交联羧甲基纤维素钠的制备方法

摘要

本发明涉及交联羧甲基纤维素钠的制备方法。该方法使用羧甲基纤维素钠和有机酸酐以及无机酸催化剂这三种性能稳定的原料，进行酯化合成反应，最终制得交联羧甲基纤维素钠。本发明的优点是一步法化学交联合成可以作为药用辅料的交联羧甲基纤维素钠，反应时间短，反应条件易控制，合成物的性能可靠，质量稳定。

权利要求

1.交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)用100克有机溶剂溶解20-40克羧甲基纤维素钠，搅拌溶解得到均一羧甲基纤维素钠溶液；

(2)在羧甲基纤维素钠溶液中加入无机酸催化剂，反应体系呈酸性，pH值为1.0-3.5，室温下反应20-60min，得到羧甲基纤维素溶液；

(3)向羧甲基纤维素溶液中加入1.5-6克酸酐交联剂，在50-75℃下反应5-8h，反应体系呈弱酸性，pH值为2.5-6，得到交联羧甲基纤维素；

所述酸酐交联剂为顺丁烯二酸酐或丁二酸酐或己二酸酐；

(4)降温至室温，在上述得到的交联羧甲基纤维素溶液中滴加碱化的乙醇溶剂得到交联羧甲基纤维素钠，过滤，并用无水乙醇洗涤至pH值为6.5-7.5，在100-110℃下干燥4-7h，得到交联羧甲基纤维素钠粉末，其溶胀度为8-15；

所述碱化的乙醇溶剂是在100克无水乙醇中加入0.4-0.7克氢氧化钠所得到的均匀溶液。

2.根据权利要求1所述的交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为1，4-二氧六环或四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其特征在于：所述的无机酸催化剂为硫酸或盐酸。

说明书

交联羧甲基纤维素钠的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药用辅料，特别是涉及一种崩解剂交联羧甲基纤维素钠的制备方法。

背景技术

[0002] 药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。药物制剂处方设计过程实质是依据药物特性与剂型要求，筛选与应用药用辅料的过程。

[0003] 药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。它不仅赋予药物一定剂型。而且与提高药物的疗效、降低不良反应有很大的关系，其质量可靠性和多样性是保证剂型和制剂先进性的基础。

[0004] 按照药用辅料在制剂中的作用分类有66种，主要有pH调节剂、螯合剂、包合剂、包衣剂、保护剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂等等。近十几年来，我国已开发和正在研究的药用辅料有50余种，其中卫生部已批准投产的有可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、β一环糊精等。

[0005] 目前为止，崩解剂种类很多，按来源不同划分有淀粉类、纤维素类、皂土类、树脂类和界面活性剂类等。在众多的崩解剂品种中，目前被采用最多的是纤维素类中的纤维素衍生物——羧甲基纤维素钠，遇冷水即膨胀而使片剂崩解，崩解速度快，吸水充分而且均匀，而且其崩解性能几乎不受硬度和压片压力的影响，不受pH和粘度的影响，少量添加即显示很强的崩解性、溶出性，对生产配比的影响及药品加工上要求的可压缩性、流动性等都较好。

[0006] 纤维素是一种天然高分子化合物，由很多D-吡喃葡萄糖彼此以β-(1-4)苷键连接而成的线型分子。纤维素改性产品主要是指纤维素分子链中的羟基与化合物发生酯化或醚化反应后的生成物，包括纤维素酯类、纤维素醚类以及酯醚混合衍生类，纤维素醚类是纤维素衍生物的主要品种。

[0007] 以上所述的羧甲基纤维素钠属于纤维素醚类，它是以天然纤维素为基本原料，经过碱化、醚化反应的生成产物。

[0008] 张玮等在文章《葛根芩连胶囊中崩解剂的选择》(时珍国医国药，2006，17(11)：2170-2171.)中提到，采用高效液相色谱法分别测定以交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠为崩解剂的胶囊中葛根素的溶出度，得出交联羧甲基纤维素钠的崩解性能最好，为最佳崩解剂。

[0009] 曹岸等在文章《利培酮口腔崩解片的研制》(实用药物与临床，2007，10(6)：376-378.)中提到，对于口崩片(在口腔内不需要水即能崩解或溶解的片剂)，选择不同崩解剂，测定崩解时间，得出交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，崩解时间最短。林茵等在文章《黄芪有效部位口腔速崩片的研制及其质量评价》(中药材，2007，30(7)：870-872.)中提到，其处方中含8％的交联羧甲基纤维素钠时的片剂，30s内完全崩解，3min释药85％以上。

