作为HSP90抑制剂的肟衍生物转让专利

申请号 : CN200980111717.0

文献号 : CN101983191A

文献日 : 2011-03-02

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本发明涉及由下式(I)构成的HSP90抑制化合物：其中变量如本文所定义。本发明还涉及包含此种化合物的药物组合物、药盒及制品；可用于制造该化合物的方法及中间产物；以及该化合物的使用方法。

1.一种化合物，或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其式选自以下组成的组：其中

X为O、NR8或CR9R9’；

R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经

1-3个取代基取代的，且相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环；

R4选自以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且前提是对式II而言，当X为O时，R1为以至少两个羟基取代的(C1-6)烃基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成：

3.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成：

4.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成：

5.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成：

6.根据权利要求5所述的化合物，其由下式构成：

7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为O。

8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为NR8，

其中

R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R8选自以下组成的组：氢、羟基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃基、氨基(C1-3)烃基和烃氧基(C1-3)烃基。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中R8为氢。

11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为CR9R9’，其中

R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1-3)烃基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃氧基、氨基、芳基和杂芳基。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9’之一为氢。

14.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9’皆为氢。

15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、烃氧基(C1-6)烃基、氨基(C1-6)烃基、亚氨基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、磺酰基(C1-6)烃基、亚硫酰基(C1-6)烃基、羰基氨基(C1-6)烃基、硫代羰基(C1-6)烃基、羟基羰基(C1-6)烃基、氨基羰基(C1-6)烃基、氨基磺酰基(C1-6)烃基、磺酰基氨基(C1-6)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基和杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取代的，且相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环。

16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为-L-R45，其中

L不存在或是1-5个原子的接头，其中该原子的每一个独立地选自C、N、O和S所组成的组，且各自独立地为未经取代的或以1-2个取代基取代，该取代基各自独立地选自以下组成的组：硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氧代、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、亚氨基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的；或L的相邻原子上的任何两个取代基一起形成3、4和5元的杂环，其每一个为未经取代的或是经取代的，及R45独立地选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1-3)烃基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃氧基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、(C4-6)芳基、杂(C1-5)芳基、(C3-6)环烃基和杂(C3-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中L不存在。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)n，，其中

n为1、2、3、4、或5；

R46和R47每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、氧代、羰基氧基、(C1-6)烃氧基、(C4-6)芳基氧基、杂(C1-5)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1-10)烃基氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、硫代羰基(C1-6)烃基、磺酰基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、芳基(C1-6)烃基、杂芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基、杂(C3-6)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)5。

20.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)4。

21.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)3。

22.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)2。

23.根据权利要求18所述的化合物，其中L为-CR46R47-。

24.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中每一个R46或R47独立地选自以下组成的组：氢、羟基、羟基(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基、杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、杂(C1-5)芳基、(C3-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

25.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中R46和R47各自独立地选自以下组成的组：氢、羟基、氧代、(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氨基和氨基羰基，其每一个是经取代的或为未经取代的。

26.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中R46和R47皆为氢。

27.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

28.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

29.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：

30.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：

31.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

32.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为氢。

33.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为

34.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为

35.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为

36.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为

37.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组：

38.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组：

39.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组：

40.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组：羟基、甲氧基、

41.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为-OH。

42.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为-OCH3。

43.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为

44.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为

45.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为

46.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为

47.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组：

48.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、硫醇、(C1-6)烃氧基、(C1-6)烃基硫醇、(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、芳基(C1-6)烃基、杂芳基(C1-6)烃基、(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、(C1-5)杂芳基、(C1-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

49.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基和(C1-6)氧杂烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

50.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2为氢。

51.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2为甲基。

52.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、羟基(C1-6)烃基、氨基(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基和杂(C3-12)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

53.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的组：氢、甲基、乙基、烯丙基、3-甲基丁基、异丁基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、(2-甲基-2-吗啉-4-基)丙基、吡啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、苄基、2，4-二甲氧基-苄基、3-氯-苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基、4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、吡嗪-2-基和-(CH2)3NHC(O)O-C(CH3)3。

54.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4为氢。

55.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、羰基、氨基羰基、磺酰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基和羰基(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

56.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、(C1-6)烃基、OR42、-SR42、-N(R42)2、-OC(O)R42、-NR42C(O)R42和-N(R42)S(O)2R42，其中R42选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3-7)杂环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

57.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5’皆为氢。

58.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基和杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

59.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-6)烃基、-OR43、-SR43、-N(R43)2、-OC(O)R43、-NR43C(O)R43和-N(R43)S(O)2R43，其中R43选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3-7)杂环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

60.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6’每一个独立地选自氢、卤素、未经取代的或经取代的(C1-6)烃基组成的组。

61.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6’皆为氢。

62.根据权利要求1、2、4、和7-61任一项所述的化合物，其中R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)烃氧基和(C1-10)烃氧基(C1-10)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

63.根据权利要求1、2、4、和7-61任一项所述的化合物，其中R7为氢。

64.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、(C1-6)烯基、(C3-15)环烃基、杂(C1-14)环烃基、环烯基、(C4-15)芳基和杂(C1-14)芳基，其每一个为未经取代的或以1-4个取代基取代，该取代基各自独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取代的，或相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环。

65.根据权利要求64所述的化合物，其中R3为下式：

其中

R10和R11每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或R10和R11一起形成环C，环C选自以下组成的组：单环、双环、饱和的、不饱和的、芳香族、碳环和杂环，每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，该取代基独立地选自以下组成的组：羟基、硝基、卤素、氰基、硫代、氧基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，该取代基独立地选自以下组成的组：羟基、卤素、硝基、氰基、硫代、烃基硫代、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C1-10)卤代烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、烃基氨基羰基、氨基、酰氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、亚氨基、烃氧基烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基烃基、杂芳基烃基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂((C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其为未经取代的或是经取代的；或R12上的所述1-3个取代基中的一个与所述环C上的所述

1-3个取代基中的一个一起形成六或七元的、饱和、不饱和、或芳香族环，该环为未经取代的或是以1-4个取代基取代。

66.根据权利要求65所述的化合物，其中R10选自以下组成的组：氢、卤素、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、(C1-10)氧代烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基和杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

67.根据权利要求65所述的化合物，其中R10选自以下组成的组：氢、卤素、未经取代的或是经取代的(C1-10)烃基、和未经取代的或是经取代的杂(C1-10)烃基。

68.根据权利要求65所述的化合物，其中R10选自以下组成的组：氢、卤素、未经取代的或是经取代的(C1-6)烃基。

69.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、(C1-10)氧代烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

70.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11选自以下组成的组：氢、卤素、未经取代的或是经取代的(C1-10)烃基、和未经取代的或是经取代的杂(C1-10)烃基。

71.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11为甲基。

72.根据权利要求65所述的化合物，其中R10和R11一起形成环C，且R3为下式：其中

环C选自以下组成的组：(C4-12)芳基、(C1-11)杂芳基、(C3-12)环烃基和杂(C1-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基取代的。

73.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自以下组成的组：吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑、噻二唑、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的，该

1-3个取代基选自以下组成的组：卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基、和卤代烃氧基。

74.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自(C4-6)芳基或(C1-5)杂芳基组成的组，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的，该1-3个取代基选自以下组成的组：卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基、和卤代烃氧基。

75.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基和噻吩基组成的组，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的。

76.根据权利要求72-75任一项所述的化合物，其中环C上的该1-3个取代基的至少一个选自氟、甲基和甲氧基组成的组。

77.根据权利要求72所述的化合物，其中R3为下式：

其中

J10选自O、S、NR26和CR27R27’组成的组；

J11选自O、S、NR28和CR29R29’组成的组；且

J12选自O、S、NR30和CR31R31’组成的组；

其中

R26、R28和R30每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30每一个独立地不存在，且R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27’、R29’和R31’每一个独立地不存在。

78.根据权利要求77所述的化合物，其中

R26、R28和R30每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基和杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30每一个独立地不存在；且R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27’、R29’和R31’每一个独立地不存在。

79.根据权利要求77所述的化合物，其中

R26、R28和R30每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基氨基、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30每一个独立地不存在；且R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-6)烃氧基、羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、羟基(C1-10)烃基、氮杂(C1-6)烃基、和(C1-6)氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27’、R29’和R31’每一个独立地不存在。

80.根据权利要求72所述的化合物，其中R3为下式：

其中

J13选自O、S、NR32和CR33R33’组成的组，

J14选自O、S、NR34和CR35R35’组成的组，

J15选自O、S、NR36和CR37R37’组成的组，

J16选自O、S、NR38和CR39R39’所组成的组，

其中

R32、R34、R36和R38每一个独立地选自以下组成的组：氢、氧基、羟基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存在，且R33、R33’、R35、R35’、R37、R37’、R38和R38’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)-烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33’、R35’、R37’和R39’每一个独立地不存在。

81.根据权利要求80所述的化合物，其中

R32、R34、R36和R38每一个独立地选自以下组成的组：氢、氧基、羟基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存在，且R33、R33’、R35、R35’、R37、R37’、R39和R39’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基和杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33’、R35’、R37’和R39’每一个独立地不存在。

82.根据权利要求80所述的化合物，其中

R32、R34、R36和R38每一个独立地选自以下组成的组：氢、氧基、羟基、(C1-6)烃基氨基、(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存在，且R33、R33’、R35、R35’、R37、R37’、R39和R39’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、氨基羰基、氨基、(C1-6)烃基氨基、(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33’、R35’、R37’和R39’每一个独立地不存在。

83.根据权利要求72所述的化合物，其中R3选自下列组成的组：

其中

R29和R31每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基和杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

R33、R35、R37和R39每一个独立地选自氢、卤素、(C1-10)烃氧基、(C1-10)烃基组成的组；且R34和R36每一个独立地选自烃基、氮杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基组成的组。

84.根据权利要求83所述的化合物，其中R3为下式：

其中

R29和R31每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、氨基或经取代的氨基、芳基、杂芳基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基、(C3-7)杂环烃基、-OR40、-SR40、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)N(R40)2、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2N(R40)2、-OC(O)R40、-NR40C(O)R40和-N(R40)S(O)2R40；

其中

R40选自以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、未经取代的或经取代的苯基、未经取代的或经取代的噻唑基、未经取代的或经取代的吡啶基、未经取代的或经取代的吡嗪基、和未经取代的或经取代的嘧啶基、2-氨基乙基、2-哌啶乙基、2-哌嗪乙基、2-吗啉乙基和2-(N-甲基哌嗪)乙基。

85.根据权利要求84所述的化合物，其中R40选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和2-氨基乙基组成的组。

86.根据权利要求83所述的化合物，其中R3为下式：

其中

R33、R35、R37和R39每一个独立地选自氢、烃基、烃氧基、卤素、未经取代的或经取代的芳基和经取代的杂芳基组成的组。

87.根据权利要求86所述的化合物，其中R3选自下列组成的组：

88.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。

89.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、嘌呤基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吡啶酮和嘧啶酮，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。

90.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选自以下组成的组：卤素、氰基、氧基、氧代、(C1-6)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氨基、酰氨基、磺酰基、(C1-6)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或经取代的。

91.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选自以下组成的组：卤素、氰基、(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氨基、乙酰氨基、羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或经取代的。

92.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选自以下组成的组：氟、二氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基氨基、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、乙酰氨基、乙氧基乙酰氨基、乙酰基、经取代的甲氧羰基、乙氧氨基羰基、甲烷磺酰基氨基、4-三氟甲氧基苯氧基甲基、3-三氟甲氧基苯氧基甲基和异噻唑烷

1，1二氧化物。

93.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和氨基组成的组。

94.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组：(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，

4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，

6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、

2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、

2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异噁唑基-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、

3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、

4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、

5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、

6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。

95.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式的五元芳基或杂芳基：其中

J0选自N和C组成的组；

J1选自O、S、N、NR13和CR14组成的组；

J2选自O、S、N、NR15和CR16组成的组；

J3选自O、S、N、NR17和CR18组成的组；

J4选自O、S、N、NR19和CR20组成的组；

其中

R13、R15、R17和R19每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或未经取代的；

R14、R16、R18和R20每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代或未经取代的；且R13、R14、R19和R20中的一个可与R11一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基进一步取代，且R13、R14、R19和R20中的一个可与环上的所述1-3个取代基中的一个一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。

96.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式的六元芳基或杂芳基：其中

J0选自N和C组成的组；

J5选自NR21’、CR21和C(O)组成的组；

J6选自NR22’、CR22和C(O)组成的组；

J7选自NR23’、CR23和C(O)组成的组；

J8选自NR24’、CR24和C(O)组成的组；

J9选自NR25’、CR25和C(O)组成的组；

其中

R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25和R25’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、烃基硫代、羟基、氧基、(C1-10)烃氧基、(C1-10)卤代烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基氧基、羰基、烃氧基羰基、烃氧基氨基羰基、烃基氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、羟基(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基羰基氨基、磺酰基氨基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基烃基、芳氧基烃基、羰基(C1-10)烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基羰基烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、环烃基磺酰基烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基烃基、杂芳氧基烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-4个取代基取代，且当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R21’、R22’、R23’、R24’和R25’可单独地不存在；且R21与R25中的一个可与R11一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基进一步取代；且R21与R25中的一个可与R10和R11一起所形成的环上的取代基一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基进一步取代。

97.根据权利要求96所述的化合物，其中

J5为N或CR21，其中R21为氢或氟；

J6为N或CR22，其中R22选自氢、羟基、氟、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基组成的组；

J7为N或CR23，其中R23为氢或氟；

J8为N或CR24，其中R24为氢或氟；且

J9为N或CR25，其中R25为氢或氟。

98.根据权利要求97所述的化合物，其中

J5为N；

J6为N或C(OCH3)；

J7为CH；

J8为CH；且

J9为N或CH。

99.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自下列所组成的组：

100.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自下列所组成的组：

101.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式

102.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

103.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

104.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

105.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

106.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

107.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

108.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：

109.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组：其中

R24选自甲氧基和乙氧基组成的组；

R37选自卤素、烃氧基和烃基组成的组，其每一个为未经取代的或经取代的；且R41选自氢、(C1-6)氧杂烃基和(C1-6)烃基组成的组。

110.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列组成的组：

111.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3为

112.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3为

113.一种化合物，该化合物选自下列所组成的组：

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟；

(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-烯丙基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-叔丁基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-异丁基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-苄基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-苯基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-4-硝基苄基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧基乙基肟；

(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧基乙基肟；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧基乙基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-叔丁氧基乙基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-甲氧基丙基肟；

(E)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基氨基氧)乙酸；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟；

(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟；

(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟；

(Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟；

(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

(E)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基)肼羧酰亚胺；

(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-3，4-二羟基丁基肟；

(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨基)丁-1，2-二醇；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-吗啉-2-基甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-吗啉-2-基甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-吗啉-2-基甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R)-3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，6S，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(3′-(环丙基磺酰基)-5-氟联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R)-3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4S)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(3R，5S)-1-乙酰基-5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)吡咯烷-3-基乙酸酯；

(2S，4R)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-2-羧酸酯；

(2S，4R)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-2-羧酸；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，4S)-3，4-二羟基环戊基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3R，4S)-3，4-二羟基环戊基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基-4-甲基戊基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟；

(R)-4-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-吗啉代乙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((1s，4S)-4-羟基环己基)甲基肟；

(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酰胺；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-(吗啉-2-基)乙基肟；

(S)-4-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3-苄基噁唑烷-2-酮；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2-氨基-3-羟基丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基肟；

(R)-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-5-亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-甲氧基噻唑-4-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-4，5-二羟基戊基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3-氨基-2-羟基丙基肟；

(S)-5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-4-羟基丁基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-甲氧基丙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-4，5-二羟基戊基肟；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；

(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酸；

3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基丁酰胺；

(S，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-3，4-二羟基丁基肟；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

(S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

(R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

(R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

(S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-1-吗啉代丁-1-酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-甲氧基-N，N-二甲基丁酰胺；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-N-((S)-2，3-二羟基丙基)-N-甲基乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-双(2-羟基乙基)乙酰胺；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-N，N-双(2-羟基丙基)乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(吖丁啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

(R，Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基乙酰胺；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-羟基哌啶-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基哌啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3-羟基吖丁啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-异噁唑-3-基甲基)-N-甲基乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-(噻唑-4-基甲基)乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(2-甲基四氢-1H-吡咯[3，4-c]吡啶-5(6H，

7H，7aH)-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(2-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；

2-(2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)乙酰基)六氢吡咯[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)乙酮；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酮；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3，4-二羟基二氢呋喃-2(3H)-酮；

5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3，4-二羟基二氢呋喃-2(3H)-酮；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-8，8-二氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

(7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8，8-二氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

(7S，Z)-2-氨基-8，8-二氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8，8-二氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-8，8-二氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，

8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8，8-二氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-8-氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

(7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8-氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

(7S，Z)-2-氨基-8-氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8-氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-8-氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8-氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-氨基-4-羟基丁基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-4-氨基-3-羟基丁基肟；

(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-氨基-3-羟基丙基肟；和(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-氨基-2-羟基丙基肟。

114.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物是以药学上可接受的盐的形式。

115.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物以立体异构体的混合物存在。

116.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物以单一立体异构体存在。

117.一种药物组合物，其包含如权利要求1-116任一项所述的化合物作为活性成分。

118.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适用于口服施用的固体制剂。

119.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为片剂。

120.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适于口服施用的液体制剂。

121.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适于非肠道施用的液体制剂。

122.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物适于通过选自以下组成的组的路径施用：口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、含服、鼻内地、脂质体地、经由吸入、阴道地、眼内地、经由局部输送、皮下地、脂肪内地、关节内地和鞘内地。

