一种α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分方法

摘要

本发明涉及一种高收率地拆分α-取代-2-氨基乙酰胺(结构式I)的工艺，多种(+)或(-)的α-取代-2-氨基乙酰胺是制备药物及农药的重要中间体。且本发明所涉及的拆分工艺包括非对映异构体的不对称转化，从而实现一种高收率的动态拆分的新方法。结构式I在这里，R＝烃基(C1-C5)，任意取代的醇，醛，酸及其衍生物(C1-C5)，苯，任意取代的苯。

权利要求

1.一种如结构式I，α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分工艺结构式I

R＝烃基(C1-C5)，任意取代的醇，醛，酸及其衍生物(C1-C5)，苯，任意取代的苯。

其特征在于：以消旋的α-取代-2-氨基乙酰胺为原料，在催化剂醛或酮的作用下加入手性拆分试剂，采用动态拆分方法，使拆分和消旋同步进行，得到其中的一个光学异构体。

2.如权利要求1所述的拆分工艺，其特征在于所述催化剂中的醛为芳香醛和脂肪醛，或者是由取代基活化的醛；所述酮为芳香酮和脂肪酮。

3.如权利要求2所述的拆分工艺，其特征在于所述芳香醛为苯甲醛、水杨醛、5-硝基水杨醛、吡哆醛；所述的芳香酮为苯乙酮、苯丙酮，脂肪酮为丙酮、丁酮、异丙酮。

4.如权利要求1所述的拆分工艺，其特征在于反应溶剂为脂肪醇。

5.如权利要求4所述的反应溶剂，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。

6.如权利要求1中所述的拆分工艺，其特征在于催化剂的用量为待拆分化合物的

1％-100％。

7.如权利要求6中所述的拆分工艺，其特征在于催化剂的用量为待拆分化合物的

35％-45％。

8.如权利要求1中所述的拆分工艺，其特征在于反应温度为室温到溶剂回流温度。

9.如权利要求8中所述的拆分工艺，其特征在于反应温度为60-80℃。

10.如权利要求1中所述的拆分工艺，其特征在于反应时间为10-20小时。

11.如权利要求1中所述的拆分工艺，其特征在于加入乙酸、草酸或磷酸控制溶液的pH值为4-7。

12.如权利要求11中所述的拆分工艺，其特征在于加入乙酸、草酸或磷酸控制溶液的pH值为5-6。

13.如权利要求1中所述的拆分工艺，其特征在于手性拆分试剂为L或D的酒石酸，苹果酸及樟脑磺酸等。

14.如权利要求1中所述的拆分工艺，其特征在于α-取代-2-氨基乙酰胺与手性拆分剂的摩尔比为1∶0.5-2。

15.如权利要求14中所述的拆分工艺，其特征在于α-取代-2-氨基乙酰胺与手性拆分剂的摩尔比为1∶1-1∶1.5。

16.如权利要求1中所述的拆分工艺，母液的套用可以在三次以上。

说明书

一种α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种高收率地拆分α-取代-2-氨基乙酰胺的工艺，多种(+)或(-)的α-取代-2-氨基乙酰胺是制备药物及农药的重要中间体。

[0002]

[0003] 结构式I

[0004] 在这里，R＝烃基(C1-C5)，任意取代的醇，醛，酸及其衍生物(C1-C5)，苯，任意取代的苯。

背景技术

[0005] 在许多α-取代-2-氨基乙酰胺中有许多是天然氨基酸的酰胺衍生物。例如：

[0006]

[0007] 丙氨酸的酰胺衍生物 天冬酰胺的酰胺衍生物

[0008]

[0009] 天冬氨酸的酰胺衍生物 半胱氨酸的酰胺衍生物

[0010]

[0011] 谷氨酸的酰胺衍生物 异亮氨酸的酰胺衍生物

[0012]

[0013] 亮氨酸的酰胺衍生物 缬氨酸的酰胺衍生物

[0014] 等等，

[0015] 这些氨基酸的酰胺衍生物逐渐成为药用中间体。目前作为手性药物合成中使用频率最高的几种天然氨基酸的酰胺衍生物是L-脯氨酸，D-苯甘氨酸，D-羟基苯丙氨酸的酰胺衍生物，L-缬氨酸的酰胺衍生物，苯甘氨酸的酰胺衍生物。

[0016] 而非天然氨基酸的酰胺衍生物同样也是手性合成中的重要原料，例如S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺等。非天然氨基酸的酰胺衍生物生产与拆分技术含量高，附加值高，成为氨基酸行业发展的新方向。

[0017] 其中S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺是制备抗癫痫药左乙拉西坦的重要中间体，在CN1583721中提到采用非对映异构体的拆分方法将混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺经拆分分别得到光学纯的S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺盐酸盐和R-(-)-α-乙基-2-氨基乙酰胺盐酸盐。但以混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺为原料进行拆分时，由于碱的存在，如氢氧化钠，会有一部分无机盐类，如氯化钠，酒石酸钠等与产物会同时析出，造成分离困难，得到产品的纯度不高。

[0018] 在CN200610030420.X中以游离的α-乙基-2-氨基乙酰胺为原料进行拆分，避免了在拆分中使用碱，弥补了CN1583721的不足之处，而且对拆分母液中的R-(-)-α-乙基-2-氨基乙酰胺进行消旋，提高了原料的利用率，但该工艺也有明显的缺点，如消旋的工艺复杂，需要将R-(-)-α-乙基-2-氨基乙酰胺消旋后制成混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺盐酸盐，然后又游离成混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺，如此繁琐增加了工业化的难度，另外拆分的收率也较低，只有40％左右，消旋收率也较低只有60％。因此，该路线仍然收率较低，成本较高。

