一种低熔点药物固体分散体的制备方法

摘要

本发明属于制药领域。本发明通过将原料药和辅料粉碎，过60～120目筛后，混合均匀，密封，并于45～140℃恒温0.5～4h后，冷却至室温，得到固体分散体；其中，所述的原料药为熔点范围在45～130℃的难溶性药物；所述的辅料包括填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂。本发明具有如下优点：操作简单、设备要求低、无溶剂残留；制得的固体分散体容易粉碎，可制成速释片剂、胶囊剂、散剂，或制成缓释片剂；通过此发明制备的速释制剂载药量高、药物溶出速度快、溶出度高；制备的缓释片剂均一性好，释药稳定。

权利要求

1. 一种低熔点药物固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：分别将原料药和辅料粉碎，过60〜120目筛后，混合均勻，密封，并于45〜140°C恒温 0. 5〜4h后，冷却至室温，得到固体分散体；其中，所述的原料药为熔点范围在45〜130°C 的难溶性药物；所述的辅料包括填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂； 在原料药与辅料的总量中，原料药与各辅料所占的质量百分含量如下：原料药5〜48%、填充剂50〜94%、崩解剂0〜20%、干粘合剂0〜10%、润滑剂0〜5%、助流剂0〜3%和表面活性剂0〜5%。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的原料药为α-细辛脑、丹皮酚、蛇床子素、布洛芬、环扁桃酯、非诺贝特、硝酸异山梨酯、阿德福韦酯、川芎嗪及其盐酸盐、卡维地洛、坎地沙坦酯、阿尼西坦、尼莫地平、曲美布汀中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、赤藓糖、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、环糊精及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠/钙、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯醇、卡波沫、壳聚糖、聚氧乙稀、海藻酸钠或聚丙烯酸树脂中的一种或任意几种的任意配比的混合。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素中的一种或任意几种的任意配比的混合。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的干粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮或聚乙二醇中的一种或任意几种的任意配比的混合。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、石蜡、氢化植物油、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或任意几种的任意配比的混合。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的助流剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种或二者以任意配比的混合。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的表面活性剂选自泊洛沙姆188、聚山梨酯或十二烷基硫酸钠中的一种或二者以任意配比的混合。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将原料药与辅料的混合物于50〜130°C 恒温1〜3h。

说明书

一种低熔点药物固体分散体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种将溶解性差、熔点低（45〜130°C )的药物制备成固体分散体及其口服速释或缓释固体制剂的方法。

背景技术

[0002] 对于溶解性差的药物，用普通方法制备成口服固体制剂时，存在服用后溶出度低、 吸收差等问题，进而影响药效的发挥和治疗效果。针对这种情况，人们发明了固体分散体制备技术，将药物高度分散于载体材料中，制成口服固体制剂，从而提高药物的溶出度和生物利用度。但目前所应用的制备固体分散体的方法（熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、喷雾干燥法、研磨法、热熔挤出法等）存在操作温度高，对生产设备要求高，以及由于制备过程中使用有机溶剂而导致溶剂残留和环境污染等问题。其中，熔融法和热熔挤出法需要使用较低熔点（或低玻璃化温度）的载体材料，如聚乙二醇（PEG)、泊洛沙姆188(F-68)等，但使用这些材料制成药物的固体分散体后，由于存在崩解问题，除非另外加入大量其它辅料，很少能够制备成具有速释作用的片剂，如果需要速释，通常以散剂或胶囊剂的形式给药；研磨法效率较低，其它方法均涉及使用有机溶剂。通常的固体分散体制备技术，常用聚维酮（PVP)、 PEG、F-68等作为速释制剂的载体材料，但这些辅料均具有黏结性，较多量存在时，因影响崩解不易制成速释片剂。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种将溶解性差、熔点低（45〜130°C )的药物制备成固体分散体，并将其制成速释或缓释口服固体制剂的方法。

