一种医用水凝胶敷料及其制备方法

摘要

本发明涉及一种医用水凝胶敷料及其制备方法，该水凝胶以质量分数为10～30％的淀粉、2～15％的水溶性高分子为原料，以胍盐缩聚物为抗菌剂，加入交联剂在40～80℃下反应制得，操作步骤是将淀粉和水溶性高分子加入到溶剂中制成溶液，用NaOH溶液调节pH值，然后升温糊化并降温，加入抗菌剂及交联剂，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，40～80℃下反应得抗菌水凝胶。与现有技术相比，本发明得到的水凝胶敷料溶胀性能良好、透明度高、力学强度适中，同时具有优异的抵抗细菌入侵的功能，能有效地防止伤口感染，原料来源广泛价格低廉，组织相容性好，具有良好的医学应用前景。

权利要求

1.一种医用水凝胶敷料，其特征在于，该敷料包括以下组分及含量(wt％)：淀粉 10～30；

水溶性高分子 2～15；

交联剂 0.5～10；

抗菌剂 0.1～5；

溶剂 余量。

2.根据权利要求1所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的淀粉为玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、可溶性淀粉、红薯淀粉或绿豆淀粉。

3.根据权利要求1所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的水溶性高分子选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡拉胶、明胶或琼脂中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的聚乙烯醇的聚合度为1200～10000，醇解度为90～100％。

5.根据权利要求3所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为300000～1000000。

6.根据权利要求1所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的交联剂选自环氧氯丙烷、乙二醇二缩水甘油醚、戊二醛、烯丙基缩水甘油醚、三羟基丙烷三缩水甘油醚或丙三醇三缩水甘油醚中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的抗菌剂为水溶性有机抗菌剂，选自丁二胺、己二胺、辛二胺、癸二胺或间苯二甲胺与盐酸胍的熔融缩聚物。

8.根据权利要求1所述的一种医用水凝胶敷料，其特征在于，所述的溶剂为去离子水。

9.一种如权利要求1所述的医用水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：(1)按照以下组分及种类百分比含量备料：

淀粉 10～30、水溶性高分子 2～15、

交联剂 0.5～10、抗菌剂 0.1～5、溶剂 余量；

(2)取水溶性高分子溶解于溶剂去离子水中，搅拌均匀，制成水溶性高分子溶液，将淀粉分散于水中，制成淀粉分散液；

(3)将步骤(2)中的水溶性高分子溶液和淀粉分散液混合均匀，用NaOH溶液调节体系pH值至7～13，然后升温至50～100℃保持5～30min，降温至30～50℃；

(4)按配方含量将抗菌剂加入到步骤(3)得到的反应体系中，搅拌均匀；

(5)按配方含量向步骤(4)得到的溶液中加入交联剂，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，40～80℃下反应2～6h即得抗菌水凝胶敷料。

说明书

一种医用水凝胶敷料及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种烧伤、烫伤及外伤性创伤使用的敷料及其制备方法，尤其是涉及一种医用水凝胶敷料及其制备方法。

背景技术

[0002] 皮肤是维持体内环境稳定和阻止微生物入侵的屏障。由于创伤、擦伤、烧伤和皮肤溃烂等原因，可能导致皮肤的大范围伤害。伤口容易感染是人们的常识，这是由于金黄色葡萄球菌、念珠菌和大肠杆菌等病原体容易在伤口上繁殖引起的。感染的伤口不易愈合，容易造成体液流失并引起各种并发症。传统敷料对创面虽有保护作用，但一般不认为它对创面愈合有促进作用，如更换敷料时损伤肉芽组织则反而延迟创面愈合，纱布敷料中局部应用抗生素导致的细菌耐药更使感染创面难以愈合。

[0003] 1962年伦敦大学的Winter博士发明了“湿法疗法”，他在动物实验中发现，在密闭湿润环境下伤口愈合速度比暴露于空气中干燥创面要快一倍，从而奠定了采用新型敷料的处理创面的理论基础。现已证明，使用保湿敷料能给创伤局部创造一个仿效创面水泡生理愈合的湿润条件，使伤口再上皮化能力显著提高，使创面以更快的速度愈合。因此，水凝胶敷料应运而生。

