本发明涉及一种硝酸芬替康唑的合成工艺，该合成工艺以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备得到硝酸芬替康唑，收率较高。本发明涉及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，该方法解决了文献中操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体问题，纯度较高，有很高的工业应用价值。试验论证硝酸芬替康唑左旋体抗菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性，本发明涉及硝酸芬替康唑左旋体在制备抗真菌药物中的应用。
1.一种硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备硝酸芬替康唑；硝酸芬替康唑合成工艺包括如下步骤：(1)苯巯基铜的制备
将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜；
A、24％的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷并降温至0～5℃，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保存；
B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40℃，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末对碘苯甲酸；
A、将(1)(2)所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100～200℃反应数小时至原料消失，反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4h，过滤，滤饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，至pH呈中性，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品；
B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH＝7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯； C、将B中所得4-苯巯基苯甲酸甲酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH4；混合物搅拌2h，破解反应，分取有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇；
D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜，滴毕搅拌，加入冰水，分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得4-苯巯基氯苄粗品，粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄；
A、将1-(2，4-二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解；在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢，加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃；
B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；
C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约
24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品；
硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中，进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。
2.如权利要求1所述的一种硝酸芬替康唑合成工艺，其特征是所述的硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数75～98％的乙醇溶液。
3.一种硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，其特征是采用以下技术方案实现：(1)2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇消旋体的拆分，A、(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的制备，取2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42℃，加入L-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42℃搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固体；
将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH＝7～8后用二氯甲烷萃取水层
3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次；二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥1h，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体；乙醇重结晶得(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇；
mp＝113～114℃，在C1.0甲醇中得到[α]D ＝-100.10°；
B、(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的制备，取2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42℃，加入D-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42℃搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固体；
将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH＝7～8后用二氯甲烷萃取水层
3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次；二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥1h，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体；乙醇重结晶得(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二
氯苯基)乙醇；mp＝113～114℃， 在C 1.0甲醇中得到[α]D ＝+100.10°，(2)硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备，A、左旋体制备，