123.一种药盒，其包含：

权利要求1-116任一项所述的化合物；和

说明书，该说明书包括选自以下组成的组的一种或多种形式的信息：表示待施用该化合物的疾病状态、该化合物的储存信息、剂量信息和与如何施用该化合物有关的说明。

124.根据权利要求123所述的药盒，其中该药盒包括多个剂量形式的该化合物。

125.一种制品，其包括：

权利要求1-116任一项所述的化合物；和

包装材料。

126.根据权利要求125所述的制品，其中该包装材料包括用于容纳该化合物的容器。

127.根据权利要求126所述的制品，其中该容器包括标签，该标签显示选自以下组成的组的一个或多个成员：待施用该化合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用该化合物的说明。

128.根据权利要求125所述的制品，其中该制品包括多个剂量形式的该化合物。

129.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备抑制HSP90的药物的应用。

130.第一化合物用于制备抑制HSP90的药物的应用，其中所述第一化合物可转化为作为根据权利要求1-116任一项所述的化合物的第二化合物。

131.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备治疗疾病状态的药物的应用，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进所述疾病状态的病理和/或症状的活性。

132.第一化合物用于制备治疗疾病状态的药物的应用，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进所述疾病状态的病理和/或症状的活性，其中所述第一化合物可转化为作为根据权利要求1-116任一项所述的化合物的第二化合物。

133.根据权利要求131或132所述的应用，其中该疾病状态选自癌症、炎症、炎性肠道疾病、银屑病、关节炎或移植排斥组成的组。

134.根据权利要求133所述的应用，其中该疾病状态为癌症。

135.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备治疗癌症的药物的应用。

136.根据权利要求135所述的应用，其中该癌症选自以下组成的组：鳞状上皮细胞癌、星状细胞瘤、卡波济氏肉瘤、神经胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖癌、胃肠癌、肾癌、血液肿瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、骨髓发育不良综合征和间皮瘤。

137.根据权利要求129-134任一项所述的应用，其中该HSP90为HSP90α。

138.根据权利要求129-134任一项所述的方法，其中该HSP90为HSP90β。

139.一种方法，该方法包括：

将具有式的化合物与具有式H2N-O-R1的化合物在形成具有

式的中间产物的条件下进行反应；

将所述中间产物与具有式的化合物在形成具有式

的产物的条件下进行反应；

其中

R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

140.一种方法，该方法包括：

将具有式的化合物与具有式的化合物在

形成具有式的中间产物的条件下进行反应；并

将所述中间产物与具有式H2N-O-R1的化合物在形成具有式的

产物的条件下进行反应；

其中

141.一种方法，该方法包括：将具有式的化合物与具有式

的起始物质I在形成具有式的中间产物F的条件下进

行反应；

其中

PG为选自((C1-6)3烃基)甲硅烷基、(((C1-6)烃基)3-k)苯基k)甲硅烷基、苄基和四氢吡喃基所组成的组的保护基，其中k为0-3；且R2选自氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基组成的组，其每一个为未经取代的或经取代的。

142.根据权利要求141所述的方法，其还包括：

将具有式的起始物质II与该中间产物F偶合，形成具有式

的中间产物G；

在形成具有式的中间产物H的条件下，将具有式的起始

物质III与该中间产物G偶合；

在形成具有式的产物的条件下，将该中间产物H脱保护；

其中

R1 为R1的保护形式；

R1选自以下组成的组：氢、羰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氨基、氨基(C1-10)烃基、氨基羰基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且R12选自(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。

143.根据权利要求141所述的方法，其还包括：

在形成具有式的中间产物F’的条件下，将中间产物F脱保

护；

将具有式的起始物质II与该中间产物F’偶合，形成具有式

的中间产物G；

在形成具有式的中间产物H的条件下，将具有式的起始

物质III与该中间产物G偶合；

在形成具有式的产物的条件下，将该中间产物H脱保护；

其中

R1 为R1的保护形式；

144.一种方法，该方法包括：

将具有式的化合物与具有式的起始物质I在形成

具有式的中间产物F的条件下进行反应；

在形成具有式的中间产物F’的条件下，将该中间产物F脱保

护；

在形成具有式的中间产物J的条件下，将具有式的起始

物质III与中间产物F’偶合；

将中间产物J脱保护并接着与具有式的起始物质II在形成具有式

的产物的条件下偶合；

其中

R1p为R1的保护形式；

R2选自氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或是经取代的；且R12选自(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。

145.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1为-L-R45，其中

L为(-CR46R47-)n，其中n是1、2、3、4或5；其中R46和R47每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、羟基(C1-6)烃基、(C1-5)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基、杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、杂(C1-5)芳基、(C3-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是取代的，且R45独立地选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1-3)烃基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃氧基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的。

146.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组：氢、

147.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组：氢、

148.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组：氢、

149.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组：氢、

150.根据权利要求141-149任一项所述的方法，其中R2选自氢、未经取代的或是经取代的(C1-6)烃基所组成的组。

151.根据权利要求141-149任一项所述的化合物，其中R2为甲基。

152.根据权利要求141-149任一项所述的化合物，其中R2为氢。

153.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12选自下列所组成的组：

154.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12选自下列所组成的组：

155.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12为下式

156.一种中间化合物，其由下式构成：

其中

157.根据权利要求156所述的化合物，其具有下式

158.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

159.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

160.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

161.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

162.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自下列所组成的组：

163.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组：氢、

164.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自和

所组成的组。

165.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自和

所组成的组。

166.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自

所组成的组。

167.根据权利要求156或166所述的化合物，其中X为选自卤素、和经取代与未经取代的烃基磺酸酯所组成的组的离去基团。

168.根据权利要求167所述的化合物，其中X为溴。

169.根据权利要求167所述的化合物，其中X为氯。

170.根据权利要求167所述的化合物，其中X为碘。

171.根据权利要求167所述的化合物，其中X为三氟甲磺酸酯。

172.一种中间化合物，其由下式构成：

其中

Ra选自氢、(C1-6)烃基和保护基所组成的组；且

R12选自(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下组成的组：卤素、硝基、氰基、硫代、烃基硫代、(C1-10)烃氧基、(C1-10)卤代烃氧基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、羰基氧基、羰基、烃基氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、烃氧基烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基烃基、杂芳氧基烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。

173.根据权利要求172所述的化合物，其具有下式

174.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为氢。

175.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为甲基。

176.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为选自((C1-6)3烃基)甲硅烷基、(((C1-6)烃基)3-k)苯基k)甲硅烷基、苄基和四氢吡喃基组成的组的保护基，其中k为0-3。

177.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基组成的组。

178.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基。

179.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为三甲基甲硅烷基。

180.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为苄基。

181.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为四氢吡喃基。

182.根据权利要求172-181任一项所述的化合物，其中R12为苯基或是杂(C1-5)芳基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基取代。

183.根据权利要求182所述的化合物，其中R12选自以下组成的组：卤素、

184.根据权利要求182所述的化合物，其中R12选自以下组成的组：溴、

185.根据权利要求182所述的化合物，其中R12为

186.一种中间化合物，其选自下列所组成的组：

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基肟；

(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨基氧)乙酰胺；

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨基氧)-N-甲基乙酰胺；和

(R，Z)-2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨基氧)-N，N-二甲基乙酰胺。

作为HSP90抑制剂的肟衍生物

发明领域

[0001] 本发明涉及可用于抑制热激蛋白90(HSP90)的化合物以及包含这些化合物的物质组合物、药盒和制品。本发明还涉及抑制HSP90的方法和使用根据本发明的化合物的治
疗方法。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及可用于此种方法的中间产物。特别是，本发明涉及HSP90抑制剂、包含这些化合物的物质组合物、药盒和制品、HSP90抑制方法、及可用于制备该抑制剂的方法和中间产物。

[0002] 发明背景

[0003] 分子伴侣(chaperone)维持新生多肽的适当折叠和构象。此活性对于调节蛋白质合成与降解之间的平衡是关键的。当蛋白质损坏时，分子伴侣还可促进其再折叠，或在不能
1
挽回地受损的蛋白质的情况，分子伴侣促进通过细胞的蛋白质降解机器来移除蛋白质。

[0004] 热激蛋白(HSP)原先是根据响应不同的细胞刺激例如高温及暴露于重金属及氧1
化应激而增加表达来定义。大部分，但并非全部的HSP为分子伴侣，根据其分子大小或功
能编组为数个家族，包括HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小HSP。HSP基因表达的快速诱导称为热激反应(HSR)，其对初步刺激的重复暴露赋予细胞保护，否则引起致命的分子
2
损伤。细胞保护为与生物体内正常细胞功能关联的增加的分子伴侣表达的实例。然而，此蛋白质家族的异常表达也可与许多疾病状态相关。

[0005] 存在大量证据支持分子伴侣在维持癌症表型中的作用。此外，有越来越多的证据将分子伴侣表达与其它疾病关联，这些疾病包括但不限于：神经退化性疾病，其包括帕金森病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病和朊病毒(prion)相关疾病、炎症和炎症相关疾病例如疼痛、头痛、发烧、关节炎、哮喘、支气管炎、腱炎、湿疹、炎性肠道疾病及其类似疾病，和依赖于血管发生的疾病例如，癌症、关节炎、糖尿病视网膜病变、老年黄斑变性(AMD)、传染性疾病特别是霉菌感染、病毒疾病包括但不限于由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和1
3，4，5，6，7
型单纯疱疹病毒(HSV-1)所引起的疾病，心脏血管疾病及中枢神经系统疾病。

[0006] HSP90为一种高丰度的分子伴侣，其构成1-2％的总细胞蛋白质。其行使其伴侣功能以确保涉及细胞生长、分化和存活的一系列蛋白质的正确构象、活性、细胞内定位及蛋白
3，5，8
水解转变。因为HSP90已显示与大数目的重要信号转导蛋白质联合并协助稳定化(它
们一般称为HSP90客户蛋白)，存在HSP90抑制剂治疗宽范围的人类疾病(如上文所讨论)
9
的治疗用途的基本原理。

[0007] HSP90活性是许多致癌客户蛋白(其促进恶性肿瘤的所有标志性状)的稳定性和3，4，5，8
功能所需的，因此，已经广泛承认以HSP90作为癌症治疗的有吸引力的治疗目标。除
了其它以外，这些客户蛋白包括：BCR-ABL、AKT/PKB、C-RAF、CDK4、类固醇激素受体(雌激素和雄激素)、生存素(surviving)、c-Met、HER-2和端粒酶。HSP90功能的抑制经由泛素-蛋
白酶体(ubiquitin-proteasome)途径导致客户蛋白的去稳定化和降解，造成经由致癌信
3，5，8
号转导路径所传播的许多信号的下调和恶性表型所有方面的调制。所以，HSP90抑制剂
具有治疗由数种不同的分子异常所驱动的癌症的潜力，它们的组合作用还可减少发展抗药
性的可能性。

[0008] 认为HSP90经由一种循环施加其伴侣功能，该循环利用数种共-伴侣蛋白质的协调相互作用，所述共-伴侣蛋白质共同地牵涉在通过固有的和基本的N-端ATPase结构域
与ATP/ADP交换和ATP水解的协调的、相互调节的互相作用中。晶体学研究显示许多HSP90
10
抑制剂占据N-端ATP结合部位，由此抑制HSP90 ATPase活性和功能。

[0009] 14-元大环抗生素根赤壳菌素(radicicol)已首先被证实为具有体外抗肿瘤活11
性，并显示可逆转v-SRC转化细胞的恶性表型。接着，使用X-射线晶体学显示根赤壳菌
10
素以高亲合性结合至HSP90的N-端ATP-结合袋，并抑制HSP90ATPase活性，而导致数种
12
信号转导蛋白质的降解。虽然根赤壳菌素抑制体外肿瘤细胞生长，但其缺乏体内活性，极有可能因为其潜在的反应性环氧化物部分和导致不稳定性和可能的毒性的其它不良化学
8，13
特征。

[0010] 苯醌安莎霉素(benzoquinone ansamycin)为已证实能抑制HSP90活性的第二类天然产生的抗生素。第一个实例为格尔德霉素(geldanamycin)，其还与ATP竞争以结合至
14
HSP90的N-端核苷酸结合部位。如同根赤壳菌素的情况，尽管体外(和体内)有希望的
抗肿瘤活性，开发格尔德霉素为人类治疗剂因为在治疗剂量的化合物不稳定性和无法接受
15
的肝毒性而停止。

[0011] 已寻求格尔德霉素类似物，目标是发现具有改善的临床使用安全限度的药剂，包16
括衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG或坦螺旋霉素) 。17-AAG具
有与格尔德霉素类似的细胞作用，包括客户蛋白质降解和细胞周期停滞，但具有改良的代
5，8
谢稳定性及较低的毒性。使用17-AAG的临床前研究已在各种各样的人类肿瘤异种移植
17，18
模型中显示这种衍生物是体外高度有效的，并在无毒剂量下显现抗肿瘤活性。基于其
9，19
生物活性，17-AAG最近完成了数个I期临床试验，具有一些令人鼓舞的结果。结果是，
17-AAG现在已进入包括黑素瘤和乳癌的各种肿瘤类型的II期单一疗法临床试验。

[0012] 存在数种可能降低17-AAG临床效力的可能因素。临床前研究显示，通过细胞色素17
P450的17-AAG肝代谢导致17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AG)的形成。虽然
17-AG保持抑制活性，由CYP3A4的代谢可能是多变的药代动力学的起因。另外，17-AAG的
活性由其转化为对苯二酚形式17-AAGH2而增强，此转化由还原酶NQO1或DT-心肌黄酶进行
17，20 5，8，17
。这两种代谢酶的多态性表达对17-AAG跨人群的临床用途可能造成限制。17-AAG
17
的效力可能由与多药抗药性蛋白MDR1或P-糖蛋白的结合而进一步减少。最后，17-AAG
受限于其差的可溶性、麻烦和复杂的配制和缺乏口服生物利用度。再配制17-AAG的努力导
致了以CNF1010和基于cremaphore的制剂(KOS-953)开始的临床试验，在患有复发-难治
骨髓瘤的患者中，后者在I期试验期间显示有希望的结果。美国国家癌症研究院和Kosan
Biosciences还开发了一种更溶于水和可能的口服生物可利用的17-AAG类似物，17-二甲
基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG或阿螺旋霉素，其在临床前试验和临
9
床试验中评估。17-AAGH2，还称为IPI-504，也作为17-AAG的可溶衍生物进入了临床试验
21
。

[0013] 近来已描述了非天然产物HSP90抑制剂。其中一个包含3，4-二芳基吡唑间苯二酚支架。这些分子由化合物CCT018159、和类似物CCT0129397/VER-49009和VER-50589所
示例。以这些HSP90抑制剂处理癌细胞导致HSP70诱发、客户蛋白质耗尽、白细胞郁积和细
22，23，24，25
胞凋亡。

[0014] 合理的药物设计由Chiosis等人26使用以开发新种类的具嘌呤支架的HSP90抑制剂。要从此系列鉴定的第一种化合物，PU3，以适度亲合力结合至HSP90，产生了HSP90抑制
26
剂典型的细胞作用。PU3的一个重要特点是它比17-AAG更可溶；然而，它与安莎霉素相
26
比也是显著地较不有效抗细胞的。随后的努力集中于改进PU3的效力并且导致PU24FCl
27 27
的鉴定。这种化合物在2-6微摩尔/升的浓度范围内对细胞显现生物作用，并且与正常
27
组织相比对来自转化细胞的HSP90也显现10-50倍更高的亲合力。PU24FCl在人类乳癌
27
异种移植模型的施用导致了抗肿瘤活性且无显著毒性。一项最近的研究鉴定了PU类的
8-芳基硫烃基、8-芳基磺酰氧基和8-芳磺酰基衍生物，其在细胞模型中显现改进的水溶性
28
和大约50纳摩尔/升的效力，并在人类肿瘤异种移植模型中显现治疗活性。

[0015] 还已鉴定了另外的非天然产物小分子HSP90抑制剂，其包括靶向HSP90以预防或治疗细胞增生性疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(WO2006113498A2)、2-氨基-7，
8-二氢-6H-吡啶[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物(WO2007041362A1)和喹唑啉-肟衍生物
(WO2008142720A2)。这些分子具有合理的效力和类药性。

[0016] 由具有合理的类药性质的小分子所提供的临床前概念验证与使用17-AAG所得到的HSP90活性抑制方法的临床概念验证，已在工业界产生开发另外的具有改良的类药性
质、可对患有与异常的蛋白质折叠相关的疾病状态的患者提供治疗益处的HSP90抑制剂的
高水平兴趣。

[0017] 在发明背景中参考下列出版物：

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发明内容

[0046] 本发明涉及具有抑制HSP90的活性的化合物。本发明还提供包含这些化合物的组合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，及可用于此种方法的中间产物。

[0047] 在一方面，本发明涉及具有下式的化合物：

[0048] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0049] A为NR4或CR5R5’；

[0050] B为CR7或N；

[0051] X为O、NR8或CR9R9’；

[0052] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0053] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0054] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的该取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环；

[0055] R4选自以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0056] R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0057] R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基及杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时R6’不存在；

[0058] R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0059] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0060] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0061] 前提是当A为CR5R5’时，B是N，X是O，R1是以至少两个羟基取代的(C1-6)烃基。

[0062] 在另一方面，本发明涉及所述化合物的盐和多晶型体。特别是，(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A。