[0004] 水凝胶是在水中能够溶胀并保持大量水分又不能溶解的交联聚合物。水凝胶具有良好的生物相容性，广泛应用于食品、医药等多种领域。医用水凝胶的重要用途之一是用作创伤敷料，该类敷料含水量达96％，可保持创面的湿润环境；与组织接触时可发生反复的水合作用，连续吸收伤口的渗出物；水凝胶热容量大，故有温和的冷却作用，可显著减少术后的疼痛和炎症；半透明利于观察伤口的愈合情况。但该类敷料对细菌的隔离作用不强，可选择性允许革兰阴性细菌生长；易污染需勤换药。

[0005] 水凝胶的主要制备方法有化学法、辐射法和冻融法等。化学法制备水凝胶过程中需要加入少量的交联剂，是制备水凝胶最为常用的方法，生成的水凝胶性质受交联单体、交联剂及反应条件的影响。辐射法通过高能辐射引发交联制得水凝胶，其过程不需添加化学交联剂和引发剂等，产品纯净；辐射可在室温下进行，反应条件温和，且可以通过控制辐射剂量等控制产品性能；同时凝胶形成与消毒可同时进行。但是辐射法制备的水凝胶一般情60
况下机械强度较小，对设备要求很高，需要电子直线加速器或 Co治疗机，使其广泛应用受到限制。冻融法是由Peppas最早报道的一种非常有效的制备聚乙烯醇(PVA)水凝胶的方法。该方法制得的水凝胶具有弹性好和机械强度大等优点，但这种水凝胶的是一种物理凝胶，在较高温度时会溶解成溶液；并且水凝胶的溶胀度较小且不透明，影响治疗过程中对伤口的观察。文献中报道的冷冻融化时间通常均为8～24h，制备周期长，不利于产品的生产。

[0006] 合成高分子和天然高分子是目前最常见的制备水凝胶的材料。天然高分子由于具有更好的生物相容性与生物分解性、不会造成排异反应或导致伤口感染、对环境的敏感性以及丰富的来源、低廉的价格，受到了广泛的重视。

[0007] 在已有的关于水凝胶敷料的专利文献中，中国专利CN 1225370介绍了一种医用高分子水凝胶膜的辐射接枝方法。该种水凝胶膜以聚氧化乙烯、聚乙烯醇、水为原料，经铸模、冷热循环处理，辐射加工等工艺步骤制成水凝胶膜。此种水凝胶膜虽具备了吸收并保持创口渗出物的能力，但水凝胶的保水能力有限，水凝胶中也没有可以局部使用的抗菌药物，增加了创口发生感染的危险性，也增大了医护人员频繁换药的工作量。

[0008] 专利CN 2383500提供了一种水凝胶复合型创伤敷料，该水凝胶膜具有透湿、透气性能，但是凝胶中没有可以抑制或杀灭细菌的成分，不具备主动的抗菌能力，很容易造成创口感染。

[0009] 专利CN 1579559A公开了一种含药、壳聚糖的聚乙烯醇水凝胶伤口敷料及其制备方法。其配方中含有壳聚糖，但壳聚糖不溶于水，而溶于稀酸溶液，所以在制备过程中需要将酸中和，否则敷料对伤口有刺激作用；该水凝胶敷料还含有保湿剂、增塑剂等添加剂，这些添加剂在敷料的使用过程中很容易析出，对伤口有一定的副作用；其制备方法中的循环冻融步骤，时间较长，冷冻和融化时间均需要8～30小时，影响其生产效率。

[0010] 专利CN 101664563A公开了一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，将丙烯酰胺、聚乙60
二醇双丙烯酸酯交联剂和含有纳米Ag的天然高分子水溶液相混合，然后室温下置于 Co源辐照交联，得抗菌水凝胶敷料。采用该方法制备的抗菌水凝胶敷料是一种具有抗菌性能和+
水化性能的多孔网状敷料，但是该敷料中具有抗菌活性的是Ag，易氧化变色并且通过创口进入人体，可能对人体健康造成不良影响，安全性存疑。

