本发明属于药学领域，涉及一种药用注射制剂及其制备方法，具体涉及一种以依达拉奉为活性成分的脂肪乳注射剂及其制备方法。本发明所述的脂肪乳注射液，由0.1～4％依达拉奉，5～30％注射用油，0.5～5％乳化剂，0.1～1％抑制动脉粥样硬化的活性成分，0～5％附加剂，和注射用水组成。
1.一种依达拉奉脂肪乳注射制剂，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：依达拉奉 0.1～4％，注射用油 5～30％，乳化剂 0.5～5％，pH调节剂 0.01～1％，等渗调节剂 0.1～2.5％，抗氧剂 0.1～1％，络合剂 0.01～1％，余量为注射用水，
其中，所述的注射用油选用：中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种；
其中，所述乳化剂选用：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或几种；
其中，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，其中，所述等渗调节剂为甘油，
2.权利要求1所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备工艺：
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入1g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；
(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至
1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0；
(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，
3.权利要求1所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备工艺：
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用300g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入40g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；
(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至
1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0；
(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，
4.权利要求1所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备工艺：
(1)在70℃水浴及氮气保护下，先混合100g注射用大豆油和100g注射用中链油，加入
12g蛋黄卵磷脂至完全溶解，加入10g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；
(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至
1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0；
(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，
一种脑梗塞治疗药物脂肪乳剂的制备
技术领域
[0001] 本发明属于药学领域，涉及一种药用注射制剂及其制备方法，具体涉及一种以依达拉奉为活性成分的脂肪乳注射剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，由日本三菱制药公司开发并于2001年在全球首家上市的第一个用于治疗脑梗塞的氧自由基清除剂。文献报道N-乙酰门冬氨(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量明显升高。依达拉奉作为自由基捕捉剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，还能刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的生成。降低脑动脉栓塞和羟基自由基的浓度。另外，在心肌缺血模型中，本品同样能降低心肌细胞磷酸激酶的含量，降低心肌坏死面积，对心肌缺血再灌注所造成的损伤有保护作用。实验大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
[0003] 目前上市的依达拉奉制剂为水针剂，但由于依达拉奉在溶液状态下易被氧化，导致稳定性差，保质期短，为了能有效的解决这个问题，在制剂处方中加入了L一半肮氨酸和亚硫酸氢铀作为抗氧剂，另外，在制备过程中充入氮气，有效地提高了依达拉奉水针剂的稳定性。在生产过程中为确保无菌要求，还需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在生产和贮存过程质量控制变得困难。
[0004] 中国专利CN1241565C、CN100358520C和CN1440749A分别描述了依达拉奉冻干粉针剂的制备方法，分别利用碱性物质和乙醇作为助溶剂改进药物的溶解性，但提供溶解性的同时可能会加剧依达拉奉的不稳定性，并在药物安全性上也存在隐患。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于解决现有技术存在的问题，提供一种具有良好稳定性的依达拉奉脂肪乳注射制剂。
[0006] 本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂由药物活性成分依达拉奉和注射用油，乳化剂，附加剂，注射用水加工制备而成。
[0007] 本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体由以下成分加工制成：
[0008] 依达拉奉 0.1～4％，
[0009] 注射用油 5～30％，
[0010] 乳化剂 0.5～5％，
[0011] 附加剂 0～5％，
[0012] 余量为注射用水。
[0013] 其中，所述的注射用油选用：中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种。
[0014] 其中，所述乳化剂选用：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或几种。
[0015] 其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。其中，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
[0016] 其中，所述等渗调节剂选用：甘油。
[0017] 其中，所述抗氧剂选用：维生素E。
[0018] 其中，所述络合剂选用：EDTA。
[0019] 其中，所述pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂和络合剂按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0.01～1％、0.01～2.5％、0.1～1％和0.01～1％。
[0020] 优选的，本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体配方组成如下：
[0021] 依达拉奉 1％，
[0022] 注射用大豆油 10％，
[0023] 蛋黄卵磷脂 1.2％，
[0024] 维生素E 1％，
[0025] 甘油 2.25％，
[0026] EDTA 0.5％，
[0027] 余量为注射用水。
[0028] 本发明其他优选的配方组成在实施例中。
[0029] 本发明的另一个目的在于提供依达拉奉脂肪乳注射制剂的制备方法。
[0030] 本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0031] (1)在70℃水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉及维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
[0032] (2)将甘油、EDTA溶解于注射用水中，得水相；
[0033] (3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；
[0034] (4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到最终产品脂肪乳注射液。
[0035] 本发明优选的制备方法在实施例中。
[0036] 本发明中依达拉奉被包裹在脂肪乳中，这使得依达拉奉在水中的溶解性大大提高，提高了载药量，同时也提高了制剂的稳定性。另外，脂肪乳作为载药体，使得制剂具有无毒性和免疫原性，减少药物刺激，很好地降低了药物的毒副作用。
[0037] 本发明与现有技术相比较，提高了注射剂的稳定性，延长了药品的保质期，改进了药物的溶解性，保证了药品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本，适合大规模生产。另外，本发明所述脂肪乳的配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得来的，产生了有益的效果。
具体实施方式
[0038] 通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
[0039] 实施例1低含量依达拉奉脂肪乳注射剂(0.1％)：
[0040]
[0041] 制备工艺：
[0042] (1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入1g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；
[0043] (2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；
[0044] (3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(剪切速度为10000r/min)20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，必要时用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0左右；
[0045] (4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到最终产品脂肪乳注射液。
[0046] 实施例2高含量依达拉奉脂肪乳注射剂(4％)：
[0047]
[0048] 制备工艺：同实施例1
[0049] 实施例3中长链依达拉奉脂肪乳注射剂(1％)：
[0050]
[0051] 制备工艺：同实施例1。
[0052] 实施例4依达拉奉脂肪乳注射剂(2％)：
[0053]
[0054] 制备工艺：同实施例1。
[0055] 实施例5依达拉奉脂肪乳注射剂(2％)：
[0056]