[0004] 本发明通过将原料药和所有辅料按一定比例一次性加入，通过控制温度和时间使原料药熔融分散到辅料中形成固体分散体，在此基础之上再压制成速释或缓释片剂，或制成速释散剂、胶囊剂等，从而提高药物的溶出性能和生物利用度。

[0005] 本发明所提供的低熔点药物固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

[0006] 分别将原料药和辅料粉碎，过60〜120目筛后，混合均勻，密封，并于45〜 140°C (高于药物熔点温度0〜10°C )恒温0. 5〜4h后，冷却至室温，得到固体分散体；其中，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂；在原料药与辅料的总量中，原料药与各辅料所占的质量百分含量如下：原料药5〜48%、填充剂50〜 94%、崩解剂0〜20%、干粘合剂0〜10%、润滑剂0〜5%、助流剂0〜3%和表面活性剂 0 〜5%。

[0007] 其中，所述的原料药为熔点范围在45〜130°C，且在相应恒温温度05〜140°C ) 下稳定的难溶性药物，如：α -细辛脑、丹皮酚、蛇床子素、布洛芬、环扁桃酯、非诺贝特、硝酸异山梨酯、阿德福韦酯、川芎嗪及其盐酸盐、卡维地洛、坎地沙坦酯、阿尼西坦、尼莫地平、 曲美布汀。

[0008] 本发明中所述的辅料，熔点或玻璃化温度高于药物熔点20°C以上的辅料在所有辅料中质量占比达到80%以上，即多数辅料的熔点较高，在相应恒温温度（45〜140°C )下保持稳定、不熔化。其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇、赤藓糖、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、环糊精及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠/钙、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙/丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯醇、卡波沫、壳聚糖、聚氧化乙稀、海藻酸钠或聚丙烯酸树脂中的一种或任意几种的任意配比的混

[0009] 所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素中的一种或任意几种的任意配比的混合。

[0010] 所述的干粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮或聚乙二醇中的一种或任意几种的任意配比的混合。

[0011] 所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、石蜡、氢化植物油、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或任意几种的任意配比的混合。

[0012] 所述的助流剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种或二者以任意配比的混合。

[0013] 所述的表面活性剂选自泊洛沙姆188(F_68)、聚山梨酯或十二烷基硫酸钠中的一种或几种以任意配比的混合。

[0014] 作为本发明的优选技术方案，将原料药与辅料的混合物于55〜130°C (高于药物熔点2〜10°C )恒温1〜3h。

[0015] 将本发明所提供的固体分散体制备成口服速释或缓释固体制剂时，将固体分散体粉碎、过筛，再采用现有技术压制成速释或缓释片剂，或制成速释散剂、胶囊剂；片剂的片重为0. 1〜0. 6g ；散剂或胶囊剂的胶囊壳或散剂袋中的装药量为0. 1〜lg。

[0016] 本发明具有以下有益效果：

[0017] 1)本发明方法将填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂与原料药一同混合进行恒温处理，既降低了辅料的使用量，同时也减少了操作步骤，所制备的固体分散体可以直接（或另外加入< 10%的其他常用熔点低的辅料）压制成速释或缓释片剂， 或者直接分装成速释胶囊剂、散剂；且所制得速释口服固体制剂中的原料药的溶出速度远大于对比例（物理混合物）制剂；制得的缓释片剂中药物的释放性能稳定、均一性好。

[0018] 2)本发明将原料药与辅料的混合物经恒温处理后，由于只有原料药发生熔融，故冷却至室温后只有轻微粘连现象，只需轻压即可粉碎，而不会呈现熔融法或热熔挤出法中的整体硬块。

[0019] 3)本发明方法无需使用有机溶剂，环境友好、无溶剂残留。 附图说明

[0020] 图1、实施例1与对比例中制备的α -细辛脑片剂的药物溶出曲线。

[0021] 溶出度的测定参照中国药典2005版二部附录)(C第二法，溶出介质：去离子水 900ml,转速:50rpm/min,温度：37. 0 "C 士0. 5 "C,分别于 lmin、3min、5min、lOmin、15min、 20min、30min、45min、60min取样8ml (随即补足同量的溶出介质)，溶出液经0. 8 μ m的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液稀释至适宜浓度，通过分光光度法（中国药典2005版二部附录IV A)，在258nm波长处测定吸光度，计算累计溶出量随时间的变化曲线。 [0022] 以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式

