保护美罗培南的制备方法

摘要

本发明一种合成条件简单的保护美罗培南，它由化合物(I)与对硝基苄醇丙二酸单酯、氯化镁反应得到产物化合物(II)；将化合物(II)重氮化得到产物化合物(III)；用甲基磺酸水解化合物(III)，得到产物化合物(IV)；将化合物(IV)进行环合得到产物化合物(V)，加入4-二甲胺基吡啶，再加入氯磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙胺反应得到产物化合物(VI)，再加入N，N-二异丙基乙胺和(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷进行反应得产物化合物(VII)。本发明不仅降低成本还减少了“三废”，操作方便后处理简单；并且，本发明六步反应，总摩尔收率≥74％，所以很容易产业化。

权利要求

1.保护美罗培南的制备方法，其特征在于它以化合物(I)为起始原料由以下六步反应制成化合物(VII)：在第一步反应中，由化合物(I)在羰基二咪唑以及碱的催化作用下与对硝基苄醇丙二酸单酯、氯化镁反应得到产物化合物(II)；

在第二步反应中，将化合物(II)在甲基磺酰氯与叠氮化钠反应下，重氮化得到产物化合物(III)；

在第三步反应中，用甲基磺酸水解化合物(III)，得到产物化合物(IV)；

在第四步反应中，以辛酸铑为环合剂，以CH2CL2或乙酸乙酯为溶剂将化合物(IV)进行环合，得到产物化合物(V)，不经分离加入4-二甲胺基吡啶，然后再加入氯磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙胺反应得到产物化合物(VI)，不经分离再加入N，N-二异丙基乙胺和(2S，

4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷进行反应得产物化合物(VII)。

2.根据权利要求1所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于在第一步反应中的碱为三乙胺或吡啶，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～60℃，反应时间为2～8.0h。

3.根据权利要求2所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于第一步反应完毕后在

10～25℃的温度下滴加质量百分比5％的盐酸，分层，有机相再用水洗，水洗后有机相再在

10～25℃的温度下滴加质量百分比5％的碳酸钾溶液使PH＝8.5～9.0，搅拌30分钟，静止分层，水层弃去，有机相再用水洗、盐水洗，合并有机相，减压回收二氯甲烷，再加入丙酮溶解转入下一步反应。

4.根据权利要求3所述的保护美罗培南制备方法：其特征在于在第二步反应中，反应溶剂为水与丙酮混合物，反应温度为0～40℃，反应时间为2～20h，反应完毕，加入水，在

0～5℃的温度下，保温结晶2.0h，离心，甩干得固体化合物(III)。

5.根据权利要求4所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于所述第三步反应中，反应溶剂为甲醇，反应温度为0～40℃，反应时间0.5～8.0h。

6.根据权利要求5所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于第三步反应的后处理为先减压回收甲醇，再加入萃取溶剂萃取，萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机相用水洗、盐水洗以及质量百分比1.5％的碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机相加入活性炭、无水硫酸镁脱色、干燥、过滤，再减压回收萃取溶剂至干，加入乙酸乙酯溶解，冷却至10～25℃，加入晶种化合物(IV)，再加入正庚烷，然后在10～25℃保温4h，离心，甩干，得固体化合物(IV)。

7.根据权利要求6所述的保护美罗培南制备方法：其特征在于在第三步反应后，采用结晶方法提纯化合物(VII)，结晶溶剂选自乙酸乙酯、环己烷。

说明书

保护美罗培南的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域的合成方，尤其涉及保护美罗培南的制备方法。

背景技术

[0002] 美罗培南(分子结构式A)(Sumitomo Pharma Leaticds Co.，Ltd)亚胺培南(分子结构式B)(Nurch & Co Inc)和比阿培南(分子结构式C)(Lederle Ltd)等为代表的碳青霉烯抗生素以其广谱的抗菌活性，自其被发现之日起得到了极其广泛的重视，寻找高效的制备方法，一直是学界和产业界的研究重点和热点之一。

[0003]

[0004] 经过多年的努力，目前β-甲基碳青霉烯抗生素母核的制备已经发展出多种方法，其中，有代表性的合成路线主要有如下两条：

[0005] 其一是US4933333公开的Sumitomo Pharma Leaticds Co.，Ltd公开的反应路线：

[0006]

[0007] 其二是US4990613公开的Lederle Ltd的反应路线：：

[0008]