[0063] 在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据本发明的HSP90抑制剂作为活性成分。根据本发明的药物组合物可任选地包含0.001％-100％的一种或多种本发明
的抑制剂。这些药物组合物可通过宽范围的途径而施用或共同施用，这些途径包含例如口
服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、含服、鼻内地、脂质体地、经由吸入、阴道地、眼内地、经由局部输送(例如通过导管或支架)、皮下地、脂肪内地、关节内地、或是鞘内地。组合物还可以缓释型剂量形式施用或共同施用。

[0064] 在另一方面，本发明涉及一种治疗与HSP90相关的疾病状态的药盒和其它制品。在一个实施方案中，该药盒包含一种组合物，其包含本发明的至少一种HSP90抑制剂与说
明书的组合。该说明书可表示待施用该组合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用该组合物的说明。该药盒还可包含包装材料。该包装材料可包含用于容纳该组合
物的容器。该药盒还可任选地包含另外的组件，例如用于施用该组合物的注射器。该药盒
可包含单一或多个剂量形式的组合物。

[0065] 在另一方面，本发明涉及一种制品，其包括包含本发明的至少一种HSP90抑制剂的组合物与包装材料的组合。该包装材料可包含用于容纳该组合物的容器。该容器可任选
地包含表示待施用该组合物的疾病状态、储存信息、剂量信息的标签和/或关于如何施用
该组合物的说明。制品还可任选地包含另外的组件，例如用于施用该组合物的注射器。该
制品可包含单一或多个剂量形式的组合物。

[0066] 在另一方面，本发明涉及根据本发明的化合物、组合物、药盒和制品的制备方法。例如，本文提供用于合成根据本发明的化合物的许多合成路线。

[0067] 在另一方面，本发明涉及使用根据本发明的化合物、组合物、药盒和制品的方法。

[0068] 在一个实施方案中，该化合物、组合物、药盒和制品用于抑制HSP90。

[0069] 在另一个实施方案中，该化合物、组合物、药盒和制品用于治疗一种疾病状态，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性。

[0070] 在另一实施方案中，向受治疗者施用一种化合物，其中该受治疗者体内的HSP90活性被改变，优选地减少。

[0071] 在另一实施方案中，向受治疗者施用一种化合物的前药，其在抑制HSP90处体内转化为该化合物。

[0072] 在另一实施方案中，提供一种HSP90抑制方法，其包括将HSP90与根据本发明的化合物接触。

[0073] 在另一实施方案中，提供一种HSP90抑制方法，其包括使得根据本发明的化合物存在于受治疗者以体内抑制HSP90。

[0074] 在另一实施方案中，提供一种HSP90抑制方法，其包括向受治疗者施用体内转化为第二化合物的第一化合物，其中该第二化合物体内抑制HSP90。要注意本发明的化合物可为该第一化合物或第二化合物。

[0075] 在另一实施方案中，提供一种治疗方法，其包括施用根据本发明的化合物。

[0076] 在另一实施方案中，提供一种治疗已知由HSP90介导、或是已知为由HSP90抑制剂治疗的患者的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。

[0077] 在另一实施方案中，提供治疗一种疾病状态的方法，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括：使得根据本发明的化合物以对该疾病状态的治疗有效量存在于该受治疗者体内。

[0078] 在另一实施方案中，提供治疗一种疾病状态的方法，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括：向受治疗者施用在体内转化为第二化合物的第一化合物，使得第二化合物以对该疾病状态的治疗有效量存在于该受治
疗者体内。要注意本发明化合物可为该第一化合物或第二化合物。

[0079] 在另一实施方案中，提供治疗一种疾病状态的方法，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括：向受治疗者施用根据本发明的化合物使得该化合物以对该疾病状态的治疗有效量存在于该受治疗者体内。

[0080] 在另一实施方案中，提供一种使用根据本发明化合物以制造用于治疗已知由HSP90介导、或是已知为由HSP90抑制剂治疗的疾病状态的药物的方法。

[0081] 要注意关于所有上述实施方案，本发明意为包涵该化合物的所有药学上可接受的离子化形式(例如，盐类)和溶剂化物(例如，水合物)，无论是否已指出此种离子化形式和
溶剂化物，因为施用为离子化或溶剂化物形式的药剂是本领域中熟知的。还要注意，除非指定一种特定立体化学，否则化合物的提及意为包涵所有可能的立体异构体(例如，依据手
性中心数目而定的对映异构体或非对映异构体)，无论该化合物是以单独异构体还是异构
体混合物存在。而且，除非另外指明，否则化合物的提及意为包涵所有可能的共振形式和互变异构体。关于权利要求书，除非在具体权利要求中另外地具体指明，否则措辞“包含某式的化合物”，“具有某式的化合物”和“为某式的化合物”意为包涵该化合物和所有药学上可接受的离子化形式和溶剂化物、所有可能立体异构体、及所有可能的共振形式和互变异构
体。

[0082] 要进一步注意，还可施用前药，该前药在体内变化并成为根据本发明的化合物。无论是否指明前药递送，本发明化合物的各种使用方法意为包涵体内转化为根据本发明化合物的前药的施用。还要注意的是，本发明某些化合物可在抑制HSP90之前在体内变化，因此其本身可为另一种化合物的前药。这样的另一种化合物的前药本身可或可不独立地具有
HSP90抑制活性。

[0083] 附图简述

[0084] 图1说明在本申请中提及的SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2。

[0085] 图2说明(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A的粉末X
射线衍射图。

[0086] 图3显示(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A的差示扫
描量热法示踪和热解重量法示踪。

[0087] 定义

[0088] 除非另外说明，否则为了本申请的目的，用于专利说明书和权利要求书的以下术语应具有下列含义。

[0089] 要注意，除非上下文清楚指出，否则用于专利说明书和所附权利要求书的单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括多个指代对象。而且，标准化学术语的定义可见于参考文献，其包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(高级有机化学)
第5版.”卷A(2007)和B(2007)，Springer Science+Business Media，New York。同样
地，除非另外指出，否则采用在本领域技术人员能力范围内的质谱分析、核磁共振(NMR)，高效液相色谱(HPLC)、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。

[0090] 当在化学结构中出现“*”，特别是在基团时，表示基团连接点。

[0091] “脂环”表示一种基团，其包含非芳香环结构。脂环基团可为饱和或带有一个、二个或更多个双键或三键的部分不饱和。脂环基团还可任选地包含杂原子例如氮、氧和硫。氮原子可任选地季铵化或氧化，且硫原子可任选地氧化。脂环基团的实例包括但不限于带
有(C3-8)环的基团，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。

[0092] “脂族”表示一种基团，其特征为由碳原子所组成的直链或支链排列，且可为饱和的或带有一个、二个或更多个双键或三键的部分不饱和。

[0093] “烯基”表示一种直链或支链的碳链，其包含至少一个碳-碳双键(-CR＝CR′-或-CR＝CR′R″，其中R、R′和R″每一个独立地为氢或进一步的取代基)。烯基
的实例包含乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基和其类似物。在特定实施方案中，“烯基”，单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2-20)烯基、(C2-15)烯基、(C2-10)烯基、(C2-5)烯基或(C2-3)烯基。可选地，“烯基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基。

[0094] “亚烯基”表示一种直链或支链的二价碳链，其具有一个或多个碳-碳双键(-CR＝CR′-，其中R和R′每一个独立地为氢或进一步的取代基)。亚烯基的实例包含1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，1-亚甲烯基和其类似物。在特定实施方案中，“亚烯基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2-20)亚烯基、(C2-15)亚烯基、(C2-10)亚烯基、(C2-5)亚烯基或(C2-3)亚烯基。可选地，“亚烯基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2)亚烯基、(C3)亚烯基或(C4)亚烯基。

[0095] “烃氧基”表示一种带有进一步的烃基取代基的氧基团。本发明的烃氧基团可任选地被取代。

[0096] “烃基”本身表示一种直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，其具有碳原子链。一般使用(CX)烃基和(CX-Y)烃基来表示，其中X和Y显示链中碳原子数目。例如，(C1-6)烃基包括具有1至6个碳的链的烃基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和类似物)。与另一基团一起表现的烃基(例如，在芳基烃基、杂芳基烃基和类似物中)表示直链或支链、饱和或不饱和的脂族二价基团，其具有所显示的原子数目，或是当没有显示任何原子时表示键(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烃基包括，苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和类似物)。在特定实施方案中，“烃基”单独地或是与其它基团一起表示时，可为(C1-20)烃基、(C1-15)烃基、(C1-10)烃基、(C1-5)烃基或(C1-3)烃基。可选地，“烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C1)烃基、(C2)烃基或(C3)烃基。

[0097] 除非另外说明，否则“亚烃基”表示一种直链或支链、饱和或不饱和的脂族二价基团。一般使用(CX)亚烃基和(CX-Y)亚烃基来表示，其中X及Y显示链中碳原子数目。例如，(C1-6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)和类似物。在特定实施方案中，“亚烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C1-20)亚烃基、(C1-15)亚烃基、(C1-10)亚烃基、(C1-5)亚烃基或(C1-3)亚烃基。可选地，“亚烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C1)亚烃基、(C2)亚烃基或(C3)亚烃基。

[0098] “亚烷基”表示一种直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，其通过双键连接至母体分子。一般使用(CX)亚烷基和(CX-Y)亚烷基来表示，其中X及Y显示链中碳原子数目。例如，(C1-6)亚烷基包含亚甲基(＝CH2)、亚乙基(＝CHCH3)、异亚丙基(＝C(CH3)2)、亚丙基(＝CHCH2CH3)、亚烯丙基(＝CH-CH＝CH2)和类似物。在特定实施方案中，“亚烷基”单
独地或是与另一基团一起表示时，可为(C1-20)亚烷基、(C1-15)亚烷基、(C1-10)亚烷基、(C1-5)亚烷基或(C1-3)亚烷基。可选地，“亚烷基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C1)亚烷基、(C2)亚烷基或(C3)亚烷基。

[0099] “炔基”表示一种直链或支链、包含至少一个碳-碳三键(-C≡C-或-C≡CR，其中R为氢或是进一步的取代基)的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔
基、2-庚炔基和类似物。在特定实施方案中，“炔基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2-20)炔基、(C2-15)炔基、(C2-10)炔基、(C2-5)炔基或(C2-3)炔基。可选地，“炔基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。

[0100] “亚炔基”表示一种直链或支链、带有一个或多个碳-碳三键(-CR≡CR′-，其中R和R′每一个独立地为氢或进一步的取代基)的二价碳链。亚炔基的实例包括乙炔-1，
2-二基、丙炔-1，3-二基和类似物。在特定实施方案中，“亚炔基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C2-20)亚炔基、(C2-15)亚炔基、(C2-10)亚炔基、(C2-5)亚炔基或(C2-3)亚炔基。可选地，“亚炔基”单独地或是与另一基一起表示时，可为(C2)亚炔基、(C3)亚炔基或(C4)亚炔基。

[0101] “酰氨基”表示基团-C(＝O)-NR-、-C(＝O)-NRR-′、-NR-C(＝O)- 和/或-NR-C(＝O)R′，其中每一个R和R′独立地为氢或进一步的取代基。

[0102] “氨基”表示一种具有两个进一步的取代基的氮基团，其中，例如，氢或碳原子连接于氮。例如，代表性氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((C1-10)烃基)、-N((C1-10)烃基)2、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2和类似物。任选地，该两个取代基与氮一起可形成环。除非另外说明，否则包含氨基基团的本发明化合物可包括其保护
衍生物。氨基基团的合适保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基和类似物。

[0103] “动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿和类似动物)和非哺乳动物(例如，鸟和类似动物)。

[0104] “芳香族”表示一种基团，其中组成原子构成不饱和环系统，在该环系统中的所有2
原子为sp 杂化且pi电子的总数等于4n+2。芳香族环可为使得环原子仅为碳原子或是可
包括碳和非-碳原子(参考“杂芳基”)。

[0105] “芳基”表示一种单环或多环的集合，其中每一个环为芳香族或是当与一个或多个环稠合时形成芳香族环集合。若一个或多个环原子不为碳(例如，N、S)，芳基为杂芳基。一般使用(CX)芳基和(CX-Y)芳基来表示，其中X和Y显示链中碳原子数目。在特定实施方案中，“芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C3-14)芳基、(C3-10)芳基、(C3-7)芳基、(C8-10)芳基或(C5-7)芳基。可选地，“芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基。

[0106] “氮杂烃基”表示一种如上文所定义的烃基，除了当形成烃基链的一个或多个碳原子以经取代或未经取代的氮原子(-NR-或-NRR′，其中R和R′每一个独自地为氢或进一步的取代基)来代替。例如，(C1-10)氮杂烃基表示包含1至10个碳和一个或多个氮原子的
链。

[0107] “双环烃基”表示一种饱和或部分不饱和的稠合、螺旋或桥状双环的环集合。在特定实施方案中，“双环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C4-15)双环烃基、(C4-10)双环烃基、(C6-10)双环烃基或(C8-10)双环烃基。可选地，“双环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C8)双环烃基、(C9)双环烃基或(C10)双环烃基。

[0108] “双环芳基”表示一种稠合、螺旋或桥状双环的环集合，其中构成该集合的至少一个环为芳香族。一般使用(CX)双环芳基和(CX-Y)双环芳基来表示，其中X和Y显示双环集合中和直接连接于环的碳原子数目。在特定实施方案中，“双环芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C4-15)双环芳基、(C4-10)双环芳基、(C6-10)双环芳基或(C8-10)双环芳基。
可选地，“双环芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C8)双环芳基、(C9)双环芳基或(C10)双环芳基。

[0109] “桥状(bridging)环”及“成桥状(bridged)环”当用于本文时表示一种环，其键结至另一个环以形成具有双环或多环结构的化合物，其中两个环共有的两个环原子不直
接键结至彼此。具有桥状环的普通化合物的非排除性实例包括冰片、降莰烷、7-氧杂双环
[2.2.1]庚烷和类似物。该双环系统的一个或两个环还可包含杂原子。

[0110] “氨甲酰基”表示基团-OC(O)NRR′，其中R和R′每一个独立地为氢或进一步的取代基。

[0111] “碳环”表示一种由碳原子构成的环。

[0112] “羰基”表示基团-C(＝O)-和/或-C(＝O)R，其中R为氢或进一步的取代基。要注意羰基基团可以各种取代基进一步取代，以形成包括酸、卤化酰基、醛、酰胺、酯和酮的不同羰基。

[0113] “羧基”表示基团-C(＝O)-O-和/或-C(＝O)-OR，其中R为氢或进一步的取代基。要注意包含羧基团的本发明化合物可包括其保护衍生物，即氧由保护基取代。羧基基
团的合适保护基包括苄基、叔丁基和类似物。

[0114] “氰基”表示基团-CN。

[0115] “环烃基”表示一种非芳香族、饱和或部分不饱和、单环、双环或多环的环集合。一般使用(CX)环烃基及(CX-Y)环烃基来表示，其中X和Y显示环集合中碳原子数目。例
如，(C3-10)环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基和类似物。在特定实施方案中，“环烃基”单独地或与另一基团一起表
示时，可为(C3-14)环烃基、(C3-10)环烃基、(C3-7)环烃基、(C8-10)环烃基或(C5-7)环烃基。可选地，“环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C5)环烃基、(C6)环烃基、(C7)环烃基、(C8)环烃基、(C9)环烃基或(C10)环烃基。

[0116] “环状亚烃基”表示一种二价、饱和或部分不饱和、单环、双环或多环的环集合。一般使用(CX)环状亚烃基和(CX-Y)环状亚烃基来表示，其中X及Y显示环集合中碳原子数目。在特定实施方案中，“环状亚烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C3-14)环状亚烃基、(C3-10)环状亚烃基、(C3-7)环状亚烃基、(C8-10)环状亚烃基或(C5-7)环状亚烃基。可选地，“环状亚烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为(C5)环状亚烃基、(C6)环状亚烃基、(C7)环状亚烃基、(C8)环状亚烃基、(C9)环状亚烃基或(C10)环状亚烃基。

[0117] “疾病”特定地包括动物或其部分的任何不健康情况，并包括可由施用于该动物的医学或兽医疗法所引起或伴随而来的不健康情况，即此种疗法的”副作用”。

[0118] “EC50”表示一种产生该激动剂的50％最大可能作用的激动剂摩尔浓度。激动剂的作用可为刺激的或是抑制的。

[0119] “稠环”当用于本文时表示一种环，其键结至另一个环以形成具有双环结构的化合物，其中两个环共有的环原子直接键结至彼此。普通稠环的非排除性实例包括十氢萘
(decaling)、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉和类似物。具有稠环系统的化合物可为饱和、部分不饱和的碳环、杂环、芳香族、杂芳香族和类似物。

[0120] “卤素”表示氟、氯、溴或碘。

[0121] “杂烃基”表示如本申请所定义的一种烃基，只要在该烃基链中的一个或多个原子为杂原子或羰基。如本文所定义的“杂烃基”包括一种烃基链，其包含氧(参考”氧杂烃基”)、羰基(参考”氧代烃基”)、硫(参考”硫代烃基”)和氮(参考”氮杂烃基”)。一般使用杂(CX)烃基和杂(CX-Y)烃基来表示，其中X和Y表示链中碳原子数。在特定实施方案中，
“杂烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1-20)烃基、杂(C1-15)烃基、杂(C1-10)烃基、杂(C1-5)烃基、杂(C1-3)烃基或杂(C1-2)烃基。可选地，“杂烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1)烃基、杂(C2)烃基或杂(C3)烃基。