[0010] 许军等在文章《格列齐特分散片处方及制备工艺研究》(时珍国医国药，2007，18(11)：2671-2672.)中提到，实验表明，以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的分散片，溶出速度比以交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂的分散片快。这些说明，交联羧甲基纤维素钠是一种优秀的药用辅料崩解剂。但没有文献描述交联羧甲基纤维素钠的合成方法。

[0011] 2006年公开的一份美国赫尔克里士公司申请的专利(200380104199.2)，是关于可溶性、缔合的羧甲基纤维素钠的制造方法以及应用，这份专利中所述的缔合是非化学键的结合。而本申请专利所述的是经过化学反应产生新的化学键的结合，两者之间存在本质的区别。目前还没有相关专利对以酸酐为交联剂的化学交联的羧甲基纤维素钠的制备方法申请保护。

[0012] 本专利的创新点是一步法化学交联合成可以作为药用辅料的交联羧甲基纤维素钠，反应时间短，反应条件易控制。其交联度(即通过产品溶胀比表现)达到国家标准，而且具有良好的流动性。

[0013] 说明：国家标准是指2g产品于50mL烧杯中，加入50mL水静置20min，样品溶胀体积不小于23mL。

发明内容

[0014] 本发明的目的是提供一种交联羧甲基纤维素钠的制备方法，该方法使用羧甲基纤维素钠和有机酸酐以及无机酸催化剂这三种性能稳定的原料，进行酯化合成反应，最终制得交联羧甲基纤维素钠。

[0015] 本发明具体制备步骤如下：

[0016] 交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：

[0017] (1)用100克有机溶剂溶解20-40克羧甲基纤维素钠，搅拌溶解得到均一羧甲基纤维素钠溶液；

[0018] (2)在羧甲基纤维素钠溶液中加入无机酸催化剂，反应体系呈酸性，pH值为1.0-3.5，室温下反应20-60min，得到羧甲基纤维素溶液；

[0019] (3)向羧甲基纤维素溶液中加入1.5-6克酸酐交联剂，在50-75℃下反应5-8h，反应体系呈弱酸性，pH值为2.5-6，得到交联羧甲基纤维素；

[0020] (4)降温至室温，在上述得到的交联羧甲基纤维素溶液中滴加碱化的乙醇溶剂得到交联羧甲基纤维素钠，过滤，并用无水乙醇洗涤至pH值为6.5-7.5，在100-110℃下干燥4-7h，得到交联羧甲基纤维素钠粉末，其溶胀度为8-15。

[0021] 所述酸酐交联剂为顺丁烯二酸酐或丁二酸酐或己二酸酐。

[0022] 所述有机溶剂为1，4-二氧六环或四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

[0023] 所述的无机酸催化剂为硫酸或盐酸。

[0024] 所述碱化的乙醇溶剂是在100克无水乙醇中加入0.4-0.7克氢氧化钠所得到的均匀溶液。

[0025] 本发明之所以选用上述合成原料或有机溶剂或各种后处理溶剂，均以其稳定性好，后处理较简单、不对作为药用辅料的崩解剂产生任何化学性或物理性副作用，不会产生与药物的化学或物理的相互作用，是一种合格的药用辅料崩解剂。

[0026] 本发明依据的化学反应原理如下：

[0027] 羧甲基纤维素钠的结构：前者取代度高些，后者取代度小些。正常使用的羧甲基纤维素钠的取代度在0.5-0.95

[0028]

[0029] 交联剂的结构：该二元酸酐属于杂环结构。诸如顺丁烯二酸酐的结构式为丁二酸酐的结构式为 己二酸酐的结构式为 等。

[0030] 产生的交联羧甲基纤维素钠结构：交联点在于羧甲基纤维素钠的一个葡萄糖酐单元上的羟基或是羟甲基彼此间通过交联剂的酯化反应而产生，如下式。前者是一个分子中的一个葡萄糖酐单元上的羟甲基和另一个分子中的一个葡萄糖酐单元上的羟基与同一分子酸酐交联剂的酯化反应的结构；后者是两个分子中的葡萄糖酐单元上的羟基与同一分子酸酐交联剂的酯化反应结构。根据羧甲基纤维素钠的取代度的大小，交联羧甲基纤维素钠的交联点更多的应该是后者结构。

[0031]

