2-氨基喹啉衍生物

摘要

本发明涉及用作5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物，它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物用于预防和/或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。特别地，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1和R2如本文所述。

权利要求

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中

R1为烷基、氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、-C(＝N-Ri)NRiiRiii、-C(＝N-Ri)-环烷基、-C(＝N-Ri)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、杂环烷基、-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb；

Ra和Rb各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)NRviRvii、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-环烷基、杂环烷基、-C(O)-CH2-苯基、-C(O)-CH2-杂芳基；

Ri、Rii和Riii各自独立地为OH、烷氧基或H；

Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；

x为0、1或2，

R2为5或6元环烷基或杂环烷基，其与苯并环稠合，其中苯并部分是未取代的或被一个、两个或三个烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代；

并且其中

杂环烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN；

苯基或杂芳基为未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、羟基或CN。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为烷基、氨基烷基、环烷基、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)-环烷基、-C(O)-环烷基、杂环烷基、-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb；

Ra和Rb各自独立地为H、烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、-S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-环烷基、杂环烷基、-C(O)-CH2-苯基、-C(O)-CH2-杂芳基；

Riv、Rv、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；并且x为0、1或2。

3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2为茚满-1-基、茚满-2-基、苯并呋喃-3-基或1，2，3，4-四氢萘-1-基，各自为未取代的或在苯并部分独立地被一个、两个或三个烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代。

4.根据权利要求1至3的任意一项的式(I)化合物，其中2

R 为茚满-1-基、7-甲氧基-茚满-1-基、5-氟-茚满-1-基、4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基、茚满-2-基、6-甲氧基-茚满-1-基或8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基。

5.根据权利要求1至4的的任意一项的式(I)化合物，其中所述化合物选自

2 5

N-(R)-茚满-1-基-N-甲基-喹啉-2，5-二胺，

2 5

N-(R)-茚满-1-基-N-(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺，

2 5

N-(R)-茚满-1-基-N-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

2 5

N-(R)-茚满-1-基-N-(2-甲亚磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

2 5

N-(R)-茚满-1-基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，2

(R)-N-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，环丙磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺，2

消旋-N-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，消旋-N′-{2-[(7-甲氧基-茚满-1-基)氨基]喹啉-5-基}-N，N-二甲基磺酰胺，N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒，环丙基-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，2

消旋-N-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，

2 5

消旋-N-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

5 2

N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-(RS)-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，

5-二胺，

(5-环丙基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺，

2-(4-氟-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，消旋-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，消旋-2-(4-氯-苯基)-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，消旋-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，消旋-2-(4-氯-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，

2-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，或

2-(4-氯-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺。

6.合成式I化合物的方法，使用以下的至少一个步骤：A B

a)化合物2在钯催化取代反应中与式RRNH的胺反应A B viii ix

其中R 和R 选自H、烷基、环烷基、-亚烷基-S-烷基、-亚烷基-NR R 、杂环烷A B基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-O-烷基，或R 和R 一起构成环胺，得到式I化合物，其中

1 a b a b

R 为-NRR，且其中R 和R 各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-亚烷viii ix viii ix基-NR R 、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、或-亚烷基-O-烷基，x为0，且R 和R 各自1

独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；或R 为杂环烷基，b)式8化合物与间-氯-过苯甲酸反应其中X为NH或O，得到其中R1为-NRaRb的式I化合物，且其中Ra为H且Rb为-亚烷基-S(O)x-烷基，x为1或2；

c)化合物4在钯催化剂存在下还原

1

得到式I化合物，其中R 为NH2；

1 D iv v

d)R 为NH2的式I化合物与式RSO2Cl化合物或式R RNSO2Cl化合物反应得到式I化

1 a b a b iv v

合物，其中R 为-NRR，其中R 为H且R 为-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基或-S(O)2NR R ；

iv v

其中R 和R 各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；

1 E E

e)R 为NH2的式I化合物与式RC(O)LG化合物反应，其中LG为Cl或RC(O)LG为E

与偶联试剂原位形成的活化酯，且R 为环烷基、烷基、亚烷基-杂环烷基、杂环烷基、亚烷viii ix基-NR R 、亚烷基-O-烷基、-CH2-苯基或-CH2-杂芳基，且其中苯基或杂芳基可以如权利要求1所定义的未取代的或取代的，

1 a b a b

得到式I化合物，其中R 为-NRR，其中R 为H且R 为C(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、viii ix

-C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-NR R 、-C(O)-亚烷基-O-烷基、viii ix

-C(O)-CH2-苯基或-C(O)-CH2-杂芳基；R 和R 各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；

f)式5化合物

1

f1)与羟胺反应得到其中R 为-C(＝N-OH)NH2的式I化合物；

1

f2)与兰尼镍和氢反应，得到其中R 为-CH2NH2的式I化合物；

F F 1

f3)与式RMgHal的格氏试剂反应，其中R 为烷基或环烷基，得到式I化合物，其中R为-C(O)烷基或-C(O)环烷基；

1

g)步骤f3的产物与NH2OH或NH2O烷基反应，得到式I化合物，其中R 为-C(＝N-OH)烷基、-C(＝N-OH)环烷基、-C(＝N-O烷基)烷基或-C(＝N-O烷基)环烷基；

1

h)式2化合物与式RB(OH)2的硼酸和钯催化剂反应其中R1为烷基或环烷基，得到式I化合物，其中R1为烷基或环烷基；

i)式7化合物

其中RH为烷基、亚烷基-O-烷基或亚烷基-S-烷基与式NH2R2的胺反应，且其中R2如权利要求1所定义，得到式I化合物，其中R1为-O烷基、-O-亚烷基-O-烷基或-O-亚烷基-S-烷基；

j)其中R1为-NH2的式I化合物，与三光气和式HNRIRJ的胺反应，其中RI和RJ各自独立地为H、烷基、环烷基或亚烷基-N(烷基)2，或RI和RJ与它们连接的氮一起构成杂环烷基，得到式I化合物，其中R1为-NRaRb，其中Ra为H且Rb为-C(O)NRivRv，其中Riv和Rv为烷基、环烷基或亚烷基-N(烷基)2，或其中R1为-C(O)-杂环烷基。

7.式I化合物，其可由权利要求6的方法得到。

8.用作药物的根据权利要求1至5的任意一项的式I化合物。

9.药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1至5的任意一项的式I化合物和可药用赋形剂。

10.权利要求9的药物组合物，该药物组合物用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

11.根据权利要求1至5中任意一项的式(I)化合物，其用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

12.根据权利要求1至5的任意一项的式I化合物用于制备药物的用途。

13.根据权利要求12的用途，其中所述药物用于预防和治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

14.如上文所述的发明。

说明书

2-氨基喹啉衍生物

[0001] 本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

[0002] 具体来讲，本发明涉及通式(I)化合物，

[0003]