[0023]

[0024]

[0025]

[0026]

[0027]

[0028]

[0029]

[0030]

[0031]实施例1 α-细辛脑
低取代羟丙基纤维素（LH-21) 羧甲基淀粉钠滑石粉硬脂酸镁微粉硅胶十二烷基硫酸钠
30g
236. 4g 24g 3g 1.5g 0. 6g 4. 5g
将原料药α-细辛脑和各辅料按上述处方备料并过80目筛后，混合均勻，密封，于
65°C恒温1. 5h，冷却至室温，得到固体分散体，轻压粉碎，过40目筛，并按每片片重0. 3g压成1000片，得到速释α-细辛脑片剂。

[0032] 实施例2

[0033]布洛芬 IOOg

[0034]微晶纤维素（PHlOl) 135. 5g

[0035] 羧甲基淀粉钠 12g

[0036]滑石粉 1. 5g

[0037] 硬脂酸镁 0. 7g

[0038] 微粉硅胶 0. 3g

[0039] 将原料药布洛芬和各辅料按上述处方备料并过80目筛后，混合均勻，密封，于 85°C恒温池，冷却至室温，得到固体分散体，轻压粉碎，过40目筛，并按每片片重0. 25g压成 1000片，得到速释布洛芬片剂。

[0040] 实施例3

[0041] 丹皮酚 40g

[0042]

[0043]

[0044]

[0045]

[0046]

[0047]

[0048]低取代羟丙基纤维素（LH-21) 229. 4g
羧甲基淀粉钠 Mg
滑石粉 3g
硬脂酸镁 1. 5g
微粉硅胶 0. 6g
十二烷基硫酸钠 1. 5g
将原料药和各辅料按上述处方备料并过80目筛后，混合均勻，密封，于60°C恒温 1. 5h，冷却至室温，得到固体分散体后，轻压粉碎，过40目筛，并按每片片重0. 3g压成1000 片，得到速释丹皮酚片剂。

[0049] 实施例4

[0050]丹皮酚 120g5[0051]微晶纤维素（PHlOl) 90g

[0052] 羟丙甲基纤维素（K4M) 67. 5g

[0053]滑石粉 11.25g

[0054] 微粉硅胶 11.25g

[0055] 将原料药和各辅料按上述处方备料并过80目筛后，混合均勻，密封，于60°C恒温 2h,冷却至室温，得到固体分散体后，轻压粉碎，过40目筛，并按每片片重0. 3g压成1000片，得到缓释丹皮酚片剂。

[0056] 实施例5

[0057] α -细辛脑 30g

[0058]微晶纤维素（PH102) 168. 5g

[0059] 十二烷基硫酸钠 1. 5g

[0060] 将原料药α -细辛脑和各辅料按上述处方备料并过80目筛后，混合均勻，密封，于 65°C恒温1.证，冷却至室温，得到固体分散体后，粉碎，过40目筛，并按每份0. 2g分成1000 份分装在姊胶囊壳，得到速释α-细辛脑胶囊剂。

[0061] 对比例

[0062] α -细辛脑 30g

[0063] 低取代羟丙基纤维素（LH-21) 236. 4g

[0064] 羧甲基淀粉钠 Mg

[0065] 滑石粉 3g

[0066] 硬脂酸镁 1. 5g

[0067] 微粉硅胶 0. 6g

[0068] F-68 4. 5g

[0069] 将原料药α-细辛脑和各辅料按上述处方备料并过80目筛后，混合均勻，得到物理混合物，按每片片重0. 3g压成1000片，得到α -细辛脑片剂。