[0122] “杂芳基”表示一种单环、双环或多环芳香族基，其中至少一个环原子为杂原子且其余原子为碳。单环杂芳基包括但不限于具有五或六个环原子的环状芳香族基，其中至少一个环原子为杂原子且其余的环原子为碳。氮原子可任选地被季铵化且硫原子可任选地被
氧化。本发明的杂芳基包括但不限于衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，
3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻唑、三唑和四唑的杂芳基。
“杂芳基”还包括但不限于二环或三环的环，其中该杂芳基环稠合至一个或两个环，这些环独立地选自芳基环、环烃基环、环烯基环和另一个单环杂芳基或杂环烃基环所组成的组。这些二环或三环杂芳基包括但不限于衍生自以下的杂芳基：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯
并咪唑、咪唑[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩[2，3-c]吡啶、噻吩[3，2-b]吡啶、噻吩[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑[1，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑[1，
2-a]嘧啶、咪唑[1，2-c]嘧啶、咪唑[1，5-a]嘧啶、咪唑[1，5-c]嘧啶、吡咯[2，3-b]吡啶、吡咯[2，3-c]吡啶、吡咯[3，2-c]吡啶、吡咯[3，2-b]吡啶、吡咯[2，3-d]嘧啶、吡咯[3，2-d]嘧啶、吡咯[2，3-b]吡嗪、吡咯[1，5-a]吡啶、吡咯[1，2-b]哒嗪、吡咯[1，2-c]嘧啶、吡咯[1，2-a]嘧啶、吡咯[1，2-a]吡嗪、叠氮[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氢吡咯[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。双环或三环杂芳基环可经由杂芳基本身或是其所稠合的芳基、环烃基、环烯基或是杂环烃基连
接至母体分子。本发明的杂芳基可为经取代的或是未经取代的。在特定实施方案中，“杂芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1-13)芳基、杂(C2-13)芳基、杂(C2-6)芳基、杂(C3-9)芳基或杂(C5-9)芳基。可选地，“杂芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C3)芳基、杂(C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或杂(C9)
芳基。

[0123] “杂原子”表示一种不为碳原子的原子。杂原子的特定实例包括但不限于氮、氧和硫。

[0124] “杂原子基团”表示一种基团，其中基团所连接的原子不为碳。杂原子基团的实例+ -包括-NR-、-N(O)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R为氢或进一步的取代基。

[0125] “杂二环烃基”表示一种如本申请所定义的二环烃基，只要在该环中的一个或多个原子为杂原子。例如，如本申请所使用的杂(C9-12)二环烃基包括但不限于，3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0]庚-2-基、3-氮杂-二环[3.1.0]庚-3-基和类
似物。在特定实施方案中，“杂二环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1-14)二环烃基、杂(C4-14)二环烃基、杂(C4-9)二环烃基或杂(C5-9)二环烃基。可选地，“杂二环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C5)二环烃基、杂(C6)二环烃基、杂(C7)二环烃基、杂(C8)二环烃基或杂(C9)二环烃基。

[0126] “杂二环芳基”表示一种如本申请所定义的二环芳基，只要在该环中的一个或多个原子为杂原子。例如，如本申请所使用的杂(C4-12)二环芳基包括但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基和类似物。在特定实施方案中，“杂二环芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1-14)二环芳基、杂(C4-14)二环芳基、杂(C4-9)二环芳基或杂(C5-9)二环芳基。可选地，“杂二环芳基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C5)二环芳基、杂(C6)二环芳基、杂(C7)二环芳基、杂(C8)二环芳基或杂(C9)二环芳
基。

[0127] “杂环烃基”表示一种如本申请所定义的环烃基，只要形成该环的一个或多个原子为独立地选自N、O或S的杂原子。杂环烃基的非排除性实例系包括哌啶基、4-吗啉基、
4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪基、1，4-二氮杂全氢乙噁二酮、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基和类似物。在特定实施方案中，“杂环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1-13)环烃基、杂(C1-9)环烃基、杂(C1-6)环烃基、杂(C5-9)环烃基或杂(C2-6)环烃基。可选地，“杂环烃基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C2)环烃基、杂(C3)环烃基、杂(C4)环烃基、杂(C5)环烃基、杂(C6)环烃基、杂(C7)环烃基、杂(C8)环烃基或杂(C9)环烃
基。

[0128] “杂环烯基”表示一种如本申请所定义的环烃基，只要一个或多个的环状部分的碳原子由杂原子所代替。在特定实施方案中，“杂环烯基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C1-13)环烯基、杂(C1-19)环烯基、杂(C1-6)环烯基、杂(C5-9)环烯基或杂(C2-6)环烯基。可选地，“杂环烯基”单独地或是与另一基团一起表示时，可为杂(C2)环烯基、杂(C3)环烯基、杂(C4)环烯基、杂(C5)环烯基、杂(C6)环烯基、杂(C7)环烯基、杂(C8)环烯基或杂(C9)环烯基。

[0129] “羟基”表示基团-OH。

[0130] “IC50”表示产生目标酶50％抑制的抑制剂摩尔浓度。

[0131] “亚氨基”表示基团-CR(＝NR′)和/或-C(＝NR′)-，其中R和R′每一个独立地为氢或进一步的取代基。

[0132] “亚氨基酮衍生物”表示一种包含基团-C(NR)-的衍生物，其中R为氢或进一步的取代基。

[0133] “异构体”表示一种具有相同分子式但其原子键结性质或顺序或是其原子在空间的排列不同的化合物。其原子在空间的排列不同的异构物称为“立体异构体”。不为彼此镜像的立体异构体称为“非对映立体异构体”，为无法重置的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或是有时候称为“旋光异构体”。键结至四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。
具有一个手性中心的化合物具有两个相反手性的对映异构体形式。该两个对映异构体形式
n-1
的混合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2 个对映异构体对，其中n为手性中心数目。具有多于一个手性中心的化合物可以单独非对映异构体或是以非
对映异构体的混合物存在，称之为“非对映混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可由该手性中心的绝对构型来表征。绝对构型表示取代基连接于该手性中心的空间排列。对
映异构体由其手性中心的绝对构型来表征并以Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-定序原
则来描述。决定立体化学的立体化学命名、方法的惯例及立体异构体的分离为本领域中所
熟知(例如，参见“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，第5版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，2001)。

[0134] “离去基团”表示一种具有在合成有机化学中常规地与其相伴的意义的基团，即，在反应(例如，烷化)条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素(例如，F、Cl、Br和I)、烃基(例如，甲基和乙基)和磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基)、硫代甲基、噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、四卤代磷氧基、苄氧基、异丙氧基、酰氧基和类似物。

[0135] “接头(linker)”表示一种将两个基团连接在一起的二价基团。在两个其它基团之间的”提供X个原子分离的接头”表示直接连接两个其它基团的原子链长度为X个原子。当X以一个范围(例如X1-X2)给定时，则原子链长度为至少X1且不超过X2。要了解原子链可
由原子的组合而形成，这些原子包括，例如，碳、氮、硫和氧原子。而且，如原子价所允许的，每一个原子可任选地结合至一个或多个取代基。此外，原子链可形成一部分环。于是，在一个实施方案中，在两个其它基团(R和R’)之间提供X个原子分离的基团可由R-(L)X-R’表
示，其中每一个L独立地选自由CR″R″′、NR″″、O、S、CO、CS、C＝NR””’、SO、SO2和类似物所组成的组，其中R″、R″′、R″″和R””’中的二个或多个可一起以形成经取代或未经取代的环。

[0136] “硝基”表示基团-NO2。

[0137] “氧杂烃基”表示一种如上述所定义的烃基，除了其中形成该烃基链的一个或多个碳原子以氧原子(-O-或-OR，其中R为氢或进一步的取代基)取代。例如，氧杂(C1-10)烃基表示包含1至10个碳和一个或多个氧原子的链。

[0138] “氧代烃基”表示一种如上文所定义的烃基，除了其中形成该烃基链的一个或多个碳原子以羰基(-C(＝O)-或-C(＝O)-R，其中R为氢或进一步的取代基)取代。羰基可为醛、酮、酯、酰胺、酸或酰基氯。例如，氧(C1-10)烃基表示包含1至10个碳和一个或多个羰基的链。

[0139] “氧基”表示基团-O-或-OR，其中R为氢或进一步的取代基。因此，要注意氧基团可进一步以各种取代基取代以形成不同氧基团，包括羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基或羰基氧基。

[0140] “药学上可接受”表示其在制备药物组合物时为可用的，一般为安全、无毒的，既不是生物学上所不期望的也不是在其它方面不期望的，且包括为兽医用途以及人类医学用途可接受的。

[0141] “药学上可接受的盐”表示本发明化合物的为药学上可接受的盐类，如上文所定义，其具备所期望的药理学活性。此种盐类包括使用无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物；或是使用有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯乙磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸和类似物形成的酸加成盐。

[0142] 药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可在所存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包含氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。
可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺和类似物。

[0143] “多环”包括二环和多环。组成多环的单独环可为稠合、螺旋或桥状环。

[0144] “前药”表示一种化合物，其可在体内代谢地转化为根据本发明的抑制剂。前药本身可具有或可不具有关于给定目标蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以酯类施用，其通过体内水解转化为羟基化合物。可体内转化为羟基化合物的合适酯类包括乙酸酯、柠
檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对甲苯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯类和类似物。类似地，一种包含胺基的化合物可以酰胺施用，其通过体内水解转化为胺基化合物。

[0145] “经保护的衍生物”表示抑制剂的衍生物，其中一个或多个反应性部位以保护基封闭。经保护的衍生物可用于制备抑制剂或是其本身可用作抑制剂。合适保护基的
清单可见于P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protecting Groups in Organic
Synthesis(Greene氏有机合成中的保护基)，第4版，John Wiley & Sons，Inc.2007。

[0146] “环”和“环集合(assembly)”表示一种碳环或杂碳环系统，并包括芳香族和非芳香族系统。该系统可为单环、双环或多环。此外，对双环或多环系统，构成多环的单独环可为稠合、螺旋或桥状环。

[0147] “受治疗者”和“患者”包括人类、非人类哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿和类似动物)和非哺乳动物(例如，鸟和类似动物)。

[0148] “经取代或未经取代”表示一个给定的基团可经由可用的原子价而仅由氢取代基所组成(未经取代)，或经由可用的原子价而进一步包含一个或多个非-氢的取代基(经取
代)，其不由给定的基团的名称所指定。例如，异丙基为由-CH3取代的亚乙基基团的实例。一般，非-氢取代基可为连接至指定将被取代的给定基团的原子的任何取代基。取代基的实
例包括但不限于，醛、脂环、脂族、(C1-10)烃基、亚烃基、亚烷基、酰胺、氨基、氨基烃基、芳香族、芳基、双环烃基、双环芳基、氨甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烃基、环亚烃基、酯、卤素、杂双环烃基、杂双环亚烃基、杂芳基、杂双环芳基、双环烃基、氧代、羟基、亚氨酮、酮、硝基、氧杂烃基和氧杂芳基基团，其每一个还可任选地被经取代或未经取代。在一个特定实施方
案中，取代基的实例包括但不限于，氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。此外，取代基本身可任选地由进一步的取代基所取代。在一个特定实施方案中，进一步的取代基的实例包括但不限于，氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。

[0149] “亚硫酰基”表示基团-SO-和/或-SO-R，其中R为氢或进一步的取代基。要注意亚硫酰基可进一步使用各种取代基来取代，以形成不同亚硫酰基，其包括亚磺酸、亚硫酰胺、亚硫酰酯和亚砜。

[0150] “磺酰基”表示基团-SO2-和/或-SO2-R，其中R为氢或进一步的取代基。要注意磺酰基可进一步使用各种取代基来取代，以形成不同磺酰基其包括磺酸、磺酰胺、磺酰酯和砜。

[0151] “治疗有效量”表示一种量，当施用至动物以治疗疾病时，其量足以发挥疾病治疗效果。

[0152] “硫代”表示以硫取代氧，并包括但不限于，包含-SR、-S-和＝S的基团。

[0153] “硫代烃基”表示一种如上文所定义的烃基，除了其中一个或多个形成该烃基链的碳原子是以硫原子(-S-或-S-R，其中R为氢或进一步的取代基)取代。例如，硫代(C1-10)烃基表示包含1至10个碳和一个或多个硫原子的链。

[0154] “硫代羰基”表示基团-C(＝S)-和/或-C(＝S)-R，其中R为氢或进一步的取代基。要注意硫代羰基基团可进一步使用各种取代基来取代以形成不同硫代羰基，其包括硫
代酸类、硫代酰胺类、硫代酯类和硫代酮类。

[0155] “治疗(treatment)”或“治疗(treating)”表示本发明化合物的任何施用并包括：

[0156] (1)预防动物发生疾病，该动物可能易感染该疾病但尚未经历该疾病或尚未显示该疾病的病理或症状，

[0157] (2)抑制正在经历或显示疾病病理或症状的动物的该疾病(即，抑制该病理和/或症状的进一步发展)，或

[0158] (3)减轻正在经历或显示疾病病理或症状的动物的疾病(即，逆转该病理和/或症状)。

[0159] 要注意，关于本文所提供的所有定义，定义应以包括所指定取代基之外的进一步取代基的开放的含义解释。因此，C1烃基表示仅有一个碳原子但不表示碳原子上有什么取
代基。因此，(C1)烃基包括甲基(即，-CH3)以及-CRR′R″，其中R、R′和R″可每一个独
立地为氢或进一步的取代基，其中连接于该碳的原子为杂原子或氰基。因此，CF3、CH2OH和CH2CN，例如都为(C1)烃基。类似地，术语例如烃基氨基和类似物包括二烃基氨基和类似物。

[0160] 具有以虚线键表示的式的化合物意为包涵任选地具有零个、一个或多个双键的式，如所示例和下文所示的：

[0161]

[0162] 此外，构成本发明化合物的原子意为包涵此种原子的所有同位素形式。用于本文的同位素包括具有相同原子数目但不同质量数的原子。通过一般示例和不限制的方式，氢
的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。

[0163] 发明详述

[0164] 本发明涉及可用于抑制HSP90的化合物。本发明还涉及包含此种化合物的药物组合物、药盒和制品。此外，本发明涉及可用于制备该化合物的方法和中间产物。而且，本发明涉及使用该化合物的方法。要注意本发明化合物还可具备对于相同蛋白质家族的其它成
员的活性，因此其可用于对付与这些其它家族成员相关的疾病状态。

[0165] 要注意本发明化合物还可具备对于其它HSP家族成员的抑制活性，因此可用于对付与这些其它家族成员相关的疾病状态。

[0166] 本发明化合物

[0167] 在一方面，本发明涉及可用于作为HSP90抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明HSP90抑制剂为选自以下组成的组的式：

[0168]

[0169] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0170] X为O、NR8或CR9R9’；

[0171] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0172] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0173] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或未经取代的环；

[0174] R4选自以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0175] R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0176] R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

[0177] R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0178] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0179] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0180] 前提是对式II而言，当X为O时，R1为以至少两个羟基取代的(C1-6)烃基。

[0181] 在另一实施方案中，本发明化合物由下式构成：

[0182]

[0183] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0184] X为O、NR8或CR9R9’；

[0185] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0186] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0187] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环；

[0188] R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0189] R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

[0190] R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0191] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0192] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0193] 在另一实施方案中，本发明化合物由下式构成：

[0194]

[0195] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0196] X为O、NR8或CR9R9’；

[0197] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0198] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0199] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环；

[0200] R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0201] R6及R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

[0202] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0203] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0204] 前提是当X为O时，R1为以至少两个羟基取代的(C1-6)烃基。

[0205] 在一个实施方案中，本发明化合物具有下式：

[0206] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0207] X为O、NR8或CR9R9’；

[0208] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0209] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0210] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环；

[0211] R4选自以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0212] R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

[0213] R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0214] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0215] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0216] 在另一实施方案中，本发明化合物由下式构成：

[0217]

[0218] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0219] X为O、NR8或CR9R9’；

[0220] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0221] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0222] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环；

[0223] R4选自以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0224] R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

[0225] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0226] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0227] 在另一实施方案中，本发明化合物由下式构成：

[0228] 或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中

[0229] X为O、NR8或CR9R9’；

[0230] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；

[0231] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0232] R3选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、(C1-10)烯基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环；

[0233] R4选自以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0234] R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；

[0235] R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；及

[0236] R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组：氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0237] X

[0238] 在本发明化合物上述实施方案的一个变化形式中，X为O。

[0239] 在另一变化形式中，X为NR8，其中R8选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基，其每一个为取代的或未经取代的。

[0240] 在另一变化形式中，X为NR8，其中R8选自氢、羟烃基、烃基、氨烃基和烃氧基烃基所组成的组。

[0241] 在另一变化形式中，X为NR8，其中R8选自氢、羟基、(C1-3)烃基和羟基(C1-3)烃基组成的组。

[0242] 在另一变化形式中，X为NH。

[0243] 在另一变化形式中，X为CR9R9’，其中R9和R9’每一个个别地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为取代的或未经取代的。

[0244] 在另一变化形式中，X为CR9R9’，其中R9和R9’每一个个别地选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1-3)烃基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃氧基、氨基、芳基和杂芳基。