[0004] 其中R1和R2如权利要求1中所描述。

[0005] 式I化合物可包含不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括单个对映体及其混合物的每一个，即单个光学异构体及其混合物。

[0006] 已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有良好的活性。因此，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途，所述疾病为抑郁症(该术语包括双极抑郁、单极抑郁、有或无精神病特征、紧张性特征、忧郁性特征、非典型特征或产后发病的单次或复发的严重抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或小产的一般医学病症引起的抑郁性疾病)、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、精神病(包括精神分裂症、情感性分裂症、躁郁症(bipolardisease)、躁狂症、精神病性抑郁症和其它与妄想和幻想有关的精神病)、疼痛(特别指神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损害)、进食行为紊乱(包括神经性(nervosa)和神经性暴食症)、性功能障碍、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和嗜眠症)、药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮 类、醇(乙醇)、咖啡因、苯环己哌啶和类苯环己哌啶化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺和苯丙胺相关的药物)滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、帕金森病痴呆、精神安定药诱发的帕金森病和迟发性运动障碍以及其它精神疾病和如肠易激综合征的胃肠疾病(WO 2004/096771)。

[0007] 神经递质5-羟基色胺(5-HT，5-羟色胺)在中枢神经系统和外周中调节许多生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击行为、进食和抑郁(Hoyer等人，药理学综述(Pharmacol.Rev.)46，157-204，1994)。几种5-HT受体基因的药理学特征和分子克隆表明5-HT通过多样性的受体亚型介导它的各种生理作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白质超家族：配体门控离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白偶联的7-跨膜受体(迄今为止克隆了
13种不同受体)。此外，在G-蛋白偶联受体中，5-羟色胺通过大量信号传导机制发挥它的作用。

[0008] 人体5-HT5A受体的克隆和表征已在FEBS Letters，355，242-246(1994)中有所描述。该序列与任何先前已知的5-羟色胺受体的序列都不紧密相关，与人5-HT1B受体同源性最好，同源性为35％。上述序列编码预期的357个氨基酸的蛋白质，该蛋白质有七个推断的跨膜区，这与G-蛋白偶联受体相一致。该序列的特征在于在跨膜区V和VI之间含有一个内含子。最近与Gi/oα的偶联机制已用福斯高林刺激的cAMP抑制得到证实，并提出了更复杂的G-蛋白介导偶联机制证据(Francken等人，Eur.J.Pharmacol.361，299-309，1998；Noda等人，J.Neurochem.84，222-232，2003)。另外，在WO 2004/096771中描述了化合物的用途，其对5-HT5A受体有活性，用于抑郁症、焦虑症、精神分裂症、恐慌症、广场恐怖症、社交恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

[0009] Pharmacology&Therapeutics，111，707-714(2006)描述了5-HT5A受体配体用于昼夜节律、睡眠紊乱、情绪障碍、精神分裂症、认知障碍和自闭症的潜在治疗用途。Journal of Comparative Neurology，476，316-329(2004)提示基于5-HT5A受体在大鼠脊髓中的定位模式，5-HT5A受体可在中枢运动控制、伤害和自主神经功能例如应激诱导的尿失禁和过度活动性膀胱中起作用。

[0010] Journal of Psychiatric Research，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症中、更具体地在发病时年龄较大的患者中的潜在重要作用的证据。

[0011] 对于本发明优选的适应征是焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。

[0012] 如在文中所用，术语“烷基”指具有1-7个碳原子、主要由碳原子和氢原子组成、单价直链或支链饱和烃基部分，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1、2、3或4个碳原子的基团。

[0013] 如在文中所用，术语“亚烷基”指一个至七个碳原子的直链饱和二价烃基或三至七个碳原子的支链饱和二价烃基基团。优选的是一至四个碳原子的二价烃基基团。在亚烷基位于两个杂原子之间的情况下，优选从2至7个碳原子，更优选从2至4个碳原子。

[0014] 术语“卤代烷基”指如上所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)替换。卤代烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子替换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文中通过实例具体说明的那些基团。其中优选的卤代烷基基团是单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。

[0015] 术语“羟基烷基”指如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被羟基基团替换。羟基烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，其中一个或多个氢原子被OH替换，这些羟基烷基基团具体地通过下文的实例阐释。

[0016] 术语“氰基烷基”指如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被氰基基团替换。氰基烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，其中一个或多个氢原子被CN替换，这些氰基烷基基团具体地通过下文的实例阐释。

[0017] 术语“氨基烷基”指如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被氨基基团，即-NH2基团替换。氨基烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，其中一个或多个氢原子被-NH2替换，这些氨基烷基基团具体地通过下文的实例阐释。

[0018] 术语“烷氧基”指基团-O-R’其中R’是如上所定义的烷基。

[0019] 术 语“稠 合 的”(“anellated”)、“稠 合 的”(“annellated”)、“稠 合的”(“annulated”)、“稠合的”(“fused”)或“稠合的”(“condensed”)指现有的环通过共有的单键或双键与另外的环连接，即两环共享一个单键或双键。环形残基因此是由侧面(side-on)稠合环状片段构建的。

[0020] 在上述中术语“芳香的”意指根据休克尔规则在环中存在电子六隅体。

[0021] 术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。优选的卤素是氟、氯和溴，更优选是氟和氯。

[0022] 术语“环烷基”指3-7个环碳原子的单价饱和单环烃基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选是环丙基、环戊基或环己基。本文所述环烷基是任选被取代的。

[0023] 术语“杂环烷基”指含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子、剩余环原子为碳原子的单价5-6元饱和的单环系统。如本文所述“杂环烷基”可以是未取代的或被取代的。杂环烷基基团的实例包括但不限于：吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基。优选的实例为四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。杂环烷基上的取代基实例包括但不限于：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN。优选的取代基为氧代或烷基。

[0024] 如本文定义的术语“杂芳基”表示含有一个、两个、或三个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子为C的单环单价芳环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，4] 二唑基、[1，3，4] 二唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。杂芳基的优选实例是噻吩基和咪唑基。如本文所定义杂芳基可任选是被取代的。本文公开芳环上、和特别在杂芳基上和苯基上的取代基的实例包括但不限于：卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、羟基或CN。优选的取代基是卤素或烷氧基。

[0025] 当表示取代基的数量时，术语“一个或多个”指从一个取代基至最多的可能的取代数，即一个氢原子直至所有氢被取代基替换。由此，一个、两个或三个取代基是优选的。

[0026] 术语“可药用盐”或“可药用酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。

[0027] 详细地，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐

[0028]

