马来酸曲米帕明脂质体固体制剂

摘要

本发明提供了一种马来酸曲米帕明脂质体固体制剂，由马来酸曲米帕明、磷脂、胆固醇组成，三者的重量比为1∶1-50∶0.5-30。制备路线为：马来酸曲米帕明-马来酸曲米帕明脂质体-马来酸曲米帕明脂质体粉末-马来酸曲米帕明脂质体固体制剂。本发明提供的马来酸曲米帕明脂质体大大提高了马来酸曲米帕明的溶解性，增加了药物制剂的溶出度，提高了生物利用度和质量稳定性。

权利要求

1. 一种马来酸曲米帕明脂质体，其特征在于由马来酸曲米帕明、磷脂、胆固醇组成，各组分的重量份数比例为：马来酸曲米帕明1份、磷脂2-30份、胆固醇5-20份；其中，所述脂质体的制备步骤包括：(1)按重量比取磷脂2-30份与胆固醇5-20份，溶于有机溶剂中，减压除去有机溶剂； 再加入溶有1份马来酸曲米帕明的PH4. 5-7的磷酸盐缓冲液；形成混悬液，混勻，均化；或者(2)按重量比取马来酸曲米帕明1份加入pH4. 5-7的磷酸盐缓冲液中，取磷脂2-30份与胆固醇5-20份，溶于有机溶剂中，混合两相，乳化，除去有机溶剂；或者(3)按照量比取磷脂2-30份与胆固醇5-20份，溶于有机溶剂中，加入pH4. 5-7的磷酸盐缓冲液，混合，乳化，除去有机溶剂，与含有1份马来酸曲米帕明的PH4. 5-7的磷酸盐缓冲液混合；再将（1)或（¾或C3)任一项制得的混悬液，经冷冻干燥或喷雾干燥，干燥后粉碎，过 80目筛，得到马来酸曲米帕明脂质体；其中，所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂或合成磷脂； 所述有机溶剂选自氯仿或乙醚。

2. 一种马来酸曲米帕明脂质体固体制剂，其特征在于制备步骤为：(1)将权利要求1的马来酸曲米帕明脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)将填充剂、崩解剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均勻，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装、压片或填充胶囊，即可得马来酸曲米帕明脂质体固体制剂。

3.根据权利要求2所述马来酸曲米帕明脂质体固体制剂，其特征在于选自颗粒剂、片剂、胶囊剂。

说明书

马来酸曲米帕明脂质体固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种马来酸曲米帕明脂质体及其制备方法，特别涉及一种马来酸曲米帕明脂质体固体制剂的制备方法。

背景技术

[0002] 抑郁症（Depression)是躁狂抑郁症的一种发作形式，以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少、迟缓为典型症状。抑郁症目前被医学界公认为是一种常见精神疾病，世界卫生组织官员最近撰文指出：全球人口中基本上每20人就有一个是抑郁症患者。患了抑郁症以后如不及时治疗有些病人会产生自杀倾向并因此走上绝路，所以抑郁症并非小事而是必须认真对待的一种精神疾病。2002年时世界卫生组织将抑郁症定为世界第四大疾病，并预测到2020年时它将上升为全球第二大疾病，但仅仅过了 6、7年时间，抑郁症现已上升为世界第二大疾病（仅次于心脑血管疾病之后），由此可见抑郁症近几年来在世界各地发病率增长速度之快。目前全球约有3. 4亿人患抑郁症，我国抑郁症患者总数最保守估计也得有洸00万人。

[0003] 在国外抑郁症与焦虑症药物销量合计已占中枢神经药物市场的45%份额，而抗抑郁药与精神分裂治疗机合计占世界精神药物总销售额已达190亿美元左右，比2002年纯增约90亿美元。

[0004] 马来酸曲米帕明，化学名称为3-[10，11-二氢-5H-二苯（b、f)氮杂卓_5-]-2_次甲基-丙基二甲胺马来酸盐，分子式为C2tlH26N2 · C4H4O4,结构式为：

[0005]