[0009] TBDMS＝Si(CH3)2C(CH3)3)，PNB＝P-NO2-C6H4CH2，PNZ＝P-NO2-C6H4CH2OCO)。

[0010] 上述Sumitomo Pharma Leaticds Co.，Ltd的路线原料简单易得，但化合物(d)有相当重量的旋光异构体需要分离，而且多个中间体需分离，从而影响了收率，Lederle Ltd的路线步骤相应简单，但原料c不易得到且成本较高。

[0011] 在上述两种制备方法的基础上，中国专利申请200610083362.7曾经发展了一种三步“一锅煮”的方法制备美罗培南，简化了操作减少了中间体分离，但制备上述化合物(IV)需上柱提纯，而制备上述化合物(III)时需大量10％磷酸二氢钠调PH值，制备上述化合物(II)时需用到有毒溶剂乙睛，而且无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐很难制备，制备保护美罗培南收率不高，且含量也不高导致制备美罗培南时有杂质带到成品去，因而大试生产时，制备成本仍然较高，不利于可持续发展。

发明内容

[0012] 本发明要解决的技术问题是提供一种合成条件简单，操作简便，产物易分离，收率高，品质好，对环境的影响程度较小的保护美罗培南：为此，本发明采用以下技术方案：

[0013] 它以化合物(I)为起始原料由以下六步反应制成化合物(VI)：

[0014]

[0015] 在第一步反应中，由化合物(I)在羰基二咪唑以及碱的催化作用下与对硝基苄醇丙二酸单酯、氯化镁反应得到产物化合物(II)；

[0016] 在第二步反应中，将化合物(II)在甲基磺酰氯与叠氮化钠反应下，重氮化得到产物化合物(III)；

[0017] 在第三步反应中，用甲基磺酸水解化合物(III)，得到产物化合物(IV)；

[0018] 在第四步反应中，以辛酸铑为环合剂，以CH2CL2或乙酸乙酯为溶剂将化合物(IV)进行环合，得到产物化合物(V)，不经分离加入4-二甲胺基吡啶，然后再加入氯磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙胺反应得到产物化合物(VI)，不经分离再加入N，N-二异丙基乙胺和(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷进行反应得产物化合物(VII)。

[0019] 在采用以上技术方案的基础上，本发明还可采用以下进一步的技术方案：

[0020] 第一步反应中的碱为三乙胺或吡啶，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～60℃，反应时间为2～8.0h。

[0021] 第一步反应完毕后在10～25℃的温度下滴加质量百分比5％的盐酸，分层，有机相再用水洗，水洗后有机相再在10～25℃的温度下滴加质量百分比5％的碳酸钾溶液使PH＝8.5～9.0，搅拌30分钟，静止分层，水层弃去，有机相再用水洗、盐水洗，合并有机相，减压回收二氯甲烷，再加入丙酮溶解转让下一步反应。

[0022] 在第二步反应中，反应溶剂为水与丙酮混合物，反应温度为0～40℃，反应时间为2～20h，反应完毕，加入水，在0～5℃的温度下，保温结晶2.0h，离心，甩干得固体化合物(III)

[0023] 所述第三步反应中，反应溶剂为甲醇，反应温度为0～40℃，反应时间0.5～8.0h。

[0024] 第三步反应的后处理为先减压回收甲醇，再加入萃取溶剂萃取，萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机相用水洗、盐洗以及质量百分比1.5％的碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机相加入活性炭、无水硫酸镁脱色、干燥、过滤，再减压回收萃取溶剂至干，加入乙酸乙酯溶解，冷却至10～25℃，加入晶种化合物(IV)，再加入正庚烷，然后在10～25℃保温4h，离心，甩干，得固体化合物(IV)。

[0025] 第六步反应后，采用结晶方法提纯化合物(VII)，结晶溶剂选自乙酸乙酯、环己烷。

[0026] 由于采用本发明的技术方案，本发明具有如下优点：

[0027] 1)、原料来源方便不仅降低成本还减少了“三废”。

[0028] 2)、以甲基磺酸代替盐酸，用甲基磺酰氯与叠氮化钠代替十二烷苯磺酰叠代物或对甲苯磺酰叠代物，操作方便后处理简单。

[0029] 3)、收率高，质量好，成本低、生产操作方便，本发明第三步的生成物化合物(IV)以化合物(I)计，摩尔收率达到85％以上，第六步生成物化合物(VII)以化合物(IV)为基数，摩尔收率可以达到88％以上，HPLC≥99％。