[0029] 其中

[0030] R1为烷基、氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、

[0031] -C(＝N-Ri)NRiiRiii、-C(＝N-Ri)-环烷基、-C(＝N-Ri)-烷基、-C(O)-环烷基、[0032] -C(O)烷基、杂环烷基、-O-烷基，-O-亚烷基-O-烷基，-O-亚烷基-S(O)x-烷基[0033] 或-NRaRb；

[0034] Ra和Rb各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、[0035] -S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、

[0036] -C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)NRviRvii、

[0037] -C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、[0038] -亚烷基-O-烷基、-亚烷基-环烷基、杂环烷基、-C(O)-CH2-苯基、

[0039] -C(O)-CH2-杂芳基；

[0040] Ri、Rii和Riii各自独立地为OH、烷氧基或H；

[0041] Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；

[0042] x为0、1或2，

[0043] R2为5或6元环烷基或杂环烷基，其与苯并环稠合，

[0044] 其中苯并环部分为未取代的或被一个、两个或三个以下基团取代：

[0045] 烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基；并且其中

[0046] 杂环烷基为未取代的或被一个或多个以下基团取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN；

[0047] 苯基或杂芳基为未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、羟基或CN。

[0048] 术语“5或6元环烷基或杂环烷基，其与苯并环稠合”指与2-氨基喹啉衍生物连接是在5或6元环烷基或杂环烷基环上，例如式G中所示：

[0049]

[0050] 其中R表示5或6元环烷基或杂环烷基环。1

[0051] 在式I化合物的某些实施方案中，R 如上文所定义。1

[0052] 在式I化合物的某些实施方案中，R 为烷基、氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基1
烷基或环烷基；优选地，R 为烷基、氨基烷基或环烷基。
1 i ii iii i

[0053] 在式I化合物的某些实施方案中，R 为-C(＝N-R)NR R ，-C(＝N-R)-环烷基i 1 i ii iii i或-C(＝N-R)-烷基；优选地，R 为-C(＝N-R)NR R ，或-C(＝N-R)-环烷基。因此，i ii iii i ii iii
R、R 和R 各自独立地为OH、烷氧基或H。优选地，R、R 和R 各自独立地为H或OH。
1

[0054] 在式I化合物的某些实施方案中，R 为-C(O)-环烷基或-C(O)烷基，优选为-C(O)-环烷基。1

[0055] 在式I化合物的某些实施方案中，R 为杂环烷基，其中杂环烷基如上文所定义，且为未取代的或被取代的。杂环烷基的一个实例是吗啉-4-基。1

[0056] 在式I化合物的某些实施方案中，R 为-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基或-O-亚烷基-S(O)x-烷基，其中x为0、1或2。1 a b

[0057] 在式I化合物的某些实施方案中，R 为-NRR，其中

[0058] Ra和Rb各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、[0059] -S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、

[0060] -C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)NRviRvii、

[0061] -C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、[0062] -亚烷基-O-烷基、-亚烷基-环烷基、杂环烷基、-C(O)-CH2-苯基、

[0063] -C(O)-CH2-杂芳基；

[0064] Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；并且

[0065] x为0、1或2。

[0066] 应理解杂环烷基如上文所定义，且如上文所定义的未取代的或取代的。苯基和杂芳基如上文所定义，且如上文所定义为未取代的或取代的。

[0067] 在式I化合物的某些实施方案中，R1为-NRaRb，其中

[0068] Ra和Rb各自独立地为H、烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、[0069] -S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、

[0070] -C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、[0071] -C(O)-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-环烷基、杂环烷基、[0072] -C(O)-CH2-苯基或-C(O)-CH2-杂芳基；

[0073] Riv、Rv、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；且[0074] x为0、1或2。

[0075] 应理解杂环烷基如上文所定义，且如上文所定义为未取代的或取代的。苯基和杂芳基如上文所定义，且如上文所定义为未取代的或取代的。

[0076] 在式I化合物的某些实施方案中，R1为-NRaRb，其中

[0077] Ra和Rb各自独立地为

[0078] H、烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、[0079] -C(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)-CH2-(4-甲基-哌嗪-1-基)、

[0080] -C(O)-CH2-(吗啉-4-基)、-C(O)-CH2-(四氢吡喃--4-基)、

[0081] -C(O)(4-甲基-哌嗪-1-基)、-C(O)(1-甲基-哌啶-4-基)、

[0082] -C(O)-亚烷基-N(烷基)2、-C(O)-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-N(烷基)2、[0083] -亚烷基-环烷基、1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基、四氢吡喃-4基、

[0084] -C(O)-CH2-苯基、-C(O)-CH2-(噻吩-2-基)、-C(O)-CH2-(咪唑-1-基)，[0085] x为0、1或2；其中

[0086] 苯基为未取代的或被一个或两个氟、氯或烷氧基取代。

[0087] 在式I化合物的某些实施方案中，

[0088] R1为烷基、氨基烷基、环烷基、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)-环烷基、[0089] -C(O)-环烷基、杂环烷基、-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基、

[0090] -O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb；

[0091] Ra和Rb各自独立地为H、烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、[0092] -S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、

[0093] -C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、[0094] -亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-环烷基、杂环烷基、-C(O)-CH2-苯基、[0095] -C(O)-CH2-杂芳基；

[0096] Riv、Rv、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；且[0097] x为0、1或2。

[0098] 应理解杂环烷基如上文所定义，且如上文定义为未取代的或取代的。苯基和杂芳基如上文所定义，且如上文所定义为未取代的或取代的。

[0099] 在式I化合物的某些实施方案中，

[0100] R1为烷基、氨基烷基、环烷基、-C(＝N-Ri)NRiiRiii、-C(＝N-Ri)-环烷基、[0101] -C(O)-环烷基、杂环烷基、-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基、

[0102] -O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb；

[0103] Ra和Rb各自独立地为H、烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRivRv、[0104] -S(O)2-环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、

[0105] -C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、[0106] -亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-环烷基或杂环烷基；

[0107] Ri为OH；

[0108] Ri、Rii和Riii各自独立地为OH、烷氧基或H；

[0109] Riv、Rv、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；且[0110] x为0、1或2。

[0111] 应理解杂环烷基如上文所定义，且如上文定义为未取代的或取代的。苯基和杂芳基如上文所定义，且如上文所定义为未取代的或取代的。

[0112] 在式I化合物的某些实施方案中，

[0113] Ri、Rii和Riii各自独立地为OH或H；

[0114] Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地为H、烷基或环烷基。

[0115] 在式I化合物的某些实施方案中，R2如上文所定义。

[0116] 在式I化合物的某些实施方案中，R2选自：

[0117] 茚满-1-基、茚满-2-基、苯并呋喃-3-基、或1，2，3，4-四氢萘-1-基，苯并基团上各自为未取代的或独立地被一个、两个或三个烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代。