[0011] 欧洲专利局Patent Application No.83305770.6公开了由Johnson研发的“Therapeutic Gel Dressing”-治疗系凝胶敷料。这是一种由1-5毫拉德辐射剂量的电子束交联的聚乙烯吡咯烷酮凝胶，在制作过程中向敷料中添加不同的药剂，例如SSD(一种常用的抗菌制剂)，这种凝胶除了可以吸收创口渗出液，还能杀死细菌，保护伤口。其缺点是在电子辐射下制得的添加药剂的凝胶敷料颜色斑驳，呈现出黄、紫、绿、褐等不同颜色，且随着时间逐渐变色，这样会影响对伤口情况的观察。

[0012] 美国专利United States Patent No.4294241，Miyata和Teruo发明了一种胶原皮肤敷料。它采用分解蛋白酶处理胶原质，形成分子溶液，经过纯化后加工成薄片状创口敷料。它具有很好的皮肤相容性，可以加速上皮细胞的更新，对组织无刺激性。此类产品吸水率并不高，因此较为适合割伤性这类干燥性创口。若是创口表面有较多渗出液或脓血则不太适用。

[0013] 专利US 2009/0326496 A1发明了一种透明水凝胶伤口敷料，这种敷料包含凝胶形成纤维织物增强片状水凝胶聚合物，这种织物能够吸收伤口渗出液并且能够透过敷料观察伤口。凝胶形成纤维是海藻酸钠纤维、粘胶纤维、改性纤维素、纤维素、聚酯纤维、聚丙烯及其共聚物、果胶、壳聚糖纤维、透明质酸纤维或其它多聚糖纤维。水凝胶层则从聚氨酯胶、生物高分子凝胶、羧甲基纤维素凝胶、羟乙基纤维素凝胶、羟丙基甲基纤维素、改性丙烯酰胺及其混合物中选取。凝胶通过共价键或离子键发生交联。通过挤出机将水凝胶聚合物灌注到增强织物上，然后将敷料压制成片状。另外，增强水凝胶可以通过在增强织物上涂覆或浸渍水凝胶单体，使单体发生反应而制得。

[0014] 另外，市售的水凝胶型创伤敷料虽然解决了吸收渗出液、透气性、阻隔细菌、防水、伤口舒适度等问题，但是为了增加水凝胶的强度、增强水凝胶与防水透气背膜的粘合性，多数采用了纤维织物或无纺布作为加强层，并采取了多层复合的复杂工艺，这样所得制品为不透明结构，不便于观察伤口愈合情况。

发明内容

[0015] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种促进伤口的愈合、抗菌效果持久、生产成本较低的医用水凝胶敷料及其制备方法。

[0016] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

[0017] 一种医用水凝胶敷料，其特征在于，该敷料包括以下组分及含量(wt％)：

[0018] 淀粉 10～30；

[0019] 水溶性高分子 2～15；

[0020] 交联剂 0.5～10；

[0021] 抗菌剂 0.1～5；

[0022] 溶剂 余量。

[0023] 所述的淀粉为玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、可溶性淀粉、红薯淀粉或绿豆淀粉。

[0024] 所述的水溶性高分子选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡拉胶、明胶或琼脂中的一种或几种。

