苯丁酸钠Ⅰ型结晶及其制备方法

摘要

本发明提供了苯丁酸钠的I型结晶晶体，及其制备方法，本发明还提供了含有该结晶的药用组合物。

权利要求

1.I型苯丁酸钠晶体，其特征在于：所述苯丁酸钠晶体具有位于4.72°2θ、

18.40°2θ、18.56°2θ、19.24°2θ和24.50°2θ的X-射线粉末衍射峰，熔点为

228℃～230℃。

2.权利要求1所述的I型苯丁酸钠晶体的制备方法，其特征为：所述苯丁酸钠晶体采用苯丁酸与含钠的有机碱在无水有机溶剂中反应生成，所述有机碱为乙醇钠或甲醇钠，所述无水有机溶剂为无水乙醇。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征为：所述反应是在室温条件下进行。

4.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1所述的I型苯丁酸钠晶体。

说明书

苯丁酸钠I型结晶及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物的结晶形式，特别是苯丁酸钠的I型结晶及其制备方法和含有I型结晶的药用组合物。

背景技术

[0002] 苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)，化学名称是4-苯丁酸钠，分子量：186.18，分子式：C10H11O2Na

[0003] 化学结构式：

[0004]

[0005] 苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)由美国Ucyclyd Pharma公司生产，1996年5月13日，美国FDA通过快速通道批准Sodium Phenylbutyrate用作辅助治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿素循环紊乱导致的高氨血症，商品名为 (Ucyclyd Pharma)，同时被FDA授予罕见药物地位。

[0006] 此化合物的合成国内尚未见报导，WO02094756公开了苯丁酸的合成。类似化合物苯甲酸钠通常的合成方法是：酸与无机碱(碳酸氢钠)在水溶液里中和而成，然后蒸发除去水，得到苯甲酸钠。此法的缺点是过量的酸或碱不易除掉，加热过程易产生降解物。常规方法获得是无定型的苯丁酸钠，该种状态热稳定性不佳，不利于药物的储存、运输；并且因其有较强的吸湿性，流动性较差，给制剂制备过程造成较大困难。本发明经过研究，找到了苯丁酸钠I型结晶形态及其制备方法和相关药用组合物，解决了上述问题。

发明内容

[0007] 本发明提供一种苯丁酸钠I晶体，其X-衍射包括在4.72、18.40、18.56、19.24、24.50°2θ的特征峰。

[0008] 对于本发明的目的，对于因校准、样品或仪器操作的X-衍射，2θ的峰可以移动最高达±0.3°(误差)。在一个实施方案中，X-衍射中的所有峰都移动最高达+0.3°，或X-衍射中的所有峰都移动最高达-0.3°。在误差内的X-衍射特征峰为相同或基本相似。

[0009] 本发明还提供了苯丁酸钠I晶体的制备方法。起始原料采用苯丁酸，用有机溶剂无水乙醇或丙酮溶解后，室温下滴加乙醇钠(或甲醇钠)的乙醇溶液，沉淀出苯丁酸钠晶体，过滤，干燥。本发明的优点在于未反应的酸或碱能有效去除，制备过程无需高温，避免了EMMA中提到的降解杂质生成。本制备方法简单，易于工业化生产。制备的苯丁酸钠符合BP2009的标准。

[0010] 本发明还提供了一种含有苯丁酸钠I晶体的药用组合物，其活性成分为结晶苯丁酸钠，并且其特征在于X-衍射包括在4.72、18.40、18.56、19.24、24.50°2θ的特征峰。

[0011] 本发明还包括苯丁酸钠的水合物的药物组合物，术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

[0012] 在一实施例中，采用I型苯丁酸钠制备的药物组合物，其休止角为38°，无定型苯丁酸钠制备的组合物休止角为45°。

[0013] 在一实施例中，采用I型苯丁酸钠制备的药物组合物其相对临界湿度为45％，无定型苯丁酸钠制备的组合物为40％。即，I型苯丁酸钠改善了药物的吸湿性能，更有利于制剂生产。

[0014] 本发明提供的苯丁酸钠组合物，包括活性成分、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。

[0015] 本发明提供的苯丁酸钠组合物，也可以仅包括活性成分、助流剂、口味调节剂。

[0016] 本发明提供的苯丁酸钠组合物，可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等。

[0017] 在一实施例中，采用英国药典2009所收载方法分别检测I型苯丁酸钠与无定型苯丁酸钠零天及放在40℃相对湿度75％±5％环境中，3个月后的样品，结果显示I型苯丁酸钠在这种极端条件下表现出了更好的稳定性。

[0018] 其中，无定型苯丁酸钠可通过将I型苯丁酸钠用水溶解后，通过减压蒸馏方式获得。

[0019] 本发明中所述实施方式包括但不限于所列实施例，所有相似或不经本领域普通技术人员创造性劳动所得的I型苯丁酸钠及包含I型苯丁酸钠的药物组合物都在本发明的保护范围内。

具体实施方式

[0020] 实施例1

[0021] 苯丁酸16.42g溶于20ml无水乙醇中，室温下滴加等摩尔的乙醇钠/乙醇溶液，滴毕，搅拌30分钟，过滤，固体用少量冷乙醇冲洗，40℃减压干燥，得苯丁酸钠I型晶体16g。熔点为228℃～230℃。X-衍射包括在4.72、18.40、18.56、19.24、24.50°2θ的特征峰。

[0022] 实施例2

[0023] 苯丁酸16.07g溶于20ml无水乙醇中，室温下滴加等摩尔的甲醇钠/乙醇溶液，滴毕，搅拌30分钟，过滤，固体用少量冷乙醇洗，40℃减压干燥，得苯丁酸钠I型晶体14.1g。X-衍射包括在4.72、18.40、18.56、19.24、24.50°2θ的特征峰。

[0024] 实施例3

[0025] 药用组合物的制备

[0026] 原辅料名称 用量(g)

[0027] 苯丁酸钠 500

[0028] 微晶纤维素 150

[0029] 羧甲基淀粉钠 17

[0030] HPMC(E30) 1

[0031] 滑石粉 6.5

[0032] 硬脂酸镁 6.5