[0118] 在式I化合物的某些实施方案中，R2选自：

[0119] 茚满-1-基、茚满-2-基、苯并呋喃-3-基或1，2，3，4-四氢萘-1-基，苯并基团上各自为未取代的或独立地被一个、两个或三个烷氧基或卤素取代。

[0120] 在式I化合物的某些实施方案中，R2选自：

[0121] 茚满-1-基、7-甲氧基-茚满-1-基、5-氟-茚满-1-基、4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基、茚满-2-基、6-甲氧基-茚满-1-基或8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基。

[0122] 应理解以上具体描述的实施方案的全部组合均包括在本发明中。

[0123] 式I的优选化合物示于以下实例中。

[0124] 式I的更优选化合物为：

[0125] N2-(R)-茚满-1-基-N5-甲基-喹啉-2，5-二胺，

[0126] N2-(R)-茚满-1-基-N5-(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺，

[0127] N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

[0128] N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基亚磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

[0129] N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

[0130] (R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，

[0131] 环丙磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺，

[0132] 消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，

[0133] 消旋-N′-{2-[(7-甲氧基-茚满-1-基)氨基]喹啉-5-基}-N，N-二甲基磺酰胺，

[0134] N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒，

[0135] 环丙基-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，

[0136] 消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，

[0137] 消旋-N2-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺，

[0138] N5-(2-甲基磺酰基-乙基)-N2-(RS)-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，5-二胺，

[0139] (5-环丙基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺，

[0140] 2-(4-氟-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，

[0141] 消旋-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，[0142] 消旋-2-(4-氯-苯基)-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，[0143] 消旋-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，

[0144] 消旋-2-(4-氯-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，

[0145] 2-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺，或[0146] 2-(4-氯-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺。

[0147] 本发明的式I化合物、其起始原料、其可药用盐及其光学异构体可用本领域已知的方法制备。

[0148] 例如，可使用合成式I代表性化合物的方法

[0149]

[0150] 其包含以下步骤之一：

[0151] a)化合物2在钯催化的取代反应中与式RARBNH的胺反应

[0152]

[0153] 其中RA和RB选自H、烷基、环烷基、-亚烷基-S-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、杂环烷A B基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-O-烷基，或R 和R 合在一起构成环胺，得到式I化合物，
1 a b a b
其中R 为-NRR 且其中R 和R 各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-亚viii ix viii ix
烷基-NR R 、杂环烷基、-亚烷基-环烷基或-亚烷基-O-烷基，x为0，且R 和R 各
1
自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；或R 为杂环烷基(通过氮原子连接)。
viii ix
优选地，R 和R 各自独立地为H、烷基或环烷基。

[0154] b)式8化合物与间-氯-过苯甲酸反应得到式I化合物

[0155]1 a b a b

[0156] 其中X为NH或O，其中R 为-NRR 且其中R 为H，R 为-亚烷基-S(O)x-烷基，x为1或2；

[0157] c)在钯催化剂存在下还原化合物4

[0158]

[0159] 得到式I化合物，其中R1为NH2；

[0160] d)R1为NH2的式I化合物与式RDSO2Cl化合物或式RivRvNSO2Cl化合物反应得到式I化合物，其中R1为-NRaRb，Ra为H且Rb为-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基或-S(O)2NRivRv；其中Riv和Rv各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；

[0161] e)R1为NH2的式I化合物与式REC(O)LG化合物反应，其中LG为Cl或REC(O)LG为与偶联试剂原位形成的活化酯，且RE为环烷基、烷基、亚烷基-杂环烷基、杂环烷基、亚烷基-NRviiiRix、亚烷基-O-烷基、-CH2-苯基或-CH2-杂芳基，且如本文所述其中苯基或杂芳基可以是未取代的或取代的，

[0162] 得到式I化合物，其中R1为-NRaRb，Ra为H且Rb为

[0163] C(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、

[0164] -C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基、[0165] -C(O)-CH2-苯基或-C(O)-CH2-杂芳基；Rviii和Rix各自独立地为H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2；

[0166] f)式5化合物

[0167]

[0168] f1)与羟胺反应，得到其中R1为-C(＝N-OH)NH2的式I化合物；

[0169] f2)与兰尼镍和氢反应，得到其中R1为-CH2NH2的式I化合物；

[0170] f3)与其中RF为烷基或环烷基的式RFMgHal的格氏试剂反应，得到其中R1为-C(O)烷基或-C(O)环烷基的式I化合物；

[0171] g)步骤f3的产物与NH2OH或NH2O烷基反应，得到R1为-C(＝N-OH)烷基、-C(＝N-OH)环烷基、-C(＝N-O烷基)烷基或-C(＝N-O烷基)环烷基的式I化合物；

[0172] h)式2化合物与式R1B(OH)2的硼酸和钯催化剂反应

[0173]

[0174] 其中R1为烷基或环烷基，得到其中R1为烷基或环烷基的式I产物；

[0175] i)式7化合物

[0176]

[0177] 其中RH为烷基、亚烷基-O-烷基或亚烷基-S-烷基，与式NH2R2的胺反应，[0178] 其中R2如上文所定义，

[0179] 得到式I化合物，其中R1为-O烷基、-O-亚烷基-O-烷基或-O-亚烷基-S-烷基；

[0180] j)其中R1为-NH2的式I化合物与三光气和式HNRIRJ的胺反应，其中RI和RJ各自独立地为H、烷基、环烷基、或亚烷基-N(烷基)2，或RI和RJ与它们结合的氮一起构成杂环烷基，

[0181] 得到式I化合物，其中R1为-NRaRb，Ra为H，Rb为-C(O)NRivRv，其中Riv和Rv为烷基、环烷基或亚烷基-N(烷基)2，或其中R1为-C(O)-杂环烷基。

[0182] 可以声明本发明同样包括通过以上给出的方法制备的产物。

[0183] 如先前所述，式I化合物和它们药学上可接受的加成盐具有有价值的药学性质。已经发现本发明化合物对5-HT5A受体具有活性，因此适用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

[0184] 实验描述

[0185] 用[3H]LSD放射性配体结合实验测定化合物对在人胚胎肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬间(cDNA)表达的5-HT5A受体的膜中的重组人5-HT5A受体的亲和力。实验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)缓冲液组成。
3
在96孔板上、在[H]LSD(约1nM)、约2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠的存在下在终体积200μl的缓冲液中进行结合实验。用2μM甲硫替平(methiothepin)确定非特异性结合。在10个浓度下对化合物进行测试。所有实验均以一式两份进行并且至少重复两次。在离心前，将实验板在室温下孵育120分钟。用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。