a、在充分干燥的三颈瓶中，(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解；在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢；加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃；
b、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入a反应体系中，滴毕搅拌约
c、a和b反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约
24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇重结晶，得左旋硝酸盐粗品；
d、左旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中；进行硅胶柱层析，分离得左旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的左旋硝酸芬替康唑；mp＝134～135℃，在C 1.0
a、在充分干燥的三颈瓶中，(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解；在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢；加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃； b、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入a反应体系中，滴毕搅拌约
c、a和b反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约
24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇重结晶，得右旋硝酸盐粗品；
d、右旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中；进行硅胶柱层析，分离得右旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加
4N的硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的右旋硝酸芬替康唑；mp＝134～135℃，在C
硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备
抗真菌药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种硝酸芬替康唑合成工艺以及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法。本发明还涉及硝酸芬替康唑左旋体抗真菌作用及其在制备抗真菌药物中的应用。
背景技术
[0002] 硝酸芬替康唑为手性广谱抗真菌药物，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效，在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。目前临床上用于治疗的是硝酸芬替康唑的消旋体。
[0003] 目前文献报道硝酸芬替康唑的合成工艺收率比较低，总收率仅10％。
[0004] 有文献报道通过HPLC法和毛细管电泳法拆分硝酸芬替康唑得到左旋体和右旋体，操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体，影响其工业应用价值。
发明内容
[0005] 本发明提供一种硝酸芬替康唑的合成工艺，收率较高；本发明还提供一种制备硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献报道中的操作复杂、繁琐，影响工业应用价值的问题；本发明还论证了左旋硝酸芬替康唑的抗真菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性，左旋体配加赋形剂或载体可制成抗真菌药物，该药物可以制成口服制剂和局部皮肤外用制剂。口服制剂为片剂、胶囊剂，局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。
[0006] 一、本发明中硝酸芬替康唑的合成工艺，采用如下技术方案实现：
[0007] (1)苯巯基铜的制备
[0008] 将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜。
[0009] (2)对碘苯甲酸的制备
[0010] A、24％的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷并降温至0～5℃。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保存。
[0011] B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40℃，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末对碘苯甲酸。
[0012] (3)4-苯巯基氯苄的制备
[0013] A、将(1)(2)所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100～200℃反应数小时至原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4小时，过滤，滤饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品。
[0014] B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h。反应完成后，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH＝7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯。
[0015] C、将B中所得酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH4。混合物搅拌2h，破解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇。
[0016] D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴毕搅拌一小时，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄。
[0017] (4)硝酸芬替康唑的制备
[0018] A、将1-(2，4-二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃。
[0019] B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。
[0020] C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品。
[0021] (5)硝酸芬替康唑的精制
[0022] 硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。
[0023] 硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数95％的乙醇溶液。