[0019] 在专利GB837216中也同样提到了L-缬氨酰氨的拆分，同样也存在着与S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺相同的问题。

[0020] 在本发明中混旋R，S-α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分方法具有此类物质拆分的普遍意义，能很好的解决上述拆分中的不足之处。

发明内容

[0021] 本发明的主要目的是提供一种α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分工艺，包括非对映异构体的不对称转化，从而实现一种高收率的动态拆分的新方法。

[0022] 在以前的工艺中，目标构型的α-取代-2-氨基乙酰胺和拆分试剂形成的盐被分离得到，而另一构型和拆分试剂形成的盐(占总量的50％)留在母液中浪费了。因此，最多只能利用总量的50％，所以收率很低。本发明的工艺在同一反应中既包括α-取代-2-氨基乙酰胺的其中一个光学异构体的拆分，又包括其对映异构体的转化、成盐、分离。因此，可以充分利用两种异构体，拆分收率达到98％。

[0023] 本发明通过非对映异构体盐的不对称转化提供了一种结构式I中的α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分工艺

[0024]

[0025] 结构式I

[0026] 在这里，R＝烃基(C1-C5)，任意取代的醇，醛，酸及其衍生物(C1-C5)，苯，任意取代的苯。

[0027] 包括加入催化量(1-100％)的醛或酮(醛可以是芳香醛，如苯甲醛、水杨醛或吡哆醛是优先的，也可以是脂肪醛。醛也可以通过加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或卤素等，或者通过磺酸官能团使之成为水溶性的。酮可以是芳香酮，苯乙酮、苯丙酮等；也可以是脂肪酮，如丙酮、丁酮等)。

[0028] 芳 香 醛 ：

[0029] 苯甲醛 水杨醛 5-硝基水杨醛 3，5-二硝基水杨醛

[0030]

[0031] 吡哆醛 等等。

[0032] 脂肪醛：

[0033] 甲醛 乙醛 丙醛 等等

[0034] 芳香酮：

[0035] 苯乙酮 苯丙酮 等等

[0036] 脂肪酮：

[0037] 丙酮 丁酮 等等。

[0038] 控制拆分工艺包括反应溶剂、温度、时间、混合溶剂的体积比、溶剂pH控制、投料摩尔比和母液的套用。

[0039] 反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等脂肪醇；反应温度为室温到溶剂回流温度，优选60-80℃；反应时间10-20小时；催化剂醛或酮为待拆分化合的1％-100％，优选35％-45％；加入的弱酸为乙酸、草酸、磷酸等；控制溶液的pH值在4-7，优选5-6；拆分试剂为L或D的酒石酸，苹果酸及樟脑磺酸等。α-取代-2-氨基乙酰胺与拆分试剂的摩尔比为
1∶0.5-2(最优在1∶1-1.5)。通过比较脂肪醛与芳香醛、脂肪酮与芳香酮的效果，得出芳香醛与芳香酮对反应更加有益，有利于提高反应的收率。
具体实施方式：

[0040] 下面通过实例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。

[0041] 实施例1：

[0042] 向100ml三口烧瓶中加入α-乙基-2-氨基乙酰胺(3.5克，0.034mol)和无水甲醇(10ml)，室温下搅拌溶解然后加入1ml苯甲醛，0.5ml磷酸，PH＝6，升温至60℃后开始滴加将2.6克L-酒石酸(0.017mol)溶于30ml无水甲醇的酒石酸甲醇溶液，1hr滴完，保温反应15hr后趁热过滤，滤饼干燥得干燥固体S-α-乙基-2-氨基乙酰胺酒石酸盐，收率85％，ee＝94％。

[0043] 实施例2：

[0044] 向100ml三口烧瓶中加入谷氨酸酰胺(5.0克，0.034mol)和无水乙醇(10ml)，室温下搅拌溶解然后加入1ml丙酮，1克草酸，PH＝4.5，升温至70℃后开始滴加将15.8克D-樟脑磺酸(0.068mol)溶于30ml无水乙醇的樟脑磺酸乙醇溶液，1hr滴完，保温反应14hr后趁热过滤，滤饼干燥得干燥固体S-α-乙基-2-氨基乙酰胺樟脑磺酸酸盐，收率88％，ee＝90％。

[0045] 实施例3：

[0046] 向100ml三口烧瓶中加入丙氨酸酰胺(3.0克，0.034mol)和无水乙醇(10ml)，室温下搅拌溶解然后加入1ml水杨醛，1ml甲酸，PH＝5，升温至75℃后开始滴加将4.6克L-苹果酸(0.034mol)溶于30ml无水乙醇的苹果酸乙醇溶液，1hr滴完，保温反应19hr后趁热过滤，滤饼干燥得干燥固体S-α-乙基-2-氨基乙酰胺苹果酸盐，收率92％，ee＝92％。

[0047] 实施例4：

[0048] 向100ml三口烧瓶中加入α-丙基-2-氨基乙酰胺(4.1克，0.034mol)和无水甲醇(10ml)，室温下搅拌溶解然后加入1ml苯甲醛，1ml乙酸，PH＝6.5，升温至60℃后开始滴加将3.5克D-酒石酸(0.023mol)溶于30ml无水甲醇的酒石酸甲醇溶液，1hr滴完，保温反应19hr后趁热过滤，滤饼干燥得干燥固体R-α-乙基-2-氨基乙酰胺酒石酸盐，收率95％，ee＝93％。