[0186] 本发明的化合物的活性在下面表1中举例说明：

[0187]

[0188]

[0189] 式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，还可以例如以栓剂的形式直肠施用，例如以注射溶液剂的形式胃肠外施用。

[0190] 式I化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体例如是植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的适当载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体例如是天然或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。

[0191] 此外，药物制剂还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。

[0192] 包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性的载体的药物和它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的酸加成盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦制剂(galenical)施用形式。

[0193] 根据本发明，最优选的适应征是包括中枢神经系统疾病的那些，例如焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。

[0194] 剂量可以在宽范围内变化，当然在每种具体情况中必须调至个体需要量。在口服施用的情况中，成人剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，此外，还可以超出上限，当发现其被指明时。

[0195] 片剂制剂(湿法制粒)

[0196]

[0197] 制备方法

[0198] 1.混合项目1、2、3和4，并用纯净水制粒。

[0199] 2.在50℃干燥颗粒。

[0200] 3.使颗粒通过适当的粉碎装置。

[0201] 4.加入项目5并混合3分钟；用适宜的压片机压制。

[0202] 胶囊制剂

[0203]

[0204] 制备方法

[0205] 1.在适当的混合器中将项目1、2和3混合30分钟。

[0206] 2.加入项目4和5，并混合3分钟。

[0207] 3.填充进适当胶囊中。

[0208] 本发明的化合物的制备：

[0209] 式I化合物可按照以下路径制备：

[0210] 路径1描述于实施例1中

[0211]

[0212] 5-碘-2-氯喹啉(2)与2当量的胺(R2NH2)无溶剂反应。中间体(2)与另一种胺A B A B(RRNH)在钯催化取代反应中反应。这里，R 和R 选自H、烷基、-亚烷基-S-烷基、-亚烷viii ix A B viii ix
基-NR R 、杂环烷基，或R 和R 一起构成环胺。R 和R 各自独立地为H、烷基、-C(O)O烷基、环烷基或杂环烷基。

[0213] 路径2描述于实施例6和7中

[0214]

[0215] 硫化物(3)与2当量的间-氯-过苯甲酸反应得到相应的亚砜(I-2)和砜(I-3)，其可通过柱色谱分离。

[0216] 路径3描述于实施例16

[0217]

[0218] 2-氯-5-硝基-喹啉(4’)与2当量的胺(R2NH2)无溶剂反应。中间体(4)在钯催化剂存在下被氢还原得到I-5。

[0219] 路径4描述于实施例17

[0220]

[0221] 胺(I-5)与磺酰氯或氨磺酰氯反应制备磺酰胺I-6或氨基磺酰胺I-7。这里，RD为iv v 2烷基或环烷基，且R 、R 和R 如上文所述。

[0222] 路径5描述于实施例18

[0223]

[0224] 胺(I-5)与酰氯反应制备羧酰胺I-8。原则上，本合成路径是现有的，其中RE为viii ix环烷基、烷基、亚烷基-杂环烷基、杂环烷基、亚烷基-NR R 、亚烷基-O-烷基、-CH2-苯基或-CH2-杂芳基，其中苯基或杂芳基如本文所述是未取代的或取代的。或者，可选择合成路径10。

[0225] 路径6描述于实施例28

[0226]

[0227] 氰基衍生物5(见路径8)与羟胺的反应得到相应的偕胺肟I-9。

[0228] 路径7描述于实施例29

[0229]

[0230] 中间体2(见路径1)在钯催化的取代反应中与氰化锌反应。5中的氰基基团被氢化还原为胺I-10。

[0231] 路径8描述于实施例30

[0232]F F 2

[0233] 氰基衍生物5与烷基格氏试剂(RMgHal)反应。这里，R 为烷基或环烷基，且R 如本文所定义。

[0234] 路径9描述于实施例31

[0235]

[0236] 酮I-11与羟胺的反应得到相应的肟I-12。这里，RG为H或烷基，RF为烷基或环烷2
基，且R 如本文所定义。

[0237] 路径10描述于实施例32

[0238]

[0239] 5-氨基-喹啉I-5与羧酸衍生物反应得到酰胺I-8。原则上，该路径是现有的，E viii ix其中R 为环烷基、烷基、亚烷基-杂环烷基、杂环烷基、亚烷基-NR R 、亚烷基-O-烷基、-CH2-苯基或-CH2-杂芳基，其中苯基或杂芳基如本文所述可以是未取代的或取代的。
可选择以下偶联试剂：N-乙基二异丙基胺和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸盐(TBTU)。

[0240] 或者可以是O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟硼酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻-六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基鏻-六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-双-(四亚甲基)-脲-六氟磷酸盐(HBPyU)。

[0241] 或者，可选择合成路径5。

[0242] 路径11描述于实施例44

[0243]

[0244] 中间体2(见路径1)与硼酸R1B(OH)2在钯催化取代反应中反应得到产物I-13。这里，R1选自烷基或环烷基。

[0245] 路径12描述于实施例24

[0246]1 H

[0247] 化合物6(CAS-RN：124467-35-2)与LG-R 反应，例如与溴-乙基-甲基醚反应得H到中间体I-14，然后用胺处理得到终产物I-14。这里R 选自烷基、亚烷基-O-烷基或亚烷
2 1
基-S-烷基，R 如上文所定义且LG 为卤素或OH，优选为Br或Cl。

[0248] 路径13描述于实施例26和27

[0249]

[0250] 中间体2与2-甲基硫烷基-乙醇在铜催化的取代反应中反应得到硫化物I-15，其被间-氯-过苯甲酸氧化得到砜I-16。

[0251] 路径14描述于实施例36

[0252]

[0253] 中间体I-5与三光气反应，接着与式HNRIRJ的胺反应得到式I-15的化合物。这里，RI和RJ选自H、烷基、环烷基或亚烷基-N(烷基)2，或RI和RJ与它们结合的氮一起构成杂环烷基，例如4-甲基哌嗪-1-基。实施例：

[0254] 实施例1：N2-(R)-茚满-1-基-N5-甲基-喹啉-2，5-二胺

[0255] 步骤A：5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7，5.0g，17mmol)和(R)-1-氨基茚满(4.75g，35mmol)在密封管中在120℃下搅拌2天。反应混合物通过闪式色谱在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)进行纯化。得到棕色固体的(R)-茚+
满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(4.30g，64％)，MS：m/e＝387.3(M+H)。