[0245] 在另一变化形式中，X为CR9R9’，其中R9和R9’独立地为氢。

[0246] 在另一变化形式中，X为CH2。

[0247] R1

[0248] 在上述实施方案中的一个变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、烃氧基(C1-6)烃基、氨基(C1-6)烃基、亚氨基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、磺酰基(C1-6)烃基、亚硫酰基(C1-6)烃基、羰基氨基(C1-6)烃基、硫代羰基(C1-6)烃基、羟基羰基(C1-6)烃基、氨基羰基(C1-6)烃基、氨基磺酰基(C1-6)烃基、磺酰基氨基(C1-6)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基和杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0249] 在另一变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、烃氧基(C1-6)烃基、氨基(C1-6)烃基、亚氨基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、羰基氨基(C1-6)烃基、硫代羰基(C1-6)烃基、羟基羰基(C1-6)烃基、氨基羰基(C1-6)烃基、(C1-6)烃基氨基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基和杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0250] 在另一变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、烃氧基(C1-6)烃基、氨基(C1-6)烃基、羰基氨基(C1-6)烃基、羟基羰基(C1-6)烃基、氨基羰基(C1-6)烃基、(C1-6)烃基氨基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基和杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0251] 在上述实施方案中的一个特定变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，R1为-L-R45，其中

[0252] L不存在或是一至五个原子的接头，其中L中的原子每一个独立地选自N、O和S所组成的组，且独立地为未经取代的或以1-2个取代基取代，取代基选自以下组成的组：硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氧代、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、亚氨基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代；或L的相邻原子上的任何两个取代基一起形成3、4和5元环，其每一个为经取代的或是未经取代；且

[0253] R45独立地选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1-3)烃基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃氧基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或是进一步取代。

[0254] 在一些变化形式中，L不存在。

[0255] 在上述特定变化形式的一些变化形式中，L为一至五个原子的烃基或杂烃基，其中每一个原子独立地选自N和O所组成的组，且每一个原子独立地为未经取代的或以1-2个取代基取代，取代基选自以下组成的组：羟基、氧代、羰基氧基、(C1-6)烃氧基、(C4-6)芳基氧基、杂(C1-5)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1-10)烃基氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、硫代羰基(C1-6)烃基、磺酰基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、芳基(C1-6)烃基、杂芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基、杂(C3-6)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代。

[0256] 在其它变化形式中，L为(-CR46R47-)n，其中n为1、2、3、4或5。在其它变化形式中，L为(-CR46R47-)5。在其它变化形式中，L为(-CR46R47-)4。在其它变化形式中，L为(-CR46R47-)3。在其它变化形式中，L为(-CR46R47-)2。在其它变化形式中，L为-(CR46R47)-。

[0257] 在上述变化形式中，其中L为(-CR46R47-)n，R46和R47每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、氧代、羰基氧基、(C1-6)烃氧基、(C4-6)芳基氧基、杂(C1-5)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1-10)烃基氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、硫代羰基(C1-6)烃基、磺酰基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、芳基(C1-6)烃基、杂芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基、杂(C3-6)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代。

[0258] 在其它变化形式中，R46和R47每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、羟基(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基、杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、杂(C1-5)芳基、(C3-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是进一步取代。在其它变化形式中，R46和R47每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、氧代、(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氨基和氨基羰基，其每一个为经取代的或是未经取代。在其它变化形式中，R46和R47二者为氢。

[0259] 在上述实施方案中的一个变化形式和多个变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、和

[0260]

[0261] 在另一变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0262]

[0263]

[0264] 在另一变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0265]

[0266] 在另一变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0267]

[0268] 在另一变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0269]

[0270] 在另一变化形式中，R1 选自以下组成的组：氢、在另一变化形式中，R1为在另一
变化形式中，R1为在另一变化形式中，R1为在另一变化形式中，R1为
在另一变化形式中，R1为在另一变化形式中，R1为在另一
变化形式中，R1为在另一变化形式中，R1为氢。

[0271] X-R1

[0272] 在上述实施方案中的一个特定变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，-X-R1选自以下组成的组：

[0273]

[0274] 在另一变化形式中，-X-R1选自以下组成的组：

[0275]

[0276] 在另一变化形式中，-X-R1选自以下组成的组：

[0277]

[0278] 在另一变化形式中，-X-R1选自以下组成的组：羟基、甲氧基、

[0279]

[0280] 在另一变化形式中，-X-R1为-OH。在另一变化形式中，-X-R1为-OCH3。在另一变化形式中，-X-R1为在另一变化形式中，-X-R1为在另一变
化形式中，-X-R1为在另一变化形式中，-X-R1为在另一变化形
式中，-X-R1为在另一变化形式中，-X-R1为在另一变化形式中，-X-R1为
在另一变化形式中，-X-R1为

[0281] R2

[0282] 在实施方案中的其它变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，R2选自以下组成的组：氢、卤素、羟基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0283] 在另一变化形式中，R2选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、硫醇、(C1-6)烃氧基、(C1-6)烃基硫醇、(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、芳基(C1-6)烃基、杂芳基(C1-6)烃基、(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、(C1-5)杂芳基、(C1-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0284] 在另一变化形式中，R2选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、硫醇、(C1-6)烃氧基、(C1-6)烃基硫醇、(C1-6)烃基、杂(C1-6)烃基、芳基(C1-6)烃基、杂芳基(C1-6)烃基、(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、(C1-5)杂芳基、(C1-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0285] 在另一变化形式中，R2选自以下组成的组：氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、苯乙基和经取代的苄基，其中取代基每一个独立地选自甲氧基、卤素、硝基、氨基和乙酰胺组成的组。

[0286] 在另一变化形式中，R2选自氢、(C1-6)烃基或卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0287] 在另一变化形式中，R2选自未经取代的或是经取代的(C1-6)烃基所组成的组。

[0288] 在另一变化形式中，R2为氢。

[0289] 在另一变化形式中，R2为甲基。

[0290] R4

[0291] 在上述实施方案中的其它变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，当存在时，R4选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、羟基(C1-6)烃基、氨基(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基和杂(C3-12)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0292] 在另一变化形式中，当存在时，R4选自以下组成的组：氢、甲基、乙基、烯丙基、3-甲基丁基、异丁基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、(2-甲基-2-吗
啉-4-基)丙基、吡啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、苄基、2，4-二甲氧基-苄基、
3-氯-苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基、4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、吡嗪-2-基
和-(CH2)3NHC(O)O-C(CH3)3。

[0293] 在另一变化形式中，当存在时，R4选自氢、未经取代的(C1-6)烃基和经取代的(C1-6)烃基组成的组。

[0294] 在另一变化形式中，当存在时，R4选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基组成的组。

[0295] 在另一变化形式中，当存在时，R4选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、1-甲基-(4-甲氧基苯基)甲基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基所组成的组。

[0296] 在另一变化形式中，当存在时，R4为氢。

[0297] R5和R5’

[0298] 在实施方案中的一个变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，当存在时，R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、羰基、氨基羰基、磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基和杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0299] 在另一变化形式中，当存在时，R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、(C1-6)烃基、OR42、-SR42、-N(R42)2、-OC(O)R42、-NR42C(O)R42和-N(R42)S(O)2R42，其中R42选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3-7)杂环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0300] 在另一变化形式中，当存在时，R5和R5’每一个独立地选自氢、未经取代的(C1-6)烃基和经取代的(C1-6)烃基所组成的组。

[0301] 在另一变化形式中，当存在时，R5和R5’为氢。

[0302] 在另一变化形式中，当存在时，R5和R5’皆为氢。

[0303] R6

[0304] 在实施方案中的一个变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，当存在时，R6和R6’每一个独立地选自氢、卤素、(C1-10)烃基和杂(C1-10)烃基所组成的组，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0305] 在另一变化形式中，当存在时，R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-6)烃基、-OR43、-SR43、-N(R43)2、-OC(O)R43、-NR43C(O)R43和-N(R43)S(O)2R43，其中R43选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3-7)杂环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0306] 在另一变化形式中，当存在时，R6和R6’每一个独立地选自氢、卤素、未经取代的或是经取代的(C1-6)烃基组成的组。

[0307] 在另一变化形式中，当存在时，R6和R6’皆为卤素。

[0308] 在另一变化形式中，当存在时，R6和R6’的其中一个为卤素，且R6和R6’的另一个为氢。

[0309] 在另一变化形式中，R6和R6’定义的卤素为氟。

[0310] 在另一变化形式中，当存在时，R6和R6’皆为氢。

[0311] 在另一变化形式中，当存在时，R6为氟。在另一变化形式中，当存在时，R6为氰基。在另一变化形式中，当存在时，R6为氢。

[0312] R7

[0313] 在实施方案中的一个变化形式和本发明化合物的多个变化形式中，当存在时，R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)烃氧基和(C1-10)烃氧基(C1-10)烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0314] 在另一变化形式中，当存在时，R7选自以下组成的组：氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基和(C1-10)氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0315] 在另一变化形式中，当存在时，R7选自以下组成的组：氢、氰基、烃氧基、羟基烃基、烃基、氨基烃基和烃氧基烃基。

[0316] 在另一变化形式中，当存在时，R7为氢。

[0317] R3

[0318] 在实施方案中的一个变化形式和本发明化合物的变化形式中，R3选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、(C1-6)烯基、(C3-15)环烃基、杂(C1-14)环烃基、环烯基、(C4-15)芳基和杂(C1-14)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-4取代基取代，取代基每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，或相邻原子上的取代基可一起形成经取代的或是未经取代的环。

[0319] 在另一变化形式中，R3为下式

[0320]

[0321] 其中

[0322] R10和R11每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或R10和R11一起形成环C，其选自以下组成的组：单环、双环、饱和的、不饱和的、芳香族、碳环和杂环，每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，取代基独立地选自以下组成的组：羟基、硝基、卤素、氰基、硫代、氧基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且

[0323] R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，取代基独立地选自以下组成的组：羟基、卤素、硝基、氰基、硫代、烃基硫代、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C1-10)卤代烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、烃基氨基羰基、氨基、酰氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、亚氨基、烃氧基烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基烃基、杂芳基烃基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂((C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；或R12上的该1-3取代基中的一个与该环C上的该1-3取代基中的一个一起形成六或七元的、饱和、不饱和、或芳香族环，其为未经取代的或是以1-4个取代基取代。

[0324] 在另一变化形式中，当存在时，R10选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基和杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0325] 在另一变化形式中，当存在时，R10选自氢、卤素、未经取代或是经取代的烃基、和未经取代或是经取代的杂烃基组成的组。

[0326] 在另一变化形式中，当存在时，R10选自氢、卤素、未经取代或是经取代的烃基组成的组。

[0327] 在一个变化形式中，当存在时，R11选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基和杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0328] 在另一变化形式中，当存在时，R11选自氢、卤素、烃基和杂烃基组成的组。

[0329] 在另一变化形式中，当存在时，R11为甲基。

[0330] R10和R11一起形成环

[0331] 在一个R3的特定变化形式中，R10和R11一起形成环C，R3为式其中环C选自以下组成的组：(C4-12)芳基、(C1-11)杂芳基、(C3-12)环烃基和杂(C1-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取代的，该1-3个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、
硝基、卤素、氰基、硫代、氧基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂((C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0332] 在另一变化形式中，环C选自以下组成的组：芳基、杂环基、杂芳基、(C3-7)环烃基和(C5-7)环烯基，其每一个以1-3个取代基取代。在一些变化形式中，芳基、杂环基、杂芳基、(C3-7)环烃基和(C5-7)环烯基选自以下组成的组：吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑、噻二唑、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烃基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，其中1-3个取代基选自以下组成的组：卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基和卤代烃氧基。

[0333] 在另一变化形式中，环C选自(C4-6)芳基或(C1-5)杂芳基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。在一个变化形式中，芳基或杂芳基选自以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基和噻吩基，其每一个基团为未经取代的或是以1-3个取代基取代。

[0334] 在上述实施方案中及变化形式中，在某些变化形式中，环C上的该1-3个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、硝基、卤素、氰基、硫代、氧基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。在一些其它变化形式中，该1-3个取代基的每一个独立地选自经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取
代的杂芳基、卤素、烃基、卤烃基、烃氧基和卤代烃氧基组成的组。在一些其它变化形式中，环C上的该1-3个取代基的至少一个选自氟、甲基和甲氧基所组成的组。在其它变化形式
中，环C上的该1-3个取代基的每一个独立地选自卤素所组成的组。在其它变化形式中，该
取代基为氟。在另一其它变化形式中，该取代基为甲基。在又一个其它变化形式中，该取代基为甲氧基。

[0335] 在一个特定变化形式中，R3具有下式：

[0336]

[0337] 其中

[0338] J10选自O、S、NR26和CR27R27’所组成的组，

[0339] J11选自O、S、NR28和CR29R29’所组成的组，

[0340] J12选自O、S、NR30和CR31R31’所组成的组，

[0341] 其中

[0342] R26、R28和R30的每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30的每一个独立地不存在，且

[0343] R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂((C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27’、R29’和R31’的每一个独立地不存在。

[0344] 在环C上述变化形式的一个变化形式中，R26、R28和R30的每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基和杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30的每一个独立地不存在；且R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时R27’、R29’和R31’的每一个独立地不存在。

[0345] 在上述环C实施方案中的又另一个变化形式中，R26、R28和R30的每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基和氮杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30的每一个独立地不存在；且R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、羟基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基和(C1-10)氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27’、R29’和R31’的每一个独立地不存在。

[0346] 在另一个变化形式中，R26、R28和R30的每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基氨基、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、羟基(C1-6)烃基、羰基(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R30的每一个独立地不存在；且R27、R27’、R29、R29’、R31和R31’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-6)烃氧基、羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、羟基(C1-10)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27’、R29’和R31’的每一个独立地不存在。

[0347] 在另一个特定变化形式中，R3为下式：

[0348]

[0349] 其中

[0350] J13选自O、S、NR32和CR33R33’所组成的组，

[0351] J14选自O、S、NR34和CR35R35’所组成的组，

[0352] J15选自O、S、NR36和CR37R37’所组成的组，

[0353] J16选自O、S、NR38和CR39R39’所组成的组，

[0354] 其中

[0355] R32、R34、R36和R38的每一个独立地选自以下组成的组：氢、氧基、羟基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂((C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38的每一个独立地不存在，且[0356] R33、R33’、R35、R35’、R37、R37’、R38和R38’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂((C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33’、R35’、R37’和R39’的每一个独立地不存在，且

[0357] R12如先前所定义。

[0358] 在上述环C实施方案中的一个变化形式中，R32、R34、R36和R38的每一个独立地选自以下组成的组：氢、氧基、羟基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38的每一个独立地不存在，且R33、R33’、R35、R35’、R37、R37’、R39和R39’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33’、R35’、R37’和R39’的每一个独立地不存在。

[0359] 在又另一个变化形式中，R32、R34、R36和R38的每一个独立地选自以下组成的组：氢、氧基、羟基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38的每一个独立地不存在，且R33、R33’、R35、R35’、R37、R37’、R39和R39’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33’、R35’、R37’和R39’的每一个独立地不存在。

[0360] 在又另一个变化形式中，R3选自以下组成的组：

[0361]

[0362] 其中

[0363] R29和R31的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的；

[0364] R33、R35、R37和R39的每一个独立地选自氢、卤素、(C1-10)烃氧基、(C1-10)烃基所组成的组；且

[0365] R34和R36的每一个独立地选自烃基、氮杂(C1-10)烃基和羟基(C1-10)烃基所组成的组。

[0366] 在又另一变化形式中，其中R3为下式：

[0367]

[0368] 其中

[0369] R29和R31的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、(C1-6)烃基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、氨基或经取代的氨基、芳基、杂芳基、(C3-7)环烃基、(C5-7)环烯基、(C3-7)杂环烃基、-OR40、-SR40、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)N(R40)2、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2N(R40)2、-OC(O)R40、-NR40C(O)R40和-N(R40)S(O)2R40；

[0370] 其中

[0371] R40选自以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、未经取代或经取代的苯基、未经取代和经取代的噻唑基、未经取代和经取代的吡啶基、未经取代和经取代的吡嗪基和未经取代和经取代的嘧啶基、2-氨基乙基、2-哌啶乙基、2-哌嗪乙基、2-吗啉乙基和2-(N-甲基哌嗪)乙基。

[0372] 在上文变化中的一个变化形式中，R40选自以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环戊基和2-氨基乙基。在另一变化形式中，R40为甲基。在另一变化形式中，R40为乙基。在另一变化形式中，R40为异丙基。在另一变化形式中，R40为环戊基。在另一变化形式中，R40为2-氨基乙基。

[0373] 在又另一变化形式中，R3为下式：

[0374]

[0375] 其中

[0376] R33、R35、R37和R39的每一个独立地选自氢、烃基、烃氧基、卤素、未经取代和经取代的芳基和经取代的杂芳基所组成的组。

[0377] 在又另一变化形式中，R3选自所组成的组。

[0378] R12

[0379] 在本发明上述实施方案和变化形式中，在一些变化形式中，R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代或使用1-3个取代基取代。在其它变化形式中，R12选自以下
组成的组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、嘌呤基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吡啶酮和嘧啶酮，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。

[0380] 在上述实施方案和一些变化形式中，该R12的1-3个取代基的每一个独立地选自以下组成的组：卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、氧代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、酰氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或进一步取代。

[0381] 在其它变化形式中，该R12上的1-3个取代基的每一个独立地选自以下组成的组：卤素、氰基、氧基、氧代、(C1-6)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氨基、酰氨基、磺酰基、(C1-6)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个基团为未经取代的或经取代的。

