高血压的非洛地平缓释片及其 制备方法。

背景技术

[0002] 国内外大型临床试验（如HOT国际研究、HOT中国研究、中国FEVER研究）证明， 非洛地平能有效预防和降低高血压引起的脑卒及其它并发症的发生。非洛地平是第三代二 氢吡啶类钙离子拮抗剂，在临床使用过程中具有剂量小、血管选择性高、能显著降低血压及 总外周血管阻力、增加冠状动脉血流量、不影响脂类和糖代谢、改善心功能和侧枝循环、无 负性传导及负性肌力作用、有明显消退左心室肥大的作用，及降压平稳、维持时间长、耐受 性好、毒副作用小等明显优点，已成为国内治疗高血压的支柱药物之一。

[0003] 由于非洛地平缓释制剂药物释放不稳定，生物利用度较低，因此保证其在人体内 持续平稳释放，保持较高的生物利用度，以达到平稳控制血压的目的是该药物制备中的瓶 颈。目前，提高非洛地平缓释制剂溶解度和释放度的方法主要有三种：（1)在药物组方中直 接加入阴离子表面活性剂类增溶剂，经制粒、混合、压片、包薄膜衣制得；(2)使用有效的非 离子增溶剂与非洛地平制成溶液、混悬液、微乳或熔融后，在适宜的释放体系中粒化，制成 缓释制剂；（3)采用适宜的溶剂（如无水乙醇溶液或60%以上的乙醇水溶液），将非洛地平 和黏合剂溶解，再与骨架缓释材料和其他辅料润湿制粒，制成缓释制剂。上述三种方法虽然 均可以达到提高和改善非洛地平在体内溶解度和释放度的目的，但方法一中阴离子表面活 性剂类增溶剂的直接加入，导致了非洛地平制剂的氧化产物增加，并随时间变化氧化产物 持续增加，影响了制剂的质量，严重时可能产生不良反应；方法二制成的制剂释放时出现前 期时间段释放快、中后期时间段释放慢、末期时间段释放不完全的现象；方法三制成的制剂 解决了释放度前快后慢的问题，但目前的技术未从根本上解决非洛地平在水中溶解性低和 光稳定性差的问题。

发明内容

[0004] 本发明的目的是针对目前非洛地平缓释片存在氧化物含量高，质量不稳定、药量 释放不平稳的技术问题，提供一种质量稳定、药物释放平稳的非洛地平缓释片。

[0005] 本发明的另一目的是提供该非洛地平缓释片的制备方法。

[0006] 本发明一种非洛地平缓释片是以下述重量份数的组份混合制成片芯，以欧巴代包 衣粉包衣后制成：

[0007] 非洛地平环糊精系包合物10〜500、骨架缓释材料10〜100、阻滞剂50〜200、填 充剂30〜200、微晶纤维素1〜50、润滑剂1〜10、助流剂1〜30 ；

[0008] 其中所述阻滞剂为聚丙烯酸树脂II、硬脂酸中的一种或两种的混合物；所述填充 剂为乳糖、柠檬酸中的一种或两种的混合物；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两 种的混合物；所述助流剂为二氧化硅或微粉硅胶中的一种。[0009] 本发明非洛地平缓释片的制备方法包括以下步骤：

[0010] 1)取10〜500份环糊精系物质，在20〜50°C下溶于1〜50倍环糊精系物质重量的水制成环糊精系溶液，再在不断搅拌的情况下，将1〜10份非洛地平粉末或1〜15份 非洛地平溶液在2〜3小时内加入环糊精系溶液中，搅拌溶液至澄清透明，去掉溶剂，干燥 后得到非洛地平环糊精系包合物；

[0011] 2)将过60〜80目筛后的10〜500份非洛地平环糊精系包合物、10〜100份骨 架缓释材料、50〜200份阻滞剂、30〜200份填充剂、1〜50份微晶纤维素和1〜30份助 流剂依次投入混合机，混合搅拌20〜30分钟；