[0256] 步骤B：将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(500mg，1.3mmol)溶于4mL的二 烷中。向溶液中通氩气2分钟以除去氧气。加入甲基胺(33％在乙醇中，0.48mL，4mmol)、叔丁酸钠(321mg，3.3mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(111mg，0.2mmol)和1，
1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(53mg，0.06mmol)。反应混合物在密封管中在120℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用闪式色谱在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50+
梯度)进行纯化。得到棕色油状的标题化合物(110mg，29％)，MS：m/e＝290.1(M+H)。

[0257] 实施例2：N5-环丙基甲基-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺

[0258] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和氨基甲基环丙+烷制备了标题化合物，MS：m/e＝330.4(M+H)。

[0259] 实施例3：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺

[0260] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氨基-四氢+吡喃制备了标题化合物，MS：m/e＝360.3(M+H)。

[0261] 实施例4：(R)-茚满-1-基-(5-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-胺

[0262] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和吗啉制备了标+题化合物，MS：m/e＝346.4(M+H)。

[0263] 实施例5：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺[0264] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-(甲硫基)乙+基胺制备了标题化合物，MS：m/e＝350.5(M+H)。

[0265] 实施例6：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺[0266] 将N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺(200mg，0.57mmol)溶于5.5mL二氯甲烷中，加入间-氯-过苯甲酸(207mg，1.2mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物加入10mL水和10mL 2N碳酸钠溶液终止反应。混合物用乙酸乙酯(每次50mL)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。反应混合物用闪式色谱在硅胶上(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)纯化。得到浅棕色固体的+ 2 5
标题化合物(113mg，54％)，MS：m/e＝366.3(M+H)与N-(R)-茚满-1-基-N-(2-甲磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺。

[0267] 实施例7：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺[0268] 将N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺(200mg，0.57mmol)溶于5.5mL二氯甲烷中，加入间-氯-过苯甲酸(207mg，1.2mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。反应混合物加入10mL水和10mL 2N碳酸钠溶液终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。反应混合物用闪式色谱在硅胶上(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)纯化。得到浅棕色固体的+
标题化合物(65mg，30％)，MS：m/e＝382.5(M+H)与N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-喹啉-2，5-二胺。

[0269] 实施例8：N5-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺[0270] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和N，N-二甲基乙+二胺制备了标题化合物，MS：m/e＝347.4(M+H)。

[0271] 实施例9：消旋-N5-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺

[0272] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS103028-81-5)和1，1-二环氧-四氢噻吩-3-基胺制备了标题化合物，MS：m/e＝+
424.3(M+H)。

[0273] 实施例10：消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺

[0274] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺+
(CAS103028-81-5)和2-(甲硫基)乙基胺制备了标题化合物，MS：m/e＝380.5(M+H)。

[0275] 实施例11：消旋-N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺

[0276] 按照实施例6的通用方法从N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙+基)-喹啉-2，5-二胺制备了标题化合物，MS：m/e＝396.4(M+H)。

[0277] 实施例12：消旋-N5-(2-甲磺酰基-乙基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺

[0278] 按照实施例7的通用方法从N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙+基)-喹啉-2，5-二胺制备了标题化合物，MS：m/e＝412.4(M+H)。

[0279] 实施例13：消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-(3-甲基硫烷基-丙基)-喹啉-2，5-二胺

[0280] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺+
(CAS103028-81-5)和3-(甲硫基)丙胺制备了标题化合物，MS：m/e＝394.3(M+H)。

[0281] 实施例14：消旋-N5-(3-甲磺酰基-丙基)N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺

[0282] 按照实施例7的通用方法从N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-(3-甲基硫烷基-丙+基)-喹啉-2，5-二胺制备了标题化合物，MS：m/e＝426.1(M+H)。

[0283] 实施例15：消旋-N5-(3-甲亚磺酰基-丙基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺

[0284] 按照实施例6的通用方法从N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-(3-甲基硫烷基-丙+基)-喹啉-2，5-二胺制备了标题化合物，MS：m/e＝410.3(M+H)。

[0285] 实施例16：(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺

[0286] 步骤A：5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，2.4g，11.5mmol)和(R)-1-氨基茚满(3.13g，23mmol)在密封管中在120℃下搅拌过夜。反应混合物用闪式色谱在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)纯化。得到棕色固体的(R)-茚满-1-基-(5-硝+基-喹啉-2-基)-胺(2.67g，76％)，MS：m/e＝306.3(M+H)。

[0287] 步骤B：将(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g，8.7mmol)溶于420mL乙醇中。加入钯炭(10％，463mg，0.4mmol)，反应混合物用氢气球氢化过夜。滤除钯，+
蒸发溶剂。得到棕色固体的标题化合物(2.29g，95％)，MS：m/e＝276.3(M+H)。

[0288] 实施例17：环丙磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺

[0289] 将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(200mg，0.73mmol)溶于2mL吡啶中，加入环丙磺酰氯(102mg，0.73mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜，加入50mL水和乙酸直至pH5终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。残留物用闪式色谱在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)纯+
化。得到棕色固体的标题化合物(160mg，58％)，MS：m/e＝380.4(M+H)。

[0290] 实施例18：N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-3-甲氧基-丙酰胺[0291] 将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(150mg，0.55mmol)溶于3mL吡啶中，加入3-甲氧基丙酰氯(70mg，0.0.57mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.02mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜，加入50mL水和乙酸直至pH 5终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。残留物用闪式色谱在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞0∶100梯度)纯化。得到棕色固体的标题化合物(59mg，+30％)，MS：m/e＝362.4(M+H)。

[0292] 实施例19：消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺

[0293] 按照实施例16的通用方法从5-硝基-2-氯喹啉和7-甲氧基-茚满-1-基胺制+备了标题化合物，MS：m/e＝306.4(M+H)。

[0294] 实施例20：消旋-N′-{2-[(7-甲氧基-茚满-1-基)氨基]喹啉-5-基}-N，N-二甲基磺酰胺

[0295] 按照实施例17的通用方法从N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺和+二甲基氨磺酰氯制备了标题化合物，MS：m/e＝413.4(M+H)。

[0296] 实施例21：消旋-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺[0297] 按照实施例16的通用方法从5-硝基-2-氯喹啉和8-甲氧基-1，2，3，4-四+氢-萘-1-胺(CAS 535935-61-6)制备了标题化合物，MS：m/e＝320.4(M+H)。

[0298] 实施例22：环丙甲酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺

[0299] 按照实施例18的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺和环丙碳酰+氯制备了标题化合物，MS：m/e＝344.3(M+H)。