[0025] 所述的聚乙烯醇的聚合度为1200～10000，醇解度为90～100％。

[0026] 所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为300000～1000000。

[0027] 所述的交联剂选自环氧氯丙烷、乙二醇二缩水甘油醚、戊二醛、烯丙基缩水甘油醚、三羟基丙烷三缩水甘油醚或丙三醇三缩水甘油醚中的一种或几种。

[0028] 所述的抗菌剂为水溶性有机抗菌剂，选自丁二胺、己二胺、辛二胺、癸二胺或间苯二甲胺与盐酸胍的熔融缩聚物。

[0029] 所述的溶剂为去离子水。

[0030] 一种医用水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：

[0031] (1)按照以下组分及种类百分比含量备料：

[0032] 淀粉 10～30、

[0033] 水溶性高分子 2～15、

[0034] 交联剂 0.5～10、

[0035] 抗菌剂 0.1～5、

[0036] 溶剂 余量；

[0037] (2)取水溶性高分子溶解于溶剂去离子水中，搅拌均匀，制成水溶性高分子溶液，将淀粉分散于水中，制成淀粉分散液；

[0038] (3)将步骤(2)中的水溶性高分子溶液和淀粉分散液混合均匀，用NaOH溶液调节体系pH值至7～13，然后升温至50～100℃保持5～30min，降温至30～50℃；

[0039] (4)按配方含量将抗菌剂加入到步骤(3)得到的反应体系中，搅拌均匀；

[0040] (5)按配方含量向步骤(4)得到的溶液中加入交联剂，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，40～80℃下反应2～6h即得抗菌水凝胶敷料。

[0041] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：

[0042] (1)利用本发明方法制备的水凝胶创伤敷料具有较高的溶胀度，可大量吸收伤口渗出液并保持伤口的湿润环境，不会粘连伤口，减少了更换敷料时带来的二次损伤，降低了医护人员的工作量，并且使伤口处于一个稳定的湿润环境，促进伤口的愈合；

[0043] (2)利用本发明方法制备的水凝胶创伤敷料具有优异的抵抗细菌入侵的功能，能有效地防止伤口感染，有利于伤口的愈合，并且省去了对敷料消毒灭菌这一步骤，简化了工艺，降低了生产成本；

[0044] (3)本发明所采用的抗菌剂为有机胍类抗菌剂，其基于物理作用而杀灭微生物的抗菌机理使水凝胶敷料在使用过程中不会带来抗药性的问题；

[0045] (4)采用的有机胍类抗菌剂分子是以化学键形式键合到淀粉凝胶的分子链上，即使水煮、溶剂泡也难使抗菌功能团脱离，因而可避免人体摄入溶出的抗菌剂而造成毒害，而且抗菌效果持久；

[0046] (5)利用本发明方法制备的水凝胶创伤敷料以天然高分子淀粉为基体，原料来源广泛价格低廉，无细胞毒性和急性毒性，对皮肤无刺激性和致敏性，组织相容性好，因此具有良好的医学应用前景。

具体实施方式

[0047] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

[0048] 以下各实施例中水凝胶的性能测试方法，简述如下：

[0049] (1)凝胶分数：水凝胶干燥后，以去离子水为溶剂，索氏提取器抽提24h：

[0050] 凝胶分数＝(抽提前凝胶干重-抽提后凝胶干重)/抽提前凝胶干重×100％；

[0051] (2)二次溶胀率：水凝胶干燥后25℃下吸收去离子水的能力：

[0052] 二次溶胀率％＝(吸水平衡后凝胶重-吸水前凝胶干重)/吸水前凝胶干重×100％；

[0053] (3)凝胶强度：使用Lloyd材料试验机测定穿透淀粉凝胶一定深度所需的力，当凝胶破裂时探头所施加于凝胶的作用力定义为凝胶强度；

[0054] (4)抗菌性能：按照国家卫生部1992年消毒技术规范中的抑菌实验方法FZ/T01021-92进行；

[0055] (5)创面愈合实验：实验动物采用雄性Wistar大鼠，观察点分别为伤后3、5、10、18天。大鼠背部用8％硫化钠液脱毛，24h后麻醉，然后用80℃水浴烫15秒造成大鼠背部
10％深II度皮肤烫伤，伤后经腹腔给予5mL生理盐水。分别将实施例所得的抗菌水凝胶敷料覆盖创面；将医用纱布覆盖创面，作为对比组；于观察时间点计算创面愈合率：