[0382] 在其它变化形式中，R12上的1-3个取代基的每一个独立地选自以下组成的组：卤素、氰基、(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氨基、乙酰氨基、羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或经取代的。在其它变化形式中，R12上的1-3个取代基的每一
个独立地选自以下组成的组：氟、二氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基氨基、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氧基、2，
2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、乙酰氨基、乙氧乙酰氨基、乙酰基、经取代的甲氧羰基、乙氧基氨基羰基、甲烷磺酰基氨基、4-三氟甲氧基苯氧基甲基、3-三氟甲氧基苯氧基甲基和异噻咪唑1，1二氧化物。在其它变化形式中，R12上的1-3个取代基的每一个独立地选
自氟、氯、甲氧基、乙氧基和氨基所组成的组。在其它变化形式中，R12上的1-3个取代基的每一个独立地选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和氨基所组成的组。

[0383] 在其它变化形式中，R12选自以下组成的组：(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡
啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧
基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧
啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、
2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯
基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯
基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹
啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲
氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑--4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧
代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基
苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异噁唑基-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、
3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯
基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰氨基苯基、
3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑[4，5-b]
吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、
4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、
4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲
基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、
4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧
基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧
啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧
啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡
嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、
5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧
基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡
嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲
基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙
氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧
基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、
6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡
啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。

[0384] 在本发明上述实施方案的其它变化形式及一些变化形式中，当R12存在时，为下式的五元芳基或杂芳基：

[0385]

[0386] 其中

[0387] J0选自N和C所组成的组；

[0388] J1选自O、S、N、NR13和CR14所组成的组；

[0389] J2选自O、S、N、NR15和CR16所组成的组；

[0390] J3选自O、S、N、NR17和CR18所组成的组；

[0391] J4选自O、S、N、NR19和CR20所组成的组；

[0392] 其中

[0393] R13、R15、R17和R19的每一个独立地选自以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代或未经取代的；

[0394] R14、R16、R18和R20的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代或未经取代的；且

[0395] R13、R14、R19和R20中的一个可与R11一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代或以1-3个取代基进一步取代，且R13、R14、R19及R20中的一个可与R10和R11一起形成的环上的取代基一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基进一步取代。

[0396] 在另一变化形式中，当R12存在时，为具有下式的六元芳基或杂芳基：

[0397]

[0398] 其中

[0399] J0选自N和C所组成的组；

[0400] J5选自NR21’、CR21和C(O)所组成的组；

[0401] J6选自NR22’、CR22和C(O)所组成的组；

[0402] J7选自NR23’、CR23和C(O)所组成的组；

[0403] J8选自NR24’、CR24和C(O)所组成的组；

[0404] J9选自NR25’、CR25和C(O)所组成的组；

[0405] 其中

[0406] R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25和R25’的每一个独立地选自以下组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、烃基硫代、羟基、氧基、(C1-10)烃氧基、(C1-10)卤代烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基氧基、羰基、烃氧基羰基、烃氧基氨基羰基、烃基氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、羟基(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基羰基氨基、磺酰基氨基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基烃基、芳氧基烃基、羰基(C1-10)烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基羰基烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、环烃基磺酰基烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基烃基、杂芳氧基烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是以1-4个取代基取代，且当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R21’、R22’、R23’、R24’和R25’单独地不存在；且

[0407] R21和R25中的一个可与R11一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代或以1-3个取代基进一步取代；且R21和R25中的一个可与R10和R11一起所形成的环上的取代基一起形成6或7元、饱和、不饱和或芳香族环，其每一个为未经取代的或以
1-3个取代基进一步取代。

[0408] 在本发明上述实施方案的一个变化形式及多个变化形式中，当R12存在时，为下式的六元芳基或杂芳基： J0选自N和C所组成的组；J5为N或CR21，其中R21为氢或氟；J6为N或CR22，其中R22选自氢、羟基、氟、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基所组成的组；J7为N或CR23，其中R23为氢或氟；J8为N或CR24，其中R24为氢或氟；且J9为N或CR25，其中R25为氢或氟。在另一变化形式中，J0选自N和C所组成的组；J5为N；J6为N或C(OCH3)；J7为
CH；J8为CH；且J9为N或CH。

[0409] 在另一变化形式中，R12选自以下组成的组：

[0410]

[0411] 在其它变化形式中，R12选自以下组成的组：

[0412]

[0413] 在其它变化形式中，R12为式

[0414] 在另一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0415]

[0416] 在又一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0417]

[0418] 在另一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0419]

[0420] 在另一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0421]

[0422]

[0423] 在又一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0424]

[0425] 在另一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0426]

[0427] 在又一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0428]

[0429] 在又一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0430]

[0431] 其中

[0432] R24选自甲氧基和乙氧基所组成的组；

[0433] R37选自卤素、烃氧基和烃基所组成的组，其每一个为未经取代或经取代的；且

[0434] R41选自氢、(C1-6)氧杂烃基和(C1-6)烃基所组成的组。

[0435] 在又一变化形式中，当R3存在时，选自以下组成的组：

[0436]

[0437] 在又一变化形式中，当R3存在时，为

[0438]

[0439] 本发明化合物的具体实例包括但不限于：

[0440] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟；

[0441] (R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟；

[0442] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟；

[0443] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-烯甲基肟；

[0444] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-叔丁基肟；

[0445] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-异丁基肟；

[0446] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-苄基肟；

[0447] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-苯基肟；

[0448] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-4-硝基苄基肟；

[0449] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧基乙基肟；

[0450] (R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧基乙基肟；

[0451] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧基乙基肟；

[0452] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0453] (R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0454] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0455] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-叔丁氧基乙基肟；

[0456] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-甲氧基丙基肟；

[0457] (E)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基氨基氧)乙酸；

[0458] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟；

[0459] (R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0460] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0461] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟；

[0462] (R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟；

[0463] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟；

[0464] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟；

[0465] (Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟；

[0466] (E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

[0467] (R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

[0468] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

[0469] (E)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基)肼羧酰亚胺；

[0470] (S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0471] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基肟；

[0472] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0473] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟；

[0474] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟；

[0475] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0476] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0477] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-3，4-二羟基丁基肟；

[0478] (S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨基)丁-1，2-二醇；

[0479] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲基肟；

[0480] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-吗啉-2-基甲基肟；

[0481] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-吗啉-2-基甲基肟；

[0482] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-吗啉-2-基甲基肟；

[0483] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R)-3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0484] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0485] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，
4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟；

[0486] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0487] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，6S，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，
4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟；

[0488] (R，Z)-2-氨基-7-(3′-(环丙基磺酰基)-5-氟联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟；

[0489] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R)-3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0490] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4S)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0491] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0492] (3R，5S)-1-乙酰基-5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)吡咯烷-3-基
乙酸酯；

[0493] (2S，4R)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-2-羧酸酯；

[0494] (2S，4R)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-2-羧酸；

[0495] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基肟；

[0496] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0497] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，4S)-3，4-二羟基环戊基肟；

[0498] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3R，4S)-3，4-二羟基环戊基)甲基肟；

[0499] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基-4-甲基戊基肟；

[0500] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟；

[0501] (R)-4-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)噁唑烷基-2-酮；

[0502] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-吗啉代乙基肟；

[0503] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基肟；

[0504] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((1s，4S)-4-羟基环己基)甲基肟；

[0505] (S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酰胺；

[0506] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-(吗啉-2-基)乙基肟；

[0507] (S)-4-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3-苄基噁唑烷-2-酮；

[0508] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2-氨基-3-羟基丙基肟；

[0509] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基肟；

[0510] (R)-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-5-亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；

[0511] (R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0512] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0513] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-甲氧基噻唑-4-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0514] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-4，5-二羟基戊基肟；

[0515] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3-氨基-2-羟基丙基肟；

[0516] (S)-5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；

[0517] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基丙基肟；

[0518] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-4-羟基丁基肟；

[0519] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-甲氧基丙基肟；

[0520] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-4，5-二羟基戊基肟；

[0521] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；

[0522] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；

[0523] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；

[0524] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；

[0525] (S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酸；

[0526] 3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)酮；

[0527] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基丁酰胺；

[0528] (S，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-3，4-二羟基丁基肟；

[0529] (S，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-3，4-二羟基丁基肟；

[0530] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0531] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0532] (S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0533] (R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0534] (R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0535] (S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0536] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-1-吗啉代丁-1-酮；

[0537] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-甲氧基-N，N-二甲基丁酰胺；

[0538] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-N-((S)-2，3-二羟基丙基)-N-甲基乙
酰胺；

[0539] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；

[0540] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-双(2-羟基乙基)乙酰胺；

[0541] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-N，N-双(2-羟基丙基)乙酰胺；

[0542] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(吖丁啶-1-基)乙酮；

[0543] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；

[0544] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)
乙酮；

[0545] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮；

[0546] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)乙
酰胺；

[0547] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

[0548] (R，Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基乙
酰胺；

[0549] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)
乙酮；

[0550] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺；

[0551] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；

[0552] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-羟基哌啶-1-基)乙酮；

[0553] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；

[0554] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基哌啶-1-基)乙酮；

[0555] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3-羟基吖丁啶-1-基)乙酮；

[0556] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮；

[0557] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；

[0558] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；

[0559] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酮；

[0560] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)乙酮；

[0561] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)乙
酮；

[0562] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)乙
酰胺；

[0563] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-异噁唑-3-基甲基)-N-甲基乙酰胺；

[0564] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-(噻唑-4-基甲基)乙酰胺；

[0565] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮；

[0566] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙
酮；

[0567] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(2-甲基四氢-1H-吡咯烷[3，4-c]
吡啶-5(6H，7H，7aH)-基)乙酮；

[0568] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲
基)乙酰胺；

[0569] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(2-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑[4，5-c]吡
啶-5(4H)-基)乙酮；

[0570] 2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙
酮；

[0571] 2-(2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)乙酰基)六氢吡咯[1，2-a]吡
嗪-6(7H)-酮；

[0572] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)乙酮；

[0573] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酮；

[0574] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

[0575] (7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

[0576] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0577] (7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基
肟；

[0578] 5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3，4-二羟基二氢呋
喃-2(3H)-酮；

[0579] 5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3，4-二羟基二氢呋
喃-2(3H)-酮；

[0580] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0581] (7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0582] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0583] (7R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0584] (7S，Z)-2-氨基-8，8-二氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

[0585] (7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8，8-二氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

[0586] (7S，Z)-2-氨基-8，8-二氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0587] (7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8，8-二氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲
基肟；

[0588] (7S，Z)-2-氨基-8，8-二氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0589] (7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8，8-二氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基
肟；

[0590] (7S，Z)-2-氨基-8-氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

[0591] (7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8-氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基丁基肟；

[0592] (7S，Z)-2-氨基-8-氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0593] (7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8-氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟；

[0594] (7S，Z)-2-氨基-8-氟-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0595] (7S，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-8-氟-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟；

[0596] (7S，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-氨基-4-羟基丁基肟；

[0597] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-4-氨基-3-羟基丁基肟；

[0598] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-氨基-3-羟基丙基肟；和

[0599] (7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-氨基-2-羟基丙基肟。

[0600] 在其另一方面，本发明涉及可用于作为HSP90抑制剂的化合物的制备方法。

[0601] 在一个实施方案中，该方法包括：

[0602] 将具有式的化合物与具有式H2N-O-R1的化合物在形成具有式的中间产物的条件下反应；

[0603] 将中间产物与具有式的化合物在形成具有式产物的条件下反应；

[0604] 其中

[0605] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且

[0606] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的。

[0607] 在本发明化合物制备方法的另一实施方案中，包括：

[0608] 将具有式的化合物与具有式的化合物在形成具有式的中间产物的条件下反应；并

[0609] 将中间产物与具有式H2N-O-R1的化合物在形成具有式的产物的条件下反应；

[0610] 其中

[0611] R1选自以下组成的组：氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、烃氧基(C1-10)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、羰基氨基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、羟基羰基(C1-10)烃基、氨基羰基(C1-10)烃基、氨基磺酰基(C1-10)烃基、磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C1-6)烃基磺酰基氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且

[0612] R2选自以下组成的组：氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳基氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。

[0613] 在本发明化合物制备方法的另一实施方案中，包括：

[0614] 将具有式的化合物与具有式的起始物质I在形成具有式的中间产物F的条件下反应；

[0615] 其中

[0616] PG为选自((C1-6)3烃基)甲硅烷基、(((C1-6)烃基)3-k)苯基k)甲硅烷基、苄基和四氢吡喃基所组成的组的保护基，其中k为0-3；且

[0617] R2选自氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或经取代的。

[0618] 在上述方法的实施方案中，本发明化合物的制备可经由方法A达到，其包括：

[0619] 将具有式的起始物质II与该中间产物F偶合，形成具有式的中间产物G；

[0620] 在形成具有式的中间产物H的条件下，将具有式的起始物质III与该中间产物G偶合；

[0621] 在形成具有式的产物的条件下，将该中间产物H脱保护；

[0622] 其中

[0623] R1p为R1的保护形式；

[0624] R1选自以下组成的组：氢、羰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，且每一个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氨基、氨基(C1-10)烃基、氨基羰基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且

[0625] R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环烃基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。

[0626] 在上述方法的实施方案中，本发明化合物的制备可经由方法B达到，其包括：

[0627] 在形成具有式的中间产物F’的条件下，将中间产物F脱保护；

[0628] 将具有式的起始物质II与该中间产物F’偶合，形成具有式的中间产物G；

[0629] 在形成具有式的中间产物H的条件下，将具有式的起始物质III与该中间产物G偶合；

[0630] 在形成具有式的产物的条件下，将中间产物H脱保护；

[0631] 其中p

[0632] R1 为R1的保护形式；

[0633] R1选自以下组成的组：氢、羰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氨基、氨基(C1-10)烃基、氨基羰基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且

[0634] R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环烃基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。

[0635] 可用以制备本发明化合物的另一方法包括：

[0636] 将具有式的化合物与具有式的起始物质I在形成具有式的中间产物F的条件下反应；

[0637] 在形成具有式的中间产物F’的条件下，将该中间产物F脱保护；

[0638] 在形成具有式的中间产物J的条件下，将具有式的起始物质III与中间产物F’偶合；

[0639] 在形成具有式的产物的条件下，将中间产物J脱保护并接着与具有式的起始物质II偶合；

[0640] 其中

[0641] R1p为R1的保护形式；

[0642] R1选自以下组成的组：氢、羰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氨基、氨基(C1-10)烃基、氨基羰基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的；

[0643] R2选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且

[0644] R12选自以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环烃基、(C3-12)环烃基和杂(C2-11)环烃基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。

[0645] 在上述的方法的所有实施方案中，在一些变化形式中，R1为-L-R45，

[0646] 其中

[0647] L为(-CR46R47-)n，其中n为1、2、3、4或5，其中R46和R47的每一个独立地选自以下组成的组：氢、羟基、羟基(C1-6)烃基、(C1-6)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(C1-6)烃基、(C4-6)芳基(C1-6)烃基、杂(C1-5)芳基(C1-6)烃基、(C3-6)环烃基(C1-6)烃基、杂(C1-5)环烃基(C1-6)烃基、(C4-6)芳基、杂(C1-5)芳基、(C3-6)环烃基和杂(C1-5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且

[0648] R45独立地选自以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1-3)烃基、羟基(C1-3)烃基、(C1-3)烃氧基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的。

[0649] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0650]

[0651] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0652]

[0653] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0654]

[0655] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0656]

[0657] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0658]

[0659] 在本发明方法的一些变化形式中，R2选自以下组成的组：氢、(C1-6)烃基、卤代(C1-6)烃基、氮杂(C1-6)烃基、(C1-6)氧杂烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。在其它变化形式中，R2选自未经取代的或是经取代的(C1-6)烃基所组成的组。在其它变化形式
中，R2为甲基。在另外其它变化形式中，R2为氢。

[0660] 在本发明方法的上述实施方案中，在一些变化形式中，R12选自以下组成的组：

[0661]

[0662] 在一些其它变化形式中，R12选自以下组成的组：

[0663]

[0664] 在一些其它变化形式中，R12为式

[0665] 本发明另一方面涉及可用于制备本发明化合物的化合物。

[0666] 在一个实施方案中，本发明的中间化合物由下式构成：

[0667]

[0668] 其中

[0669] R1选自以下组成的组：氢、羰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氨基、氨基(C1-10)烃基、氨基羰基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且

[0670] X为离去基团。

[0671] 在中间化合物的上述实施方案的另一变化形式中，其中该中间化合物由下式构成：

[0672]

[0673] 其中

[0674] R1选自以下组成的组：氢、羰基、(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组：羟基、(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、氨基、氨基(C1-10)烃基、氨基羰基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且

[0675] X为离去基团。

[0676] 在上述实施方案的一些变化及本发明中间化合物的多个变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0677]

[0678] 在一些其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0679]

[0680] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0681]

[0682] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0683]

[0684] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：

[0685]

[0686] 在其它变化形式中，R1选自以下组成的组：氢、

[0687]

[0688] 在其它变化形式中，R1选自所组成的组。

[0689] 在其它变化形式中，R1选自所组成的组。

[0690] 在其它变化形式中，R1为

[0691] 在其它变化形式中，R1为

[0692] 在其它变化形式中，R1为

[0693] 在其它变化形式中，R1为

[0694] 在上述实施方案的一些变化形式及本发明化合物的多个变化形式中，R12为离去基团，其选自卤素和经取代与未经取代的烃基磺酸酯(alkylsulfonate)所组成的组。在一些变化形式中，R12为溴。在其它变化形式中，R12为氯。

[0695] 在其它变化形式中，R12为碘。在一些变化形式中，R12为三氟甲磺酸酯。

[0696] 在另一实施方案中，本发明的中间化合物由下式构成：

[0697]