[0006] 为二苯氮卓衍生物，是一种三环类抗抑郁药，具有减轻焦虑、镇静的作用。其作用机理不是很明确，近年来国外研究表明，三甲丙咪嗪不抑制神经递质（NE和5-HT)的再摄取，对β肾上腺素受体有很低的亲和力，也不影响Η-3-ΝΕ和Η-3-5-ΗΤ的释放；对5_HT2、D2 及α工肾上腺素受体有较高亲和力。本品的抗抑郁作用似乎不是由于抑制神经递质的再摄取而产生的，是否与其代谢产物有关还不清楚。该药明显镇静作用可归结于Hl受体的高度亲和力。目前认为三甲丙咪嗪可在神经末梢阻断去甲肾上腺的再摄取而加强肾上腺素的传递。此外，由于曲米帕明对DA受体、Ci1肾上腺素受体及5-ΗΤ2受体有较高亲和力，与氯氮平相似，国外也试用于治疗精神分裂症。

[0007] 马来酸曲米帕明的主要不良反应有口干，嗜睡，便秘，视物模糊，心动过速，个别病例体位性低血压，可引起肝损害，运动障碍，排尿困难，个别有诱发癫痫的报道。[0008] 脂质体（liposomes)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统（targeting drug delivery systems)的一种新剂型。脂质体具有以下特点：（1)制备工艺简单，适合的药物都较容易包封在脂质体中；（¾水溶性及脂溶性两种类型药物都可包裹在同一脂质体中， 药物的包封率主药与药物本身的脂水分配系数及膜材性质有关；C3)脂质体本身对人体毒性小并且脂质体对人体无免疫抑制作用；(4)在体内使药物具有定向分布的靶向性特征； (5)脂质体作为药物载体具有长效作用，延长药物在血循环中的保留时间；(6)可降低药物的毒性。

[0009] 将马来酸曲米帕明制成脂质体不仅可以延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，还可以降低药物本身的毒性，降低不良反应的发生率。

发明内容

[0010] 本发明主要解决的问题有两个，第一：马来酸曲米帕明脂质体的制备；第二 ：马来酸曲米帕明固体制剂可工业化生产工艺。

[0011] 本发明提供一种马来酸曲米帕明脂质体固体制剂，其制备路线为：马来酸曲米帕明-一马来酸曲米帕明脂质体-一马来酸曲米帕明脂质体粉末-一马来酸曲米帕明脂质体固体制剂。

[0012] 本发明中的马来酸曲米帕明脂质体，由马来酸曲米帕明、磷脂、胆固醇组成，按重量比为：1 ： 1-50 ： 0.5-30。进一步优化后的比例为：马来酸曲米帕明1份、磷脂2-30份、 胆固醇5-20份。

[0013] 上述所述的磷脂可以为大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂或合成磷脂，优选卵磷脂。

[0014] 本发明所述的马来酸曲米帕明脂质体，其制备方法如下：

[0015] (1)按重量比取磷脂2-30份与胆固醇5-20份，溶于有机溶剂中，减压除去有机溶剂；再加入溶有1份马来酸曲米帕的PH4. 5-7的磷酸盐缓冲液；形成混悬液，混勻，均化；或者

[0016] (2)按重量比取马来酸曲米帕明1份加入pH4. 5-7的磷酸盐缓冲液中，取磷脂 2-30份与胆固醇5-20份，溶于有机溶剂中，混合两相，乳化，除去有机溶剂；或者

[0017] (3)按照量比取磷脂2-30份与胆固醇5-20份，溶于有机溶剂中，加入pH4. 5-7的磷酸盐缓冲液，混合，乳化，除去有机溶剂，与含有1份马来酸曲米帕明的PH4. 5-7的磷酸盐缓冲液混合。