[0024] 本发明中硝酸芬替康唑合成工艺收率比较高，总收率达到15％以上，产物的含量高，有很好的工业应用价值。
[0025] 二、本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，采用以下技术方案实现：
[0026] (1)2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体的拆分
[0027] A、(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇的制备
[0028] 取2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42℃，加入L-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42℃搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固体。
[0029] 将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH＝7～8后用二氯甲烷萃取水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥1h，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体。乙醇重结晶得(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇。
[0030] mp＝113～114℃ [α]D20＝-100.10°(C 1.0MeOH)
[0031] B、(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇的制备
[0032] 取2-(1H-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42℃，加入D-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42℃搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固体。
[0033] 将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH＝7～8后用二氯甲烷萃取水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥1h，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体。乙醇重结晶得(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2、20
4-二氯苯基)乙醇。mp＝113～114℃ [α]D ＝+100.10°(C 1.0MeOH)
[0034] (2)硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备
[0035] A、左旋体制备
[0036] a、在充分干燥的三颈瓶中，(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃。
[0037] b、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。
[0038] c、a和b反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇的重结晶，得左旋硝酸盐粗品。
[0039] d、左旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得左旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的左旋硝酸芬替康唑。mp＝134～135℃ [α]20
D ＝-72.60°(C 1.0甲醇)
[0040] B、右旋体的制备
[0041] a、在充分干燥的三颈瓶中，(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15～35℃，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45～65℃，至无气体放出，降温至15～35℃。
[0042] b、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。
[0043] c、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇的重结晶，得右旋硝酸盐粗品。
[0044] d、右旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得右旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加4N的硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的右旋硝酸芬替康唑。mp＝134～135℃20
[α]D ＝+72.92°(C 1.0甲醇)
[0045] 用于重结晶的乙醇为体积分数为95％的乙醇溶液。
[0046] 本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献中操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体问题，提升其工业应用价值。
[0047] 三、抗真菌活性比较
[0048] 硝酸芬替康唑通过抑制真菌细胞的细胞色素P-450的羟基化作用使其细胞壁的磷脂质呈现不稳定状态，进而使真菌细胞破裂和坏死，因此，硝酸芬替康唑不仅具有一般抗真菌剂的抑菌作用，更可达到杀菌的效果，因此使用硝酸芬替康唑抗真菌复发率低，对念珠菌属、曲霉属、酵母菌等有抗菌活性。
[0049] 左旋硝酸芬替康唑、右旋硝酸芬替康唑及硝酸芬替康唑的消旋体的抗真菌活性实验：
[0050] 1、试验菌株
[0051] 本实验选用以下临床分离的人体致病真菌株作为实验对象。
[0052] 白色念珠菌(Candida albicans) 热带念珠菌(Candida tropicalis)[0053] 光滑念珠菌(Torulopsis glabrata) 近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)[0054] 克柔念珠菌(Candida krusei) 曲霉菌(Aspergillus fumigatus)[0055] 阿萨希丝孢酵母菌(trichosporon asahii)
[0056] 新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)
[0057] 球孢子菌(Coccidioides immitis)
[0058] 组织胞浆菌(Histoplasmosis)
[0059] 2、试验材料
[0060] 抗真菌药物：硝酸芬替康唑消旋体、硝酸芬替康唑左旋体、硝酸芬替康唑右旋体[0061] RPMI-1640；二甲亚砜；葡萄糖马铃薯琼脂培养基；Sensititle真菌药敏培养基；沙保弱琼脂培养基(英国OXOID)
[0062] 3、试验方法MIC(最小抑菌浓度值，μg/mL)的测定
[0063] (1)菌悬液的制备：将菌株接种于葡萄糖马铃薯琼脂培养基，30℃培养，用0.85％的灭菌生理盐水制备菌悬液，调整浊度到0.5～5×106CFU/mL，将上述菌悬液用RPMI-1640稀释50倍，2倍终浓度为：0.4～5×104CFU/mL，0.5～2.5×103CFU/mL，备用。