[0056] 创面愈合率＝(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积。

[0057] 实施例1

[0058] 将10g聚乙烯醇粉末和5g琼脂分散于70g去离子水中，升温至85℃溶解，降温至40℃，其中聚乙烯醇的聚合度为2400，醇解度为99％；将10g小麦淀粉分散于10g去离子水中，加入到上述聚乙烯醇和琼脂溶液中，搅拌均匀，用3wt％NaOH溶液调节体系pH值至9，然后升温至95℃保持20min，降温至30℃；将0.8g聚四亚甲基盐酸胍配制成质量浓度为2％的水溶液加入到反应体系中，搅拌均匀；再加入5g环氧氯丙烷，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，置于60℃下反应3h，得抗菌水凝胶敷料。

[0059] 实施例2

[0060] 将10g聚乙烯吡咯烷酮粉末分散于50g去离子水中，搅拌溶解，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1000000；将15g马铃薯淀粉分散于30g去离子水中，加入到上述聚乙烯吡咯烷酮溶液中，搅拌均匀，用2wt％NaOH溶液调节体系pH值至10，然后升温至80℃保持30min，降温至40℃；将1.6g聚六亚甲基盐酸胍配制成质量浓度为5％的水溶液加入到反应体系中，搅拌均匀；再加入4g乙二醇二缩水甘油醚，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，置于75℃下反应3h，得抗菌水凝胶敷料。

[0061] 实施例3

[0062] 将5g聚乙烯醇粉末和2g明胶分散于20g去离子水中，升温至85℃溶解，降温至40℃，其中聚乙烯醇的聚合度为8000，醇解度为91.5％；将18g可溶性淀粉分散于60g去离子水中，加入到上述聚乙烯醇和明胶溶液中，搅拌均匀，用4wt％NaOH溶液调节体系pH值至11，然后升温至85℃保持15min，降温至30℃；将3.0g聚八亚甲基盐酸胍配制成质量浓度为10％的水溶液加入到反应体系中，搅拌均匀；再加入6g丙三醇三缩水甘油醚，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，置于70℃下反应4h，得抗菌水凝胶敷料。

[0063] 实施例4

[0064] 将10g聚乙烯吡咯烷酮粉末和5g卡拉胶分散于65g去离子水中，搅拌溶解，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为800000；将10g绿豆淀粉分散于15g去离子水中，加入到上述聚乙烯吡咯烷酮和卡拉胶溶液中，搅拌均匀，用4wt％NaOH溶液调节体系pH值至11，然后升温至85℃保持30min，降温至30℃；将1.6g聚间苯二甲基盐酸胍配制成质量浓度为5％的水溶液加入到反应体系中，搅拌均匀；再加入4g三羟基丙烷三缩水甘油醚，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，置于60℃下反应4h，得抗菌水凝胶敷料。

[0065] 实施例5

[0066] 将2g聚乙烯醇粉末分散于20g去离子水中，升温至70℃溶解，降温至40℃，其中聚乙烯醇的聚合度为1200，醇解度为90％；将20g玉米淀粉分散于60g去离子水中，加入到上述聚乙烯醇溶液中，搅拌均匀，用4wt％NaOH溶液调节体系pH值至7，然后升温至50℃保持30min，再降温至30℃；将0.1g丁二胺和己二胺的混合物配制成质量浓度为2％的水溶液加入到反应体系中，搅拌均匀；再加入0.5g环氧氯丙烷，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，置于40℃下反应6h即得抗菌水凝胶敷料。

[0067] 实施例6

[0068] 将10g聚乙烯吡咯烷酮粉末分散于40g去离子水中，搅拌溶解，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为300000；将20g小麦淀粉分散于30g去离子水中，加入到上述聚乙烯吡咯烷酮溶液中，搅拌均匀，用4wt％NaOH溶液调节体系pH值至13，然后升温至100℃保持5min，再降温至50℃；将5g聚间苯二甲基盐酸胍配制成质量浓度为15％的水溶液加入到反应体系中，搅拌均匀；再加入10g乙二醇二缩水甘油醚与戊二醛的混合物，搅拌形成混合溶液，将混合溶液倒入模具，置于80℃下反应2h即得抗菌水凝胶敷料。实施例1～6得到的抗菌水凝胶敷料的性能如表1所示。

[0069] 表1 各实施例中制备的水凝胶敷料的各项性能

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