[0012] 3)再取1〜10份的润滑剂投入混合机，混合搅拌20〜30分钟，制成混合干粉，按 常规方法将混合干粉压片，制成片芯；

[0013] 4)取1.5〜60份的欧巴代包衣粉溶于40〜700份的80%乙醇中，并将欧巴代包 衣粉乙醇溶液喷入包衣机；

[0014] 5)按常规方法将片芯在包衣机内包衣至片芯质量增加1. 0〜5. 0%制成。

[0015] 其中所述的骨架缓释材料为羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素 90SH-100000和羟丙基甲基纤维素E50中的一种或几种的混合物。

[0016] 所述的干燥采用烘干、减压干燥或喷雾干燥中的任意一种。

[0017] 所述的非洛地平溶液是将1份非洛地平粉末加入1〜15份溶剂中混合均勻制成， 其中的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

[0018] 所述的环糊精系物质为为α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-β-环糊 精、二羟丙基_ β _环糊精、羟乙基_ β _环糊精、甲基_ β _环糊精、磺酸基_ β _环糊精、葡 萄糖基_ β _环糊精、乙酰_ Y _环糊精中的一种或几种的混合物。

[0019] 所述的喷雾干燥条件为，进口温度100°C〜160°C、出口温度60°C〜100°C、流速 5〜15毫升/分钟、喷头压力0. 2〜0. 6Mpa/cm2。

[0020] 将本发明制备所得非洛地平缓释片任意抽样检测，按中国药典2005版二部附录 释放度测定法（第一法），采用溶出度测定法第二法的装置。以0.4%十六烷基三甲基溴化 铵磷酸盐缓冲液（PH6. 5) 500ml为溶剂，转速200转/分钟，设定温度为37士0. 5°C，在lh、 4h、7h分别取样，用紫外-可见分光光度法在362nm和450nm的波长处分别测定吸取度，A = A362-A45tl，与标准品对比，分别计算出本发明非洛地平缓释片所抽样品在不同时间的释放 量，相关数据见表1。

[0021] 表1本发明非洛地平缓释片在1、4和7小时的释放量

[0022]

[0023] 从数据上看，本发明非洛地平缓释片在1、4和7小时的释放量均在标准范围内，说 明本发明所制非洛地平缓释片释放完全，此外有效成分非洛地平的含量为98. 8%，氧化产物0. 4%，符合国家药品标准。

[0024] 本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

[0025] 1、本发明采用包合技术亦称为“分子胶囊”技术，对水中溶解性低和光稳定性差的非洛地平用环糊精系物质进行包合，并以羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素 90SH-100000和羟丙基甲基纤维素E50中的一种或几种的混合物为骨架缓释材料，检测数 据显示，本发明非洛地平缓释片有效成分非洛地平的含量为98.8%，氧化产物为0.4%，在 1、4和7小时的释放量分别为12. 1 %、56. 0 %、96. 9 %，均符合国家药品标准，说明本发明药 物释放平稳、生物利用度高、质量稳定；

[0026] 2、该制备方法采用干粉直接压片法，具有操作简便、生产效率高、成本费用低等优 点ο

具体实施方式

[0027] 实施例1

[0028] 本实施例中的非洛地平缓释片是以下述重量份数的组份混合制成片芯，以欧巴代 包衣粉包衣后制成：

[0029] 非洛地平环糊精系包合物10千克、羟丙基甲基纤维素K100M 10千克、聚丙烯酸树 脂Π50千克、乳糖30千克、微晶纤维素1千克、硬脂酸镁1千克、二氧化硅1千克。

[0030] 具体制备方法包括以下步骤：

[0031] 1)取10千克α-环糊精，在20°C下溶于10千克水制成α-环糊精溶液，再在不 断搅拌的情况下，将2千克非洛地平粉末2小时内加入α -环糊精溶液，搅拌溶液至澄清透 明，去掉溶剂，烘干后得到非洛地平环糊精系包合物；

[0032] 2)取过60目筛后的10千克非洛地平环糊精系包合物、10千克羟丙基甲基纤维素 Κ100Μ.50千克聚丙烯酸树脂11、30千克乳糖、1千克微晶纤维素和1千克二氧化硅后依次 投入混合机，混合搅拌20分钟；