[0698] 其中

[0699] Ra选自氢、(C1-6)烃基和保护基所组成的组；且

[0700] R12选自(C4-12)芳基和杂(C1-10)芳基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代，该1-3个取代基独立地选自以下组成的组：卤素、硝基、氰基、硫代、烃基硫代、(C1-10)烃氧基、(C1-10)卤代烃氧基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、羰基氧基、羰基、烃基氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚硫酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚硫酰基(C1-10)烃基、杂(C1-10)烃基、烃氧基烃基、烃氧基羰基烃基、芳氧基烃基、杂芳氧基烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。

[0701] 在上述实施方案的另一变化形式中，本发明的中间化合物为下式：

[0702]

[0703] 在上述实施方案的一些变化形式及本发明化合物的变化形式中，Ra为氢。在其它变化形式中，Ra为甲基。在其它变化形式中，Ra为选自((C1-6)3烃基)甲硅烷基、(((C1-6)烃基)3-n)苯基n)甲硅烷基、苄基和四氢吡喃基所组成的组的保护基，其中n为0-3。在其它
变化形式中，Ra选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基所组成的组。在其它变化形式中，Ra为叔丁基二甲基甲
硅烷基。在其它变化形式中，Ra为三甲基甲硅烷基。在其它变化形式中，Ra为苄基。在其
它变化形式中，Ra为四氢吡喃基。

[0704] 在上述实施方案的一些变化形式及本发明化合物的变化形式中，R12为苯基或是杂(C1-5)芳基，其每一个为未经取代的或是以该1-3个取代基取代的。在其它变化形式中，R12选自以下组成的组：卤素、

[0705]

[0706]

[0707] 在其它变化形式中，R12选自以下组成的组：溴、

[0708]

[0709] 在其它变化形式中，R12为

[0710] 根据本发明的中间化合物的具体实例包括但不限于：

[0711] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟；

[0712] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟；

[0713] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟；

[0714] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟；

[0715] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；

[0716] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基肟；

[0717] (R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；

[0718] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨基氧)乙酰胺；

[0719] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨基氧)-N-甲基乙酰胺；和

[0720] (R，Z)-2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨基氧)-N，N-二甲基乙酰胺。

[0721] 要注意本发明化合物可为药学上可接受的盐、可生物水解的酯类、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物或前药的形式。例如，本发明任选地包括可在体内转化为不同取代基例如氢的取代基。

[0722] 要进一步注意该化合物可以立体异构体的混合物存在，或该化合物可以单一的立体异构体存在。

[0723] 在其另一方面，提供一种药物组合物，其包含根据上文任一种实施方案和其变化形式的化合物作为活性成分。在一个特定变化形式中，该组合物为适用于口服施用的固体
制剂。在另一个特定变化形式中，该组合物为适用于口服施用的液体制剂。在另一个特定
变化中形式中，该组合物为片剂。在另一个特定变化形式中，该组合物为适用于非肠道施用的液体制剂。

[0724] 本发明还提供一种药物组合物，其包含根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物，其中该组合物适用于由选自以下组成的组的路径施用：口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、含服、鼻内地、脂质体地、经由吸入、阴道地、眼内地、经由局部输送(例如通过导管或支架)、皮下地、脂肪内地、关节内地和鞘内地。

[0725] 在其另一方面，提供一种药盒，其包含根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物；和包括选自表示待施用该组合物的疾病状态、该组合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用该组合物的说明所组成的组的一种或多种形式的信息的说明书。在一个特定变化
形式中，该药盒包含多个剂量形式的化合物。

[0726] 在其另一方面，提供一种制品，其包含根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物；和包装材料。在一个特定变化形式中，该包装材料包含用于容纳该化合物的容器。在一个特定变化形式中，该容器包含表示待施用该化合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用该化合物的说明所组成的组的一个或多个成员的标签。在另一特定变化
形式中，制品包含多个剂量形式的化合物。

[0727] 在其另一方面，提供一种治疗方法，其包括向受治疗者施用根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物。

[0728] 在其另一方面，提供一种HSP90抑制方法，其包括将HSP90与根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物接触。

[0729] 在其另一方面，提供一种HSP90抑制方法，其包括使得根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物存在于受治疗者中以体内抑制HSP90。

[0730] 在其进一步方面，提供一种HSP90抑制方法，其包括向受治疗者施用第一化合物，其在体内转化为第二化合物，其中该第二化合物在体内抑制HSP90，该第二化合物为根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物。

[0731] 在其另一方面，提供一种疾病状态的治疗方法，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括使得根据上文任一种实施方案和
变化形式的化合物以对该疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者。

[0732] 在其另一方面，提供一种疾病状态的治疗方法，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括向受治疗者施用根据上文任一种
实施方案和变化形式的化合物，其中该化合物以对该疾病状态的治疗有效量存在于该受治
疗者。

[0733] 在其进一步方面，提供一种疾病状态的治疗方法，其中对该疾病状态而言HSP90具备促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括向受治疗者施用在体内转化为
第二化合物的第一化合物，其中该第二化合物体内抑制HSP90，该第二化合物为根据上文任一种实施方案和变化形式的化合物。

[0734] 在每一个上述方法的一个变化形式中，该疾病状态选自以下组成的组：癌症、炎症、炎性肠道疾病、银屑病、关节炎和移植排斥。

[0735] 在每一个上述方法的一个变化形式中，该疾病状态为癌症。该癌症选自以下组成的组：鳞状上皮细胞癌、星状细胞瘤、卡波西氏肉瘤、神经胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖癌、胃肠癌、肾癌、血液肿瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、骨髓发育不良综合征和间皮瘤。

[0736] 在每一个上述方法的一个变化形式中，该HSP90为HSP90α。在另一个变化形式中，该HSP90为HSP90β。

[0737] HSP90抑制剂的盐类、水合物和前药

[0738] 应理解的是，本发明化合物可以盐类、水合物和体内转化为本发明化合物的前药的形式存在和任选地施用。例如，根据本领域熟知方案转化本发明的化合物和以从各种有
机和无机的酸和碱获得的其药学上可接受的盐的形式使用是在本发明的范围内。

[0739] 当本发明化合物具有游离碱形式时，可通过将该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而制备该化合物为药学上可接受的酸加成盐类，该盐类例如氢卤
化物如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物；其它无机酸和其相应盐类例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；烃基和单芳基磺酸盐例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸和其
相应盐类例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的进一步酸加成盐类包括但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳醣醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、
2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳醣醛酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶脂酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应理解的是，游离碱形式与其各自的盐形式在物理性质例如在极性溶剂
中的溶解度通常略微不同，但是对本发明目的而言，这些盐类与其各自的游离碱形式相当。

[0740] 当本发明化合物具有游离酸形式时，可通过将该化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应而制备该化合物为药学上可接受的碱加成盐类。此种碱的实例
为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属烷氧化物，例如乙氧化钾和丙氧化钠；及各种有机碱例如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明化合物的铝盐。本发明的进一步碱盐类包
括但不限于：铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐。有机碱盐类包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺，经取代胺(包括天然产生的经取代胺)，环状胺和碱离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴青霉素、异-丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和tris-(羟基甲基)-甲胺(氨丁三醇)。应理解的是，游离酸形式与其各自的盐形式在物理性质例如在极性溶剂中的溶解度通常略微
不同，但是对本发明目的而言，这些盐类与其各自的游离酸形式相当。

[0741] 包括含碱性氮基的本发明化合物可使用一些试剂来季铵化(quaternized)，这些试剂例如(C1-4)烃基卤化物，例如，甲基、乙基、异-丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；
二(C1-4)烃基硫酸盐，例如，硫酸二甲盐、硫酸二乙盐和硫酸二戊盐；(C10-18)烃基卤化物，例如，癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-4)烃基卤化物，例如，苄基氯和苯乙基溴。此种盐类允许水溶性和油溶性本发明化合物的制
备。

[0742] 根据本发明化合物的N-氧化物可由本领域技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可由氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸或类似物)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤化烃例如二氯甲烷)在约0℃处理化合物的未氧化
形式而制备。可选地，化合物的N-氧化物可由适当起始物质的N-氧化物制备。

[0743] 根据本发明化合物的前药衍生物可由改性本发明化合物的取代基制备，其接着在体内转化为不同取代基。要注意在许多情况，前药本身也在根据本发明化合物的范围内。例如，前药可由将化合物与氨基甲酰化剂(例如，1，1-酰氧基烃基氯甲酸酯、对-硝基苯基碳酸酯或类似物)或是酰化剂反应而制备。前药制备方法的进一步实例叙述于Saulnier等
人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(生物有机化学和药物化学通
信)，第4卷，p.1985。

[0744] 还可制备本发明化合物的受保护衍生物。可应用于产生保护基和除去保护基的技术的实例可见于P.G.M.Wuts和T.W.Greene于“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(Greene氏有机合成中的保护基)”第4版，John Wiley and Sons，2007。

[0745] 本发明化合物还可在本发明方法期间方便地制备或形成，作为溶剂化物(例如，水合物)。本发明化合物的水合物可使用有机溶剂例如戴奥辛、四氢呋喃或甲醇从水相/有
机溶剂混合物再结晶而方便地制备。

[0746] “药学上可接受的盐”，当用于本文时，意为包涵以其盐形式使用的任何根据本发明的化合物，特别是当与化合物的游离形式或是化合物的不同的盐形式比较时，该盐赋予该化合物改良的药代动力学特征。药学上可接受的盐形式还可初始赋予期望的药代动力学
性质于此前未具备该性质的化合物，甚至可在关于在身体内的治疗活性方面正面地影响化
合物的药效学。可被有利地影响的药代动力学性质的实例是化合物跨细胞膜运输的方式，
其反过来可直接地和正面地影响化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。尽管药物组合物的施用途径是重要的，且各种各样解剖、生理和病理性因素可重要地影响生物利用度，化合物的溶解度通常取决于所使用的其特定盐形式的特征。本领域技术人员可了解，化合物的水
溶液将提供化合物在待治疗的受治疗者身体内的最迅速吸收，而脂溶液和悬浮液以及固体
剂量形式，会导致化合物的较不迅速吸收。

[0747] 本发明化合物的用途

[0748] 本发明HSP90抑制剂可用于治疗的一组适应症是牵涉不期望或不受控制的细胞增生的适应症。这样的适应症包括良性肿瘤、各种各样的癌症类型例如原发肿瘤和肿瘤转
移，再狭窄(例如冠状、颈动脉和大脑损害)，内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)，由于
手术对身体组织的损害，异常创伤愈合，导致组织纤维变性的疾病，重复性运动损伤，未高度血管化的组织失调，与器官移植相关的增生反应，神经退化失调包括帕金森病、阿耳茨
海默氏病、亨廷顿氏病和朊病毒相关疾病、炎症和炎症相关失调例如疼痛、头痛、发烧、关节炎、哮喘、支气管炎、腱炎、湿疹、炎性肠道疾病和类似疾病，和依赖于血管发生的疾病例如，癌症、关节炎、糖尿病视网膜病变、老年黄斑变性(AMD)和传染性疾病特别是霉菌感染、病毒疾病包括但不限于由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和1型单纯疱疹病毒
3，4，5，6，7
(HSV-1)引起的疾病，心脏血管疾病和中枢神经系统疾病。

[0749] 通常，良性肿瘤中的细胞保留其分化的特点且不会以完全不受控制的方式分化。良性肿瘤通常是局部化和非转移性的。可使用本发明HSP90抑制剂治疗的良性肿瘤的特定
类型包括血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局部结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤(bile duct cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、子宫肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节状再生增生、沙眼(trachomas)和化脓性肉芽肿。

[0750] 在恶性肿瘤情况下，细胞变得不分化，对于身体的成长控制信号没有反应，并且以不受控制的方式倍增。恶性肿瘤是侵略性的且能扩散至远方部位(转移)。恶性肿瘤一般划分成二类：原发性和继发性。原发性肿瘤直接地从他们被发现的组织产生。继发性肿瘤
或者转移，是来源自身体别处但是现在已扩散至远端器官的肿瘤。常见转移路径是直接生
长入相邻结构，通过血管或淋巴系统扩散和沿着组织平面和身体空间(腹膜流体、脑脊液
等等)运动。

[0751] 可使用本发明HSP90抑制剂治疗的癌症或恶性肿瘤，无论原发或继发性，具体类型包括但不限于，白血病、乳癌、泌尿生殖癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉、胆囊、胰腺、直肠、副甲状腺、甲状腺，肾上腺，神经系统组织、膀胱、头和颈，结肠、胃、结肠直肠、支气管、肾脏的癌症、基底细胞癌、溃疡性和乳头状类型的鳞状上皮细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞肿瘤、小细胞肺肿瘤、非小细胞肺癌、胆结石、胰岛细胞肿瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、骨髓癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、类马伐氏综合征肿瘤、维尔姆斯氏肿瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、子宫肌瘤、宫颈发育异常和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌瘤，局部皮肤损害、食道癌、血癌、骨髓发育不良综合征、蕈状霉菌病、横纹肌肉瘤、星状细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、成骨性肉瘤和其它肉瘤、恶性血钙过多症、肾细胞肿瘤、真性红血球增多症、腺癌、多型性神经胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病)、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌、和其它癌和肉瘤。

[0752] 本发明的HSP90抑制剂还可用于治疗在手术期间因为对身体组织的损害而造成的异常细胞增殖。这些损害会因各种各样的外科手术步骤例如关节手术、肠手术和瘢痕疙
瘩结疤所造成。产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可使用本发明治疗的重复性运动损伤
包括腕管综合征。可使用本发明治疗的细胞增生失调的实例是骨肿瘤。

[0753] 可使用本发明HSP90抑制剂治疗的与器官移植相关的增生反应包括有助于潜在器官排斥或相关并发症的增生反应。具体地，这些增生反应可发生在心脏、肺、肝脏、肾脏和其它身体器官或者器官系统的移植期间。

[0754] 可使用本发明治疗的异常血管发生包括伴随类风湿性关节炎、局部缺血再灌注相关的脑水肿和损伤、皮层局部缺血、卵巢增生和高血管性、(多囊性卵巢综合征)，子宫内膜异位、银屑病、糖尿病视网膜病变和其它眼部血管原性疾病例如早产儿视网膜病(晶状体
后纤维形成)、黄斑变性、角膜移植排斥、神经肌肉青光眼和Oster Webber综合征的那些异常血管发生。

[0755] 可使用本发明治疗的与不受控制的血管发生相关的疾病实例包括但不限于，视网膜/脉络膜血管新生和角膜血管新生。视网膜或脉络膜血管新生的实例包括但不限于，
Bests病，近视，视窝，Stargarts病，佩吉特氏症，静脉闭塞，动脉闭塞，镰状细胞贫血症，类肉瘤，梅毒，弹性假黄瘤颈动脉梗塞疾病，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，分支杆菌感染，莱姆病，系统红斑狼疮，早产儿视网膜病，伊尔斯病，糖尿病视网膜病变，黄斑变性，Bechets病，导致视网膜炎或脉络膜炎的感染，拟眼组织胞浆菌病，扁平部睫状体炎，慢性视网膜脱离，高粘滞综合征，弓形体病，创伤和激光后并发症，与虹膜发红(角度的血管新生)相关的疾
病和纤维血管或纤维组织的异常增生造成的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜
病变)。角膜血管新生的实例包括但不限于，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏，隐形眼镜超戴症，特应性角膜炎，上缘角膜结膜炎，干燥性翼状角膜炎，舍格伦氏综合征，红斑痤疮，小水疱病，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病、角膜移植排斥、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien角膜边缘变性、角膜边缘角质层分离、多动脉炎、韦格纳肉状瘤，巩膜炎，类天疱疮放射状角膜切开术，血管新生性青光眼和晶状体后纤维增生症、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、化学烧伤、细菌性溃疡、霉菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染、原生动物感染和卡波西氏肉瘤。

[0756] 与不受控制的血管发生相关的慢性炎症疾病也可使用本发明的HSP90抑制剂治疗。慢性炎症取决于毛细管芽的连续形成以维持炎症细胞流入。炎症细胞的流入和出现导
致肉芽肿和因而维持慢性炎症状态。单独使用HSP90抑制剂或与其它抗炎症剂一起使用
进行血管发生的抑制可阻止肉芽肿的形成，因而缓和疾病。慢性炎症疾病的实例包括但不
限于，炎症性肠道疾病例如克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎，银屑病、结节病和类风湿性关节炎。

[0757] 炎症性肠道疾病例如克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎的特征在于胃肠道中各种部位的慢性炎症和血管发生。例如，克罗恩氏疾病以最常影响末端回肠和结肠的慢性透壁的
炎性疾病发生，但也可发生在胃肠道中从口到肛门和肛周区的任何部分。患有克罗恩氏疾
病的患者一般有伴随腹痛、发烧、厌食、减重和腹部水肿的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是出现在结肠粘膜的慢性、非特异性、炎性和溃疡性的疾病，其特征在于出现带血的腹泻。这些炎症性肠道疾病一般由发生在整个胃肠道中的慢性肉芽肿性炎症所造成，其牵涉炎性细胞
圆筒所包围的新的毛细管芽。由这些抑制剂所进行的血管发生抑制应禁止芽的形成和阻止
肉芽肿的形成。炎症性肠道疾病也显现肠外表现(extra intestinal manifestation)，例
如皮肤损伤。这样的损伤特征为炎症和血管发生，并且可在胃肠道之外的许多部位发生。由根据本发明HSP90抑制剂所进行的血管发生抑制可减少炎症细胞流入和阻止损伤形成。