[0064] (2)抗真菌药物浓度的制备：用二甲亚砜溶解，用RPMI-1640稀释(1∶5)，药物稀释范围0.03～64μg/mL。
[0065] (3)用比浊仪测定，50％被抑制判定为抑制。
[0066] 4、抗真菌试验结果
[0067]
[0068] 试验结果显示，左旋硝酸芬替康唑的抗菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性。
[0069] 四、硝酸芬替康唑左旋体在制备抗真菌药物中的应用
[0070] 左旋硝酸芬替康唑的抗菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性，配加赋形剂或载体，可制备抗真菌药物。该抗真菌药物是以左旋硝酸芬替康唑为活性组分的药物，该药物可以制成口服制剂和局部皮肤外用制剂。口服制剂为片剂、胶囊剂，局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。
[0071] 该药物属于咪唑类抗真菌药，对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对曲菌属真菌有杀菌作用。在高浓度时由于其对菌体细胞膜有直接损害作用而呈现出一种迅速的杀菌作用，在低浓度时抑制麦角甾醇的生物合成，改变了真菌细胞膜的化学组成，相应的改变了细胞膜的通透性和连接于膜的许多酶的活性，从而抑制了真菌的生长，并导致死亡。
[0072] 左旋硝酸芬替康唑治疗由皮肤真菌和(或)酵母菌引起的皮肤、毛发和指(趾)甲的浅部真菌感染(真菌只侵犯表皮、角质层、毛发和甲板)，主要为皮肤真菌病、甲癣、甲周炎、花斑癣、慢性皮肤粘膜念珠菌病等。
[0073] 左旋硝酸芬替康唑治疗由念珠菌、隐球菌、孢子菌属及芽生菌和组织胞浆菌引起的深部真菌感染(真菌侵犯皮下组织和内脏)，主要为胃肠道酵母菌感染，免疫正常或免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病、新型隐球菌感染(包括颅内感染)、副球孢子菌病、组织胞浆菌病。
[0074] 对于皮肤真菌病、甲癣、甲周炎、花斑癣、慢性皮肤粘膜念珠菌病等浅部真菌感染阴道念珠菌病可采用局部皮肤外用制剂；以下情况口服左旋硝酸芬替康唑片剂或胶囊剂：
[0075] 1由皮肤真菌和(或)酵母菌引起的皮肤、毛发和指(趾)甲的浅部真菌感染(真菌只侵犯表皮、角质层、毛发和甲板)，主要为皮肤真菌病、甲癣、甲周炎、花斑癣、慢性皮肤粘膜念珠菌病等，当局部治疗无效或由于感染部位、面积及深度等因素不易上药时；
[0076] 2局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病；
[0077] 3念珠菌病：用于治疗口咽部和食道念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外阴阴道炎。用于骨髓移植患者接受细胞毒类药物或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生；
[0078] 4胃肠道酵母菌感染、组织胞浆菌病；
[0079] 5隐球菌病：用于治疗脑膜以外的新型隐球菌病；治疗隐球菌脑膜炎时，本品可作为两性霉素B联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗药物；
[0080] 6球孢子菌病。
[0081] 以左旋硝酸芬替康唑为活性组分的药物，可以制成口服制剂和局部皮肤外用制剂。具体的讲，口服制剂为片剂、胶囊剂，局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。
[0082] 1口服制剂
[0083] 以左旋硝酸芬替康唑为主要活性组分，可以制备口服制剂，如制备片剂、胶囊。常用的辅料微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、交联聚维酮、羧甲基淀粉等相关可用的辅料。
[0084] 2局部皮肤外用制剂
[0085] 以左旋硝酸芬替康唑为主要活性组分，可以制备局部皮肤外用制剂，如栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂。栓剂常用的辅料为半合成脂肪酸甘油酯、明胶等。软膏剂、乳膏剂常用辅料为硬脂醇、白凡士林、丙二醇、十二烷基硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、单硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、硼砂、三乙醇胺、甘油、尿囊素等。凝胶剂常用辅料：卡波姆HY-III 940。
具体实施方式
[0086] 1硝酸芬替康唑的制备
[0087] 步骤一、苯巯基铜的制备
[0088] 反应瓶中加入氧化亚铜28.6g、苯硫酚44g，乙醇500ml，加热回流搅拌3小时，减压回收溶剂，得产物约69g。(产率99％)
[0089] 步骤二、对碘苯甲酸的制备
[0090] A、于1000mL的三颈瓶中加入260mL 24％的硫酸及13.7g的对氨基苯甲酸，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷，并降温至0-5℃。缓慢滴加7.3g的亚硝酸钠溶液25mL，搅拌40分钟，使其充分反应后加入0.6g尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保存。
[0091] B、17.5g的碘化钾溶于160mL蒸馏水中，升温于40℃，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴加入碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴加完毕后继续搅拌2
[0092] h，后冷却至室温，过滤，滤饼经水洗中性，硫代硫酸钠溶液洗涤，再水洗后，干燥，得土黄色粉末约21.6g。(收率约90％)
[0093] 步骤三、4-苯巯基氯苄的制备
[0094] 反应瓶中加入对碘苯甲酸24.8g、苯巯基铜17.3g、喹啉80mL、吡啶8mL，150℃搅拌反应两小时，再升温至200℃，搅拌反应2h。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4h，过滤，滤饼干燥，乙醚提取数次，乙醚液依次用酸水及水清洗，至pH呈中性，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品。(产率85％)[0095] 将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12小时。反应完成后，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH＝7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯11g。(产率65％)
[0096] 将27g 4-苯巯基苯甲酸甲酯溶于220mL乙醚中，置于冰水浴中，在搅拌下加缓慢入1g LiAlH4。混合物搅拌2小时，依次用乙酸乙酯、水破解，分取有机层。水层用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。有机层用饱和食盐水萃取两次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得醇约7.0g。(产率77％)