[0300] 实施例23：消旋-N2-茚满-2-基-喹啉-2，5-二胺

[0301] 按照实施例16的通用方法从5-硝基-2-氯喹啉和茚满-2-基胺制备了标题化合+物，MS：m/e＝276.0(M+H)。

[0302] 实施例24：(R)-茚满-1-基-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺

[0303] 步骤A：将2-氯-5-羟基-喹啉(0.30g，1.67mmol)溶于丙酮(10mL)中。加入碳酸钾(370mg，2.7mmol)和溴-乙基-甲基醚(250L，2.7mmol)。反应混合物在50℃下搅拌18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到棕色的油，接着柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯9∶1，4∶1)处理得到无色油状的2-氯-5-(2-甲+
氧基-乙氧基)-喹啉(120mg，30％)；MS：m/e＝238.8(M+H)。

[0304] 步骤B：按照实施例1中的步骤A描述的通用方法从2-氯-5-(2-甲氧基-乙氧+基)-喹啉和(R)-1-氨基茚满得到了标题化合物(MS：m/e＝335.6(M+H))。

[0305] 实施例25：(R)-茚满-1-基-(5-甲氧基-喹啉-2-基)-胺

[0306] 按照实施例1中的步骤A描述的通用方法从2-氯-5-甲氧基-喹啉(CAS-RN：+
160893-07-2)和(R)-1-氨基茚满得到了标题化合物(MS：m/e＝291.6(M+H))。

[0307] 实施例26：(R)-茚满-1-基-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺[0308] 将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(250mg，0.6mmol)溶于甲苯(2mL)中。加入2-羟基乙基-甲硫醚(0.17L，1.8mmol)、碘化铜(12mg)、碳酸铯(420mg，1.2mmol)和邻二氮杂菲(23mg)。反应混合物在110℃下搅拌48h。反应混合物用水萃取(2x10mL)。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残留物进行柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯10∶0-＞3∶2)+
处理得到棕色油状的标题化合物(80mg，35％)；MS：m/e＝351.6(M+H)。

[0309] 实施例27：(R)-茚满-1-基-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺

[0310] 将(R)-茚满-1-基-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺(64mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中。加入间-氯过苯甲酸(100mg，0.5mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌3h。加入碳酸钠(1M，10mL)，水相用二氯甲烷萃取(3x10mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥、滤过并蒸发。残留物进行柱色谱(硅胶，二氯甲烷)处理得到棕色固体+
的标题化合物(26mg；37％)；MS：m/e＝383.7(M+H)。

[0311] 实施例28：N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒

[0312] 2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-腈(实施例29，步骤A)(571mg，2.0mmol)、盐酸羟胺(514mg，7.4mmol)、碳酸钠(424mg，4.0mmol)在乙醇(7.5ml)和水(7.5ml)中的搅拌着的混悬液在回流条件下加热24h，加水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(3x75ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发得到固体粗品，其进一步通过结晶纯化(二氯甲烷/甲醇)得到白色固体的N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲+脒(500mg，79％)。MS：m/e＝319.2(M+H)；m.p.200.5℃。

[0313] 实施例29：(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺

[0314] 步骤A：(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(实施例1，步骤A)(1.44g，3.73mmol)、氰化锌(482mg，4.1mmol)和四-(三苯基膦)钯(431mg，0.37mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在微波反应器中在160℃下加热15min。将反应混合物倾入水中(50ml)，并用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品通过闪式色谱在硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到淡黄色固体的+
2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-腈(840mg，79％)。M.p.150℃；MS：m/e＝286.2(M+H)。

[0315] 步骤B：2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-腈(200mg，0.7mmol)溶解在甲醇(10ml)和7N MeOH-NH3(5ml)中在Ra-Ni(200mg)上室温下氢化23h，在过滤除去催化剂并蒸发后得到黄色油状物，其进一步通过柱色谱(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)在硅胶上纯化得到淡黄色油状的(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺(190mg，+94％)。MS：m/e＝290.1(M+H)。

[0316] 实施例30：环丙基-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮

[0317] 向冷却的(冰浴)和搅拌的2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-腈(实施例29，步骤A)(285mg，1.0mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混悬液中滴加0.5M的环丙基-溴化镁(12ml，6.0mmol)溶液，反应混合物回流条件下加热48h并倾至冰水中(20ml)。加入2N HCl(10ml)，混合物室温下搅拌10min，加入3N NaOH(10mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品用闪式色谱在硅胶上(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化得到170mg的中间体亚胺，其溶于2N HCl(6mL)和四氢呋喃(1.5mL)中。
混合物在室温下搅拌17h，倾入饱和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。
合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品用闪式色谱(乙酸乙酯/庚+
烷)在硅胶上纯化得到淡黄色油状的标题化合物(240mg，73％)。MS：m/e＝329.4(M+H)。

[0318] 实施例31：环丙基-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟

[0319] 环丙基-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例30)(150mg，0.46mmol)、盐酸羟胺(95mg，1.37mmol)和碳酸钠(145mg，1.37mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌的混悬液在回流条件下加热18h，将反应混合物倾至水中(5ml)，混合物搅拌2h。过滤收集沉淀，并进一步用闪式色谱在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到类白色固体的标题化+
合物(72mg，46％)。M.p.151℃；MS：m/e＝344.1(M+H)。

[0320] 实施例32：2-二甲基氨基-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺[0321] 室温下向搅拌着的N，N-二甲基甘氨酸(124mg，1.2mmol)在二氯甲烷(20ml)和DMF(10ml)的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(452mg，3.5mmol)和TBTU(514mg，1.6mmol)，混合物搅拌90min。加入(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)(275mg，1.0mmol)，使反应混合物搅拌17h，倾至饱和NaHCO3溶液(30ml)中，并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。合并的有机层用水(30ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。粗品进一步用闪式色谱在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯)纯化并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体的标题化合物+
(210mg，58％)。M.p.153℃；MS：m/e＝361.2(M+H)。

[0322] 实施例33：N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺[0323] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的吗啉-4-基乙酸制备了标题化合物，类白色固体，m.p.179℃；MS：m/e＝+403.5(M+H)。

[0324] 实施例34：1-甲基-哌啶-4-甲酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺

[0325] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的1-甲基-哌啶-4-甲酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.197℃；MS：m/e+＝401.4(M+H)。

[0326] 实 施 例35：N-[2-((R)- 茚 满-1-基 氨 基)-喹 啉 -5-基]-2-(四 氢- 吡喃-4-基)-乙酰胺

[0327] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的四氢吡喃-4-基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.211℃；MS：m/e+＝402.4(M+H)。

[0328] 实施例36：4-甲基-哌嗪-1-甲酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺

[0329] 在0℃下向搅拌着的(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)(138mg，0.5mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入三乙胺(56mg，0.55mmol)和三光气(66.7mg，
0.23mmol)。白色混悬液在回流条件下加热3h，室温下加入三乙胺(56mg，0.55mmol)和1-甲基哌嗪(55mg，0.55mmol)。使反应混合物在50℃下搅拌16h，并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。
合并的有机层用水(2x20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并挥干。粗品用闪式色谱在硅胶上(二氯甲烷/MeOH)进一步纯化并结晶(乙醚/庚烷)得到类白色固体的标题化合物(30mg，+
15％)。M.p.142℃；MS：m/e＝402.5(M+H)。