[0033] 3)再取1千克硬脂酸镁投入混合机，混合搅拌20分钟，制成混合干粉，按常规方法 将混合干粉压片，制成片芯；

[0034] 4)取1. 5千克的欧巴代包衣粉溶于40千克的80%乙醇中，用喷枪将欧巴代包衣 粉乙醇溶液喷入包衣机；

[0035] 5)按常规方法将片芯在包衣机内包衣至片芯质量增加1. 0%制成。

[0036] 实施例2

[0037] 本实施例中的非洛地平缓释片是以下述重量份数的组份混合制成片芯，以欧巴代 包衣粉包衣后制成：

[0038] 非洛地平环糊精系包合物200千克、羟丙基甲基纤维素90SH-10000050千克、硬脂 酸120千克、柠檬酸120千克、微晶纤维素30千克、硬脂酸5千克、微粉硅胶15千克。

[0039] 具体制备方法包括以下步骤：

[0040] 1)取200千克羟丙基-β -环糊精，在35°C下溶于4000千克水制成羟丙基-β -环 糊精溶液，再在不断搅拌的情况下，将20千克非洛地平和200千克甲醇制成的非洛地平溶 液2. 5小时内加入羟丙基-β -环糊精溶液中，搅拌溶液至澄清透明，在进口温度为100°C、 出口温度为60°C、流速5毫升/分钟、喷头压力0. 2Mpa/cm2条件下喷雾干燥后得到非洛地平环糊精系包合物； [0041] 2)取过70目筛后的200千克非洛地平环糊精系包合物、50千克羟丙基甲基纤维 素90SH-100000、120千克硬脂酸、120千克柠檬酸、30千克微晶纤维素和15千克微粉硅胶 依次投入混合机，混合搅拌25分钟；

[0042] 3)再取硬脂酸5千克投入混合机，混合搅拌25分钟，制成混合干粉，按常规方法将 混合干粉压片，制成片芯；

[0043] 4)取18千克的欧巴代包衣粉溶于270千克的80 %乙醇中，用喷枪将欧巴代包衣 粉乙醇溶液喷入包衣机；

[0044] 5)按常规方法将片芯在包衣机内包衣至片芯质量增加3%制成。

[0045] 实施例3

[0046] 本实施例中的非洛地平缓释片是以下述重量份数的组份混合制成片芯，以欧巴代 包衣粉包衣后制成：

[0047] 非洛地平环糊精系包合物500千克、羟丙基甲基纤维素E50和羟丙基甲基纤维素 K100M混合物100千克、聚丙烯酸树脂II和硬脂酸混合物200千克、乳糖和柠檬酸混合物 200千克、微晶纤维素50千克、硬脂酸镁和硬脂酸混合物10千克、二氧化硅和微粉硅胶混合 物30千克。

[0048] 具体制备方法包括以下步骤：

[0049] 1)取500千克甲基-β-环糊精和磺酸基-β-环糊精混合物，在50°C下溶于25000 千克水制成环糊精溶液，再在不断搅拌的情况下，将45千克非洛地平粉末和600千克丙酮 制成的非洛地平溶液3小时内加入环糊精溶液中，搅拌溶液至澄清透明，去掉溶剂，减压干 燥后得到非洛地平环糊精系包合物；

[0050] 2)取过80目筛后的500千克非洛地平包合物、100千克羟丙基甲基纤维素E50和 羟丙基甲基纤维素K100M混合物、200千克聚丙烯酸树脂II和硬脂酸混合物、200千克乳 糖和柠檬酸混合物、50千克微晶纤维素、30千克二氧化硅和微粉硅胶混合物依次投入混合 机，混合搅拌30分钟；

[0051] 3)再取10千克硬脂酸镁和硬脂酸混合物投入混合机，混合搅拌30分钟，制成混合 干粉，按常规方法将混合干粉压片，制成片芯；

[0052] 4)取60千克的欧巴代包衣粉溶于700千克的80 %乙醇中，用喷枪将欧巴代包衣 粉乙醇溶液喷入包衣机；

[0053] 5)按常规方法将片芯在包衣机内包衣至片芯质量增加5. 0%制成。