[0097] 反应瓶中加入7.5g的4-苯巯基苯甲醇，二氯甲烷50mL，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜5mL。滴加完成后搅拌一小时，后加入冰水除去未反应的二氯亚砜。分取有机层，水层再用二氯甲烷(50mL*3)提取，合并有机层，依次用水，5％碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，溶液回收溶剂，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，收集100～150℃馏分，得产物约6.0g。(产率73％)
[0098] 步骤四、硝酸芬替康唑的合成
[0099] 在充分干燥的三颈瓶中，加入3.86g的1-(2，4-二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇，及15mL无水DMSO，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于25℃，缓慢加入0.66g钠氢。钠氢加入完毕后，升温至55℃，至无气体放出，降温至25℃。
[0100] 3.51g 4-苯巯基氯苄溶解于4mL的无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴加入上述25℃的溶液中，滴加完毕后搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。
[0101] 将A和B反应体系倒入100mL水中，用乙醚(75mL×3)萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的4N硝酸乙醚溶液，析出油状物，放入冰箱，冰箱中放置约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用体积分数为95％的乙醇的重结晶，得硝酸盐粗品。
[0102] 步骤五、硝酸芬替康唑精制
[0103] 硝酸盐粗品中倒入50mL乙醚，在搅拌下滴加5％的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加4N的硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑3.89g。
[0104] 2硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备
[0105] 步骤一、2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体的拆分取2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体25.7g，溶于75mL丙酮，加热至42℃，加入含23.8g的L-樟脑磺酸的15mL丙酮溶液，于42℃搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固体约22.7g。
[0106] 将22.7g白色固体于300mL蒸馏水中混悬，加入NaHCO3约40g调节水液pH＝7-8后用二氯甲烷150mL萃取水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液100mL清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥1h，过滤蒸干二氯甲烷，的晶体约11.4g。用95％乙醇重结晶得约10g白色粉末(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇。
[0107] mp＝113～114℃ [α]D20＝-100.10°(C 1.0MeOH)
[0108] 取2-(1H-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体25.7g，溶于75mL丙酮，加热至42℃，加入含23.8g的D-樟脑磺酸的15ml丙酮溶液，于42℃搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固体约22.7g。
[0109] 将22.7g白色固体于300ml蒸馏水中混悬，加入NaHCO3约40g调节水液pH＝7-8后用二氯甲烷150mL萃取水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液100mL清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥1h，过滤蒸干二氯甲烷，的晶体约11.4g。用95％乙醇重结晶得约10g白色粉末(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇。
[0110] mp＝113～114℃ [α]D20＝+100.10°(C 1.0MeOH)
[0111] 步骤二、硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备
[0112] 取(R)-(-)-2-(1H-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇3.86g与4-苯巯基氯苄3.51g，按照具体实施例4的操作方法，可制备左旋硝酸芬替康唑3.89g。
[0113] mp＝134～135℃ [α]D20＝-72.60°(C 1.0甲醇)
[0114] 取(S)-(+)-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇3.86g与4-苯巯基氯苄3.51g，按照具体实施例4的操作方法，可制备右旋硝酸芬替康唑3.89g。
[0115] mp＝134～135℃ [α]D20＝+72.92°(C 1.0甲醇)
[0116] 左旋硝酸芬替康唑在制备抗真菌药物中的应用
[0117] 3左旋硝酸芬替康唑片剂的制备
[0118] 将左旋硝酸芬替康唑原料药、微晶纤维素、乳糖分别粉碎过100目筛，羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁分别过80目筛。
[0119] 将左旋硝酸芬替康唑原料药20g、微晶纤维素50g、乳糖10g按等量递加法将上述三组份混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，通风干燥4～6小时得干颗粒，14目整粒后，加入羧甲基淀粉钠10g、滑石粉1g、硬脂酸镁1g混合均匀，压片，硬度控制在4～6kg，制得200片，即得。
[0120] 4左旋硝酸芬替康唑胶囊的制备
[0121] 取左旋硝酸芬替康唑20g、微晶纤维素50g、淀粉40g、羧甲淀粉钠10g，混合均匀，加入浓度为6％聚维酮K30液适量(溶媒：50％的乙醇)，混合均匀，过20目筛制粒，60℃干燥约1.5小时，取出，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，取样检测主药含量，灌装，制得200粒，即得。
[0122] 5左旋硝酸芬替康唑软膏剂的制备
[0123] 将左旋硝酸芬替康唑原料6g、丙二醇24g、十二烷基硫酸钠2g、对羟基苯甲酸甲酯0.05g、对羟基苯甲酸丙酯0.03g溶于188g蒸馏水中，加热至75℃。取硬脂醇50g与白凡士林30g在水浴上熔化，加热到75℃，加入到预先溶在蒸馏水中并加热至75℃的其他成分中，搅拌至冷凝即得左旋硝酸芬替康唑软膏300g，灌装，即得软膏20支。
[0124] 6左旋硝酸芬替康唑乳膏剂的制备
[0125] 取羧甲基纤维素钠1.5g置乳钵中，加入蒸馏水85mL溶胀，加入左旋硝酸芬替康唑6g研磨分散均匀，依次缓缓加入聚山梨酯4mL、鱼肝油240mL，同方向快速磨匀，制得左旋硝酸芬替康唑乳膏300g，灌装，即得乳膏20支。
[0126] 7左旋硝酸芬替康唑栓剂的制备
[0127] 取半合成脂肪酸甘油酯适量，置水浴上加热熔化，待温度降至约60℃，加入预先研