[0018] 本发明中由上述方法制得的马来酸曲米帕明脂质体为混悬液，需经冷冻干燥或喷雾干燥，干燥后粉碎，过80目筛，得到的马来酸曲米帕明脂质体。

[0019] 本发明上述脂质体制备方法中有机溶剂选自氯仿、乙醚、异丙醇、二氯甲烷、乙醇、 丙酮中的一种，优选氯仿和乙醚。

[0020] 本发明制得的马来酸曲米帕明脂质体粒径均在100-160nm之间，呈均勻的球形或椭圆形，且包封率很高。

[0021] 本发明中马来酸曲米帕明脂质体固体制剂的制备步骤为：

[0022] (1)将马来酸曲米帕明脂质体粉碎，过80目筛，备用；

[0023] (2)将填充剂、崩解剂等粉碎，过80目筛，混合，备用；

[0024] (3)将上述原辅料混合均勻，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均勻，整粒；

[0025] (4)将干燥的颗粒进行分装、压片或填充胶囊，即可得马来酸曲米帕明脂质体固体制剂。

[0026] 上述所述马来酸曲米帕明脂质体固体制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂等常规剂型。

[0027] 上述所述马来酸曲米帕明脂质体固体制剂所用到的辅料均为药学上常用的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、芳香剂、矫味剂等，主药与各辅料的重量份组成为：马来酸曲米帕明1份，填充剂0〜4份，崩解剂0〜5份，粘合剂0. 1〜0. 5份，润滑剂0〜0. 6份、芳香剂0〜0. 1份，矫味剂0〜10份。

[0028] 本发明提供的马来酸曲米帕明脂质体固体制剂，其优点表现在以下几个方面：

[0029] 1、通过将活性成分马来酸曲米帕明制成脂质体，大大提高了马来酸曲米帕明的溶解性，增加了药物制剂的溶出度，从而提高了人体的生物利用度；

[0030] 2、脂质体对活性成分的包裹，大大提高了其质量稳定性，稳定了药品质量，疗效更加显著；

[0031] 3、脂质体制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。

[0032] 在本发明中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别地说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。

具体实施方式

[0033] 实施例1马来酸曲米帕明脂质体的制备（1)

[0034] 称取IOOOg蛋黄卵磷脂和500g胆固醇溶解于8L氯仿中，将该溶液置于磨口圆底烧瓶中，于旋转蒸发仪上减压除去氯仿，使磷脂等膜材料在烧瓶底部形成一均勻类脂膜，备用；另将50g马来酸曲米帕明加入10LpH4. 5磷酸盐缓冲液中，将其转移至上述圆底烧瓶中， 转动，洗膜，形成脂质体混悬液，高压均化，即得。

[0035] 实施例2马来酸曲米帕明脂质体的制备（2)

[0036] 将50g马来酸曲米帕明加入20LpH6. 5磷酸盐缓冲液溶解，再将1500g卵磷脂、 IOOOg胆固醇溶于IOL乙醚中，再将马来酸曲米帕明水溶液加至磷脂乙醚膜中，二者混合进行乳化，减压除去乙醚，探针式超声0. 5min即可。

[0037] 实施例3马来酸曲米帕明脂质体的制备（3)

[0038] 称取IOOg合成磷脂、250g胆固醇溶于IOL乙醚中，再将51pH6. 8磷酸盐缓冲液加至磷脂乙醚中，二者混合进行乳化，减压除去乙醚，探针式超声0. 5min,备用，作为空白脂质体；另将马来酸曲米帕明加到5LpH6. 8磷酸盐缓冲液中溶解，再与空白脂质体混合，摇勻， 即得马来酸曲米帕明脂质体。

[0039]对比例1马来lift米巾白日月H旨JIH本的泡丨备（用艮It)

[0040] 处方：马来酸曲米帕明 50g

[0041]磷脂 20g

[0042]胆固醇 IOOg

[0043] 制备工艺同实施例1。

[0044]对比例2马来lift米巾白日月H旨JIH本的泡丨备（用艮It)[0045] 处方：马来酸曲米帕明 50g

[0046]磷脂 1600g

[0047]胆固醇 200g

[0048] 制备工艺同实施例2。

[0049] X^fbKM 3 1¾¾■睡白日月讓本_1 ( fflM丨屮,限庖)