[0330] 实施例37：消旋-N2-[5-氟-茚满-1-基]-喹啉-2，5-二胺

[0331] 按照实施例16的通用方法从5-硝基-2-氯喹啉(实施例16，CAS13067-94-2)和可商购得到的(RS)-5-氟-茚满-1-基胺制备了标题化合物，淡黄色泡沫，MS：m/e＝+294.1(M+H)。

[0332] 实 施例 38：2-二 甲 基 氨基 -N-[2-(5-(RS)-氟-茚 满-1-基 氨 基)- 喹啉-5-基]-乙酰胺

[0333] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例37)和可商购得到的N，N-二甲基甘氨酸制备了标题化合物，类白色固体，m.p.164℃；+
MS：m/e＝379.3(M+H)。

[0334] 实施例39：消旋-N2-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺

[0335] 步骤A：将4-甲氧基-苯并呋喃-3-酮(CAS 7169-35-9)(4.9g，19mmol)、醋酸钠(3.06g，38mmol)和盐酸羟胺(2.58g，38mmol)在EtOH(40ml)中的混合物回流6h。冷却至室温，滤出沉淀，用EtOH洗涤并在高真空度下干燥得到白色固体的4-甲氧基-苯并呋+喃-3-酮肟(5.93g，100％)；MS：m/e＝180.2(M+H)。

[0336] 步骤B：以上所述的4-甲氧基-苯并呋喃-3-酮肟(6.15g，34.3mmol)在EtOH(500ml)中的混合物用10％Pd/C(6.15g)在约23℃下在环境压力下氢化18h。滤除催化剂，用EtOH洗涤，将滤液全部蒸发，高真空度下干燥得到淡黄色油状的(RS)-4-甲氧+
基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(3.65g，64％)；MS：m/e＝166.2(M+H)。

[0337] 步骤C：按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(RS)-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺和可商购得到的2-(甲硫基)乙胺制备了标题化合物，黄色油状，MS：+
m/e＝382.2(M+H)。

[0338] 实施例40：N5-(2-甲磺酰基-乙基)-N2-(RS)-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，5-二胺

[0339] 按照实施例7的通用方法从消旋-N2-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋5
喃-3-基)-N-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2，5-二胺(实施例39)制备了标题化合物，+
淡棕色固体，m.p 188℃；MS：m/e＝414.4(M+H)。

[0340] 实施例41：消旋-N2-(4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺

[0341] 按照实施例1的通用方法从5-碘-2-氯喹啉、(RS)-4-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(实施例39，步骤A和B)和可商购得到的4-氨基-四氢吡喃制备了标题化+合物，淡黄色泡沫，MS：m/e＝392.3(M+H)。

[0342] 实施例42：N-[2-(RS)-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺

[0343] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例19)和可商购得到的(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸制备了标题化合物，淡黄色+油，MS：m/e＝446.2(M+H)。

[0344] 实施例43：N-[2-((S)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺

[0345] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸制备了标题化合物，淡黄色油，MS：m/e＝+416.4(M+H)。

[0346] 实施例44：(5-环丙基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺

[0347] 将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(实施例1，步骤A，2000mg，0.52mmol)溶于5mL甲苯和0.15mL水中。加入环丙基硼酸(89mg，1.04mmol)。向溶液中通氩气2分钟以除去氧。加入三(环己基)-膦(30mg，0.11mmol)、醋酸钯(12mg，0.05mmol)和磷酸钾(385mg，1.8mmol)。蒸发反应混合物。残留物用闪式色谱在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞75∶25梯度)进行纯化。得到白色胶状物的标题化合物(114mg，73％)。
+
MS：m/e＝301.3(M+H)。

[0348] 实施例45：2-(4-氟-苯基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺

[0349] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的4-氟-苯基-乙酸制备标题化合物，白色固体，m.p.207℃；MS：m/e＝+
412.3(M+H)。

[0350] 实施例46：N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺[0351] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的噻吩-2-基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.163.5℃；MS：m/e＝+400.2(M+H)。

[0352] 实施例47：2-咪唑-1-基-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺[0353] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的咪唑-1-基-乙酸制备标题化合物，淡棕色固体，m.p.226℃；MS：m/e＝+384.3(M+H)。

[0354] 实施例48：消旋-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺

[0355] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例37)和可商购得到的4-氟-苯基-乙酸制备标题化合物，白色固体，187℃；MS：m/e＝+430.3(M+H)。

[0356] 实施例49：消旋-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹 啉-5-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

[0357] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例37)和可商购得到的噻吩-2-基-乙酸制备标题化合物，白色固体，m.p.184℃；MS：m/+e＝418.0(M+H)。

[0358] 实施例50：消旋-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺

[0359] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例37)和可商购得到的3，5-二氟-苯基-乙酸制备标题化合物，白色固体，m.p.203℃；+
MS：m/e＝448.3(M+H)。

[0360] 实施例51：消旋-2-(4-氯-苯基)-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺

[0361] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例37)和可商购得到的4-氯-苯基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，221℃；MS：m/e+＝446.0(M+H)。

[0362] 实施例52：N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺

[0363] 按照实施例32的通用方法从(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例16)和可商购得到的4-甲氧基-苯基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.175℃；MS：m/e+＝424.3(M+H)。

[0364] 实施例53：消旋-N-[2-(5-氟-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺

[0365] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(5-氟-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例37)和可商购得到的4-甲氧基-苯基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.192℃；+
MS：m/e＝442.3(M+H)。

[0366] 实施例54：消旋-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺

[0367] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例19)和可商购得到的4-氟-苯基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.195℃；+
MS：m/e＝442.2(M+H)。

[0368] 实施例55：消旋-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

[0369] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例19)和可商购得到的噻吩-2-基-乙酸制备了标题化合物，类白色固体，m.p.194℃；+
MS：m/e＝430.3(M+H)。

[0370] 实施例56：消旋-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺

[0371] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例19)和可商购得到的3，5-二氟-苯基-乙酸制备标题化合物，白色固体，+
m.p.248℃；MS：m/e＝460.3(M+H)。

[0372] 实施例57：消旋-2-(4-氯-苯基)-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-乙酰胺

[0373] 按照实施例32的通用方法从消旋-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺(实施例19)和可商购得到的4-氯-苯基-乙酸制备了标题化合物，白色固体，m.p.234℃；+
MS：m/e＝458.3(M+H)。