[0030] 4)、化合物(III)的制备利用二氯甲烷代替乙腈，避免使用有毒溶液乙腈，而且成本大大降低。化合物(III)的制备利用甲基磺酰氯与叠氮化钠代替十二烷苯磺酰叠代物或对甲苯磺酰叠代物，使得化合物(VI)分离提纯更方便，而采用十二烷苯磺酰叠代物或对甲苯磺酰叠代物，它们对应的副产物十二烷基苯磺酰胺和对甲苯磺酰胺与化合物(VI)性质很相似，很难精制提纯，必须利用硅胶柱进行分离，因而需要大量的洗脱溶剂，成本高而且生产费时。

[0031] 5)、化合物(IV)制备时：溶剂用甲醇代替乙酸乙酯，用甲基磺酸代替盐酸与化合物(III)进行水解反应；用盐酸水解时，乙酸乙酯分解成冰乙酸，需大量磷酸氢二钾中和盐酸、冰乙酸，造成成本高、生产费时；而用甲醇作溶剂，用甲基磺酸与化合物(III)进行水解反应，可以避免上述问题。

[0032] 6)、特别是以化合物(IV)为原料“一锅法”到化合物(VII)只用到一种溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯，操作简单，摩尔收率高，成本低，质量好。本发明六步反应，总摩尔收率≥74％，所以很容易产业化。

具体实施方式

[0033] 实施例1，化合物(II)也即(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-杂氮环丁-2-酮的合成：

[0034] 将50g(3S，4R-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮也即化合物(I)加入到750ml二氯甲烷中，搅拌下加入34g羰基二咪唑在室温下搅拌30min，然后再依次投入无水氯化镁16.0g、三乙胺34.0g、对硝基苄醇丙二酸单酯70g，投料完毕，升温到40-43℃，回流反应6.0h，HPLC跟踪反应完毕，生成化合物(II)。反应完毕，冷却到15～20℃，滴加质量百分比5％盐酸1200g，控温15～20℃，滴加完毕搅拌静止分层，有机相再在15～20℃的温度下用盐水洗，再滴加质量百分比5％的碳酸钾溶液使PH＝8.5～9.0，搅拌30分钟，静止分层，水层弃去，有机相再用水洗、盐水洗，合并有机相，减压回收二氯甲烷，再加入250ml丙酮溶解转让下一步投料，不经分离可进行下一步反应。

[0035] 实施例2，化合物(III)也即(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-杂氮环丁-2-酮的合成。

[0036] 在烧瓶中加入水200ml加入15.0g叠氮化钠，搅拌溶清，在15～20℃滴加甲基磺酰氯25.0g，约30分钟，滴加完毕，加入200ml丙酮配成，控温15～20℃搅拌反应2.0h，再降温到0～5℃加入实施例1的化合物(II)丙酮溶液，在0～5℃搅拌反应8.0h，反应完毕，30分钟内滴加水250ml水。加毕，在5℃左右保温搅拌1小时；离心甩干，得淡黄色至橙黄色固体即为化合物(III)约102g，此料直接往下投料。

[0037] 实施例3，化合物(IV)也即(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基丁]-杂氮环丁-2-酮的合成。

[0038] 将实施例2制得的化合物(III)溶于甲醇，再滴加21.0g甲基磺酸，控温20～25℃并在搅拌条件下反应8.0h，HPLC跟踪反应完毕，生成化合物(VI)，减压回收甲醇完毕，加入600ml乙酸乙酯搅拌溶解，有机相用水洗、再用饱和盐水洗，再用质量百分比1.5％碳酸氢钠100ml洗，合并有机相，加入活性炭、无水硫酸镁脱色、干燥、过滤，再减压回收萃取溶剂至干，加入120ml乙酸乙酯溶解，在15～20℃下搅拌溶清，加入1g晶种化合物(IV)，有结晶析出后，再滴加200ml正庚烷，在10～25℃保温4h，离心，甩干，得固体化合物(IV)52.5g，HPLC≥99％，化合物(IV)以化合物(I)为基数，摩尔收率达到88.5％

[0039] 实施例4，化合物(VII)也即(5R，6S，8R，2’S，4’S)--对硝基苄基-3-[4-(1-1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)-羟乙基)]-4-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酯的合成。

[0040] 在烧瓶中投入化合物(IV)50g，加入二氯甲烷750ml、加入辛酸铑0.299g，升温回流4.0h，HPLC跟踪反应完毕，得产物化合物(V)，冷却到-16℃加入DMAP(4-二甲胺基吡啶)0.3g，控温-15～-10℃，滴加预先配置好的含有41.5g氯磷酸二苯酯、21.75g N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液并在-15～-10℃滴加完毕，保温2.0h，反应得化合物(VI)，取样做HPLC分析反应完后，加入N，N一二异丙基乙胺21g、(2S，4S)-2-(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷33.0g，保温2.0h，HPLC跟踪反应完毕，得化合