[0050] 处方：马来酸曲米帕明 50g

[0051]磷脂 80g

[0052]胆固醇 IlOOg

[0053] 制备工艺同实施例3。

[0054] 实施例4马来酸曲米帕明脂质体颗粒剂的制备

[0055]处方：

[0056] 马来酸曲米帕明脂质体（以马来酸曲米帕明计） IOg

[0057]蔗糖 90g

[0058] 甘露醇 IOg

[0059]聚维酮 K3tl Ig

[0060] 橘子香精 Ig

[0061] 制备工艺：

[0062] (1)称取90g蔗糖、IOg甘露醇，过80目筛，混合，备用；

[0063] (2)将含有马来酸曲米帕明IOg的脂质体与上述辅料混合均勻，加入5%聚维酮 K3Q60%乙醇溶液20ml制软材，过20目筛制粒，55°C烘干，18目筛整粒，再与Ig橘子香精混合均勻，备用；

[0064] (3)将干燥的颗粒进行分装，制得马来酸曲米帕明脂质体颗粒剂。

[0065] 实施例5马来酸曲米帕明脂质体片剂的制备

[0066]处方：

[0067] 马来酸曲米帕明脂质体（以马来酸曲米帕明计） 25g

[0068]乳糖 50g

[0069] 甘露醇 50g

[0070]聚维酮 K3tl 12g

[0071] 交联聚维酮 125g

[0072] 硬脂酸镁 15g

[0073] 制备工艺：

[0074] (1)称取50g乳糖、50g甘露醇和125g交联聚维酮，过80目筛，混合，备用；

[0075] (2)将25g马来酸曲米帕明与上述辅料混合均勻，加入10%聚维酮K3(180%乙醇溶液120ml制软材，过20目筛制粒，55°C烘干，18目筛整粒，再与15g硬脂酸镁混合均勻，备用；

[0076] (3)将干燥的颗粒进行压片，制得马来酸曲米帕明脂质体片。

[0077] 实施例6马来酸曲米帕明脂质体胶囊剂的制备

[0078]处方：

[0079] 马来酸曲米帕明脂质体（以马来酸曲米帕明计） 25g[0080] 淀粉 25g[0081] 微晶纤维素 25g[0082] 羟丙甲纤维素 5g[0083] 交联聚维酮 5g[0084] 滑石粉 1.5g[0085] 制备工艺： [0086] (1)称取25g淀粉、25g微晶纤维素和5g交联聚维酮，过80目筛，混合，备用； [0087] (2)将25g马来画 I曲米帕明与上述辅料混合均勻，加入2. 5 %羟丙甲纤维素80 %乙醇溶液200ml制软材，过20目筛制粒，55°C烘干，18目筛整粒，再与1.5g滑石粉混合均勻，

[0088] (3)将干燥的颗粒填入囊壳，即得马来酸曲米帕明脂质体胶囊剂。

[0089] 试验例1粒径的测定

[0090] 取实施例1-3和对比例1-3制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果见表1。

[0091] 表1粒径检测结果

[0092]

[0093] 试验例2包封率的测定

[0094] 取实施例1-3和对比例1-3制得的脂质体分别Iml置于已处理的透析袋中，将透析袋浸入透析液（即制备脂质体的水化介质）100ml中，置磁力搅拌器上搅拌，定时更换透析液，12h后将透析液中内容物取出置IOml量瓶中，加入5%乳化剂OP的乙醇溶液Iml破乳，用水定容至刻度。分别取述的实施例1-3和对比例1-3的溶液各20 μ 1，进样分析，计算出马来酸曲米帕明脂质体中包裹马来酸曲米帕明的量Wil和总量根据公式：包封率= (W包/W总）X 100%计算包封率。

[0095] 表2包封率测定结果

[0096]

[0097] 由以上结果可以看出通过本发明制得的马来酸曲米帕明脂质体的包封率都在 90%以上，而相反对比例中未采用本发明中涉及的条件制得的马来酸曲米帕明脂质体的包封率都很低，说明本发明的方法是可行的。

[0098] 试验例3稳定件和溶出度考察

[0099] 将以上实施例4-6制备的样品在高温40°C、相对湿度75% 士5%条件下6个月，进

[0102] 由以上结果发现，而本发明实施例制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。