[0032] 这里是利用酸性条件下，羧甲基纤维素钠的醇羟基与酸酐的酯化反应。酯化的程度依赖于反应条件，控制适当的酯化反应条件，顺利得到性能良好的交联羧甲基纤维素钠。

[0033] 本发明的创新点是一步法化学交联合成可以作为药用辅料的交联羧甲基纤维素钠，反应时间短，反应条件易控制，合成物的性能可靠，质量稳定。

具体实施方式

[0034] 下面结合实施例对本发明作进一步地说明。

[0035] 实施例1：

[0036] 用100克有机溶剂1，4-二氧六环溶解40克羧甲基纤维素钠，搅拌溶解得到均一溶液，以硫酸作为催化剂，把一定量硫酸加入到羧甲基纤维素钠溶液中，反应体系呈酸性，pH＝2.0，室温下反应30min，得到羧甲基纤维素；随后向反应体系加入1.5克顺丁烯二酸酐，在65℃下反应5h，反应体系呈弱酸性，pH＝5，降温至室温，用碱化的乙醇溶剂处理上述溶液得到的交联羧甲基纤维素钠，碱化的乙醇溶剂是在100克无水乙醇中加入0.5克氢氧化钠所得到的均匀溶液。过滤，并用无水乙醇洗涤至pH＝6.5-7.5，在105℃下干燥7h，可得到交联羧甲基纤维素钠的粉末，交联羧甲基纤维素钠分子结构如上所示。其溶胀度为15。羧甲基纤维素钠的取代度为0.85。

[0037] 上述羧甲基纤维素钠结构式如下：

[0038]

[0039] 上述顺丁烯二酸酐结构式如下：

[0040]

[0041] 上述交联羧甲基纤维素钠结构式如下：

[0042]

[0043] 实施例2

[0044] 用100克有机溶剂四氢呋喃溶解30克羧甲基纤维素钠，搅拌溶解得到均一溶液，以硫酸作为催化剂，把一定硫酸加入到羧甲基纤维素钠溶液中，使反应体系呈酸性，pH＝1.0，室温下反应40min，得到羧甲基纤维素；随后向反应体系加入2.5克丁二酸酐，在50℃下反应7h，反应体系呈酸性，pH＝3，随后的处理步骤同实例1，其中碱化的乙醇溶剂是在
100克无水乙醇中加入0.6克氢氧化钠所得到的均匀溶液。其溶胀度为13。羧甲基纤维素钠的取代度为0.85。

[0045] 上述交联羧甲基纤维素钠结构式如下：

[0046]

[0047] 实施例3

[0048] 用100克有机溶剂二甲基甲酰胺溶解40克羧甲基纤维素钠，搅拌溶解得到均一溶液，以盐酸作为催化剂，把一定量的盐酸加入到羧甲基纤维素钠溶液中，使反应体系呈酸性，pH＝2.0，室温下反应20min，得到羧甲基纤维素；随后向反应体系加入2克顺丁烯二酸酐，在60℃下反应6h，反应体系呈酸性，pH＝2.5，降温至室温，随后用碱化的乙醇溶液(碱化的乙醇溶剂是在100克无水乙醇中加入0.65克氢氧化钠所得到的均匀溶液。)中和，经过滤并用无水乙醇洗涤，并将粗交联羧甲基纤维素钠用乙醇溶剂分散再过滤再洗涤，反复分散过滤洗涤上述得到的交联羧甲基纤维素钠，稳定pH在6.5-7.5，在105℃下干燥6h，可得到交联羧甲基纤维素钠的粉末。其溶胀度为10。羧甲基纤维素钠的取代度为0.72[0049] 实施例4

[0050] 用100克有机溶剂1，4-二氧六环溶解30克羧甲基纤维素钠，搅拌溶解得到均一溶液，以硫酸作为催化剂，把一定硫酸加入到羧甲基纤维素钠溶液中，使反应体系呈酸性，pH＝2.5，室温下反应60min，得到羧甲基纤维素；随后向反应体系加入2克丁二酸酐，在50℃下反应7h，反应体系呈弱酸性，pH＝6，降温至室温，用碱化的乙醇溶液(碱化的乙醇溶剂是在100克无水乙醇中加入0.4克氢氧化钠所得到的均匀溶液。)处理上述得到的交联羧甲基纤维素钠，过滤，并用无水乙醇洗涤至pH＝6.5-7.5，在105℃下干燥4h，可得到交联羧甲基纤维素钠的粉末。其溶胀度为10。羧甲基纤维素钠的取代度为0.72[0051] 实施例5