[0758] 肉状瘤为另一种慢性炎症疾病，特征在于为多系统肉芽肿性失调。这种疾病的肉芽肿可在身体任何地方形成。因此，症状依据肉芽肿的部位和疾病是否活跃而确定。肉芽肿是由提供炎症细胞恒定供应的血管原性毛细管芽所产生的。通过使用根据本发明的HSP90
抑制剂抑制血管发生，可抑制此种肉芽肿形成。银屑病也是一种慢性和复发性炎症疾病，特征在于为各种大小的丘疹和斑块。单独使用这些抑制剂或与其它抗炎症剂一起使用的治疗
应阻止维持典型损伤所必需的新血管的形成，并提供患者从该症状缓解。

[0759] 类风湿性关节炎(RA)也是一种特征在于外周关节的非特异性炎症的慢性炎症疾病。一般认为关节的滑液膜衬里中的血管进行血管发生。除形成新的血管网络之外，内皮
细胞释放导致关节翳生长和软骨破坏的因子和活性氧簇。血管发生中牵涉的因子也许积极
地促进类风湿性关节炎的慢性地发炎状态，并帮助其维持。单独使用或与其它抗-RA剂一
起地使用根据本发明HSP90抑制剂的治疗可阻止维持慢性炎症所必需的新血管的形成并
提供RA患者从该症状的缓解。

[0760] 联合疗法

[0761] 各种各样的治疗剂可与根据本发明的HSP90抑制剂具有治疗累加或协同效应。包括一种或多种本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的联合疗法可用于，例如：1)提高该
一种或多种本发明化合物和/或该一种或多种其它治疗剂的治疗效果；2)减少该一种或多
种本发明化合物和/或该一种或多种其它治疗剂所表现的副作用；和/或3)减少该一种或
多种本发明化合物和/或该一种或多种其它治疗剂的有效剂量。要注意，联合疗法意为涵
盖当药剂在彼此前或后施用(序贯疗法)时以及当药剂同时施用时。

[0762] 可与HSP90抑制剂联合使用的此种治疗剂的实例包括但不限于，抗-细胞增生剂、抗癌剂、烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、荷尔蒙剂、植物衍生剂、和生物剂。

[0763] 抗-细胞增生剂为一种抑制不期望和不受控制的细胞增生的那些药剂。可与本发明HSP90抑制剂联合使用的抗-细胞增生剂的实例包括但不限于，视黄酸及其衍生物、2-甲
TM TM
氧雌二醇、ANGIOSTATIN 蛋白质、ENDOSTATIN 蛋白质、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂-1、纤溶酶原活化剂抑
制剂-2、来自软骨的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白盐(鲱精蛋白)、硫酸盐化的甲壳质衍生物(从雪花蟹壳制备)、硫酸盐化的多糖肽聚糖复合体(sp-pg)、星形孢菌
素、基质新陈代谢的调制剂，包括例如，脯氨酸类似物((1-吖丁啶-2-羧酸(LACA)、顺式
羟脯氨酸、d，l-3，4-脱氢脯氨酸、硫脯氨酸、β-氨基丙腈富马酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清，chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制剂(chymostatin)、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹
果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利
二钠、正(2-羧苯基-4-氯蒽酮酸二钠或“CCA”、沙利度胺、抑制血管生成的类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂例如BB94。可使用的其它抗-血管发生剂包括抗体，优选地为
抗这些血管原性生长因子的单克隆抗体：bFGF、aFGF、FGF-5，VEGF亚型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N和Alitalo，K“Clinical application of angiogenic growth
factors and their inhibitors(血管原性生长因子和其抑制剂的临床应用)”(1999)
Nature Medicine 5：1359-1364。

[0764] 烷化剂为具以烷基取代氢离子的能力的多功能化合物。烷化剂的实例包括但不限于，双氯乙胺类(氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类(例如噻替哌)、烷基酮磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲类(例如
卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、非典型烷化剂(六甲密胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸根、氨基、羟基、硫氢基、羧基和咪唑基反应。在生理条件下，这些药物离子化并产生带正电的离子，这些离子附着于易受影响的核酸和蛋白质，导致细胞周期停滞止和/或细胞死亡。包括HSP90抑制剂和烷化剂的联合疗法对癌症可具
有治疗协同效应，并减少伴随这些化疗剂的副作用。

[0765] 抗生素剂为一组药物，其以相似于抗生素的方式作为天然产物的修饰而产生。抗生素的实例包括但不限于，蒽环霉素类(例如阿霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)，丝裂霉素C，博来霉素，更生霉素，普卡霉素。这些抗生素剂通过靶向不同细胞组分以干扰细胞成长。例如，一般认为蒽环霉素类干扰转录活性DNA区域中DNA拓扑异构酶II
的作用，导致DNA链断裂。一般认为博来霉素会螯合铁并形成活化复合物，其然后结合至
DNA的碱基，导致链断裂和细胞死亡。包括HSP90抑制剂和抗生素剂的联合疗法对癌症可具
有治疗协同效应，并减少伴随这些化疗剂的副作用。

[0766] 抗代谢剂为一组药物，其干扰对癌细胞的生理和增殖极为重要的代谢过程。活跃地增殖癌细胞需要大量的核酸、蛋白质、脂类、和其它重要细胞组分的持续合成。许多抗代谢剂抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制的酶。一些抗代谢剂也干扰核糖核苷和
RNA的合成和/或和氨基酸代谢以及蛋白质合成。通过干扰重要的细胞组分的合成，抗代
谢剂可延迟或停止癌细胞成长。抗代谢剂的实例包括但不限于，氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷
(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸钙、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯基嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。包含HSP90抑制剂和抗代谢剂的联合疗法对癌症可具有治疗协同效应，并减少伴随这些化疗剂的副作用。

[0767] 荷尔蒙剂为一组药物，其调节它们的目标器官的生长和发育。大多数荷尔蒙剂为性类固醇和其衍生物及其类似物，例如雌激素、雄激素和孕酮。这些荷尔蒙剂可用作性类固醇受体的拮抗剂以下调关键基因的受体表达和转录。此种荷尔蒙剂的实例为合成的雌激素
(例如己烯雌酚)、抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾酮和雷洛昔芬)、抗雄激素
(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳族酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包含HSP90抑制剂和荷尔蒙剂的组合疗法对癌症可具有治疗协同效应，并减少伴随这些化疗剂的副作用。

[0768] 植物衍生剂为一组药物，其来自植物或是基于药剂分子结构修饰。植物衍生剂的实例包括但不限于，长春花生物碱类(例如，长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春利定和长春瑞滨)，鬼臼毒素类(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))，紫杉烷类(例如，紫
杉醇和多西紫杉醇)。这些植物衍生剂一般用做抗有丝分裂剂，其结合至微管蛋白并抑制有丝分裂。鬼臼毒素类例如依托泊苷，一般认为通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合
成，导致DNA链断裂。包含HSP90抑制剂和植物衍生剂的联合疗法对癌症可具有治疗协同
效应，并减少伴随这些化疗剂的副作用。

[0769] 生物剂为一组生物分子，其当单独使用或与化疗和/或放射疗法联合使用时引发癌症/肿瘤的消退。生物剂的实例包括但不限于，免疫调节蛋白质例如细胞因子、针对肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制剂和癌症疫苗。包含HSP90抑制剂和生物剂的联合疗法对癌
症可具有治疗协同效应，提高患者对肿瘤发生信号的免疫反应，并减少伴随这些化疗剂的
可能的副作用。

[0770] 细胞因子具有深刻的免疫调节活性。一些细胞因子例如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素展示了抗肿瘤活性并已被批准用于患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑
素瘤的患者的治疗。IL-2为一种T细胞生长因子，其对T细胞介导的免疫反应是重要的。
IL-2对某些患者的选择性的抗肿瘤作用，一般认为是区别自身和非自身的细胞介导的免疫
反应的结果。可与HSP90抑制剂一起使用的白介素的实例包括但不限于，白介素2(IL-2)
和白介素4(IL-4)，白介素12(IL-12)。

[0771] 干扰素包括多于23种具有重叠活性的相关亚型，所有IFN亚型均在本发明范围内。IFN展示了对许多实体和血液恶性肿瘤的活性，后者表现是特别敏感的。

[0772] 可与HSP90抑制剂一起使用的其它细胞因子包括施加深刻作用于造血作用和免疫功能的那些细胞因子。此种细胞因子的实例包括但不限于促红细胞生成素、粒细
胞-CSF(非尔司亭)和粒细胞、巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。这些细胞因子可与HSP90抑制
剂一起使用以减少化疗导致的髓细胞生成毒性。

[0773] 除细胞因子之外的其它免疫调制剂也可与HSP90抑制剂一起使用以抑制异常细胞生长。此种免疫调制剂的实例包括但不限于卡介苗、左旋咪唑和奥曲肽(一种模拟天然
产生的激素生长抑素的作用的长效八肽)。

[0774] 针对肿瘤抗原的单克隆抗体是一种抗体，其显现针对由肿瘤表达的抗原，优选地肿瘤特异性抗原。例如，单克隆抗体HERCEPTIN (Trastruzumab)针对在一些乳房肿瘤(包
括转移的乳腺癌)中过度表达的人类表皮生长因子受体2(HER2)产生。HER2蛋白质的过度
表达在临床上伴随着更具侵略性的疾病和更差的预后。HERCEPTIN 用作治疗患有转移乳腺
癌，其肿瘤过度表达HER2蛋白质的患者的单一药剂。包含HSP90抑制剂和HERCEPTIN 的
联合疗法对肿瘤具有治疗协同效应，特别是对于转移性癌症。

[0775] 针对肿瘤抗原的单克隆抗体的另一个实例为RITUXAN (利妥昔单抗)，其针对在+
淋巴瘤细胞上的CD20产生并选择性地耗尽正常和恶性CD20 前体-B(pre-B)和成熟B细
+
胞。RITUXAN 用作治疗患有复发或难治的轻度或滤泡性CD20 的B细胞非-霍奇金氏淋巴
瘤的患者的单一药剂。包含HSP90抑制剂和RITUXAN 的联合疗法不仅对淋巴瘤可具有治
疗协同效应，而且对其它形式或类型的恶性肿瘤也具有治疗协同效应。

[0776] 肿瘤抑制基因为一种作用在于抑制细胞生长和分裂周期，因而阻止瘤形成的发育的基因。肿瘤抑制基因中的突变使得细胞忽略抑制信号网络的一个或多个组分，克服细胞
周期检验点，并造成受控制的细胞生长-癌症的更高速率。肿瘤抑制基因的实例包括但不
限于，DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。DPC-4牵涉在胰腺癌中，并参与抑制细胞分裂的一条细胞质路径。NF-1编码抑制Ras(一种细胞质抑制蛋白质)的蛋白质。
NF-1牵涉在神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及骨髓性白血病中。NF-2编码牵涉在
神经系统的脑膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤中的核蛋白质。RB编码pRB蛋白质，细胞周期中
一种主要抑制剂的核蛋白质。RB牵涉在视网膜母细胞瘤和骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳
腺癌中。P53编码p53蛋白质，其调控细胞分裂并可诱发凋亡。在大量癌症中发现p53的
突变和/或不活动。WT1牵涉在肾脏的维尔姆氏肿瘤中。BRCA1牵涉在乳腺癌和卵巢癌中，
且BRCA2牵涉在乳腺癌中。肿瘤抑制基因可以转移入肿瘤细胞，在其中施加其肿瘤抑制功
能。包含HSP90抑制剂和肿瘤抑制剂的联合疗法对患有各种形式的癌症的患者可具有治疗
协同效应。

[0777] 癌症疫苗是诱发身体对抗肿瘤的特异性免疫反应的一组药剂。处于研究、开发和临床试验中的大多数癌症疫苗是肿瘤相关的抗原(TAA)。TAA是一种其存在于肿瘤细胞上
且相对地在正常细胞上不存在或者减少的结构(即蛋白质、酶或者碳水化合物)。由于对
肿瘤细胞是相当独特的，TAA为免疫系统提供目标以识别并导致其破坏。TAA的实例包括但
不限于神经节苷脂(GM2)，前列腺特异性抗原(PSA)，α-甲胎蛋白(AFP)，癌胚抗原(CEA)
(由结肠癌和其它腺癌，例如乳癌，肺癌，胃癌和胰腺癌产生)，黑素瘤相关抗原(MART-1、gp100，MAGE 1，3酪氨酸酶)，乳头瘤病毒E6和E7片段，自体肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的全细胞或部分/溶解产物。

[0778] 可使用佐剂以加强对TAA的免疫反应。佐剂的实例包括但不限于，卡介苗(BCG)，内毒素脂多糖，钥孔虫戚血蓝蛋白(GKLH)，白介素-2(IL-2)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和癌得星，一种认为当以低剂量提供时会减少肿瘤导致的抑制的化疗剂。

[0779] 包含HSP90抑制剂的组合物

[0780] 各种各样的组合物和施用方法可与本发明化合物一起使用。除本发明化合物外，此种组合物可包含常规的药学赋形剂，和其它常规的药学惰性剂。此外，除本发明化合物
外，该组合物可包括活性剂。这些另外的活性剂可包含根据本发明的另外的化合物，和/或一种或多种其它药学活性剂。

[0781] 组合物可为气体、液体、半液体或者固体形式，以适合要使用的施用路径的方式配制。对于口服施用，典型上使用胶囊和片剂。对于非肠道施用，典型上使用如本文所描述地制备的冷冻干燥粉末的重构物。

[0782] 包括本发明化合物的组合物可口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、含服、鼻内地、脂质体地、经由吸入、阴道地、眼内地、经由局部输送(例如通过导管或支架)、皮下地、脂肪内地、关节内地、或是鞘内地施用或共同施用。根据本发明的化合物和/或组合物还可以缓释剂量形式施用或共同施用。

[0783] HSP90抑制剂和包括这些抑制剂的组合物可以任何常规剂量形式施用或共同施用。共同施用在本发明中意为表示施用多于一种治疗剂，其中之一包括HSP90抑制剂，共同治疗期间达到改进的临床结果。此种共同施用液也可为共同延伸的，即，发生在重叠的时
期。

[0784] 用于非肠道、皮内、皮下、或者局部施用的溶液或悬浮液可任选地包括一种或多种以下成分：无菌稀释剂，例如注射用的水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；张性调整剂例如氯化钠或葡萄糖，和调整组合物的酸度或碱度的试剂，例如碱性或酸化剂或缓冲剂如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸，和有机酸如乙酸和柠檬酸。非肠道制品可任选地封装在由玻璃、塑料或者其它适当的材料所制成的安瓿、一次性注射器或者单个或多剂量小
瓶。

[0785] 当根据本发明的化合物表现不足的溶解度时，可使用增溶该化合物的方法。此种方法为本领域技术人员所已知，并包括但不限于，使用助溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活化剂，例如吐温(TWEEN)，或者溶解于碳酸氢钠水溶液。化合物的衍生物，例如化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。

[0786] 在混合或增加根据本发明的化合物到组合物时，可形成溶液、悬浮液、乳液或类似物。所得组合物的形式将取决于数个因素，包括计划的施用方式，和化合物在所选择载体或赋形剂中的溶解度。减缓待治疗疾病所需的有效浓度可由经验决定。

[0787] 根据本发明的组合物任选地以单位剂量形式提供用于施用至人类和动物，例如片剂、胶囊、药丸、粉末、吸入器用干燥粉末，微粒、无菌的非肠道溶液或悬浮液，和口服溶液或悬浮液，以及包含适量的化合物，特别是药学上可接受的盐，优选地其钠盐的油-水乳液。
药学上治疗活性的化合物及其衍生物典型上以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用。如
本领域中所已知的，单位剂量形式，当用于本文时，表示适合用于人类和动物受治疗者和单独地包装的物理分离单位。每一个单位剂量包含足以产生期望治疗效果的预先决定量的治
疗活性化合物，与所需的药学载体、赋形剂或稀释剂。单位剂量形式的实例包括单独地包装片剂或者胶囊的安瓿和注射器。单位剂量形式可以分次或倍数施用。多剂量形式是多个相
同单位剂量形式，其包装在将以分隔的单元剂量形式施用的单一容器中。多剂量形式的实
例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶子或者品脱或加仑的瓶子。因此，多剂量形式是单元剂量的倍数，在包装中没有被分隔。

[0788] 除一种或多种根据本发明的化合物之外，组合物可包括：稀释剂例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或者羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；和粘合剂例如淀粉，天然胶，例如阿拉伯树胶、明胶、葡萄糖、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物，聚维酮、交聚维酮和本领域技术人员已知的其它此种粘合剂。液体药学上可施用的组合物可
通过以下来制备，例如，溶解、分散或者以其它方式混合如上所定义的活性化合物和任选的药学佐剂于载体，例如，水、盐水、含水右旋糖(dextrose)、甘油、二醇类、乙醇和类似物，以形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物还可包含较小数量的辅助物质例如润
湿剂、乳化剂或者增溶剂、pH缓冲剂和类似物，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯和其它的此种试剂。制备此种剂量形式的实际方法为本领域中已知的，或者是对本领域技术人员明显的；例如，参考Remington：
The Science and Practices of Pharmacy(雷氏药物科学和实务)，Lippincott Williams
和Wilkins Publisher，第21版，2005年。待施用的组合物或制剂，无论如何，将包含足够量的本发明抑制剂以体内减少HSP90活性，从而治疗受治疗者的疾病状态。

[0789] 剂量形式或组合物可任选包含在0.005％到100％(重量/重量)的范围中的根据本发明的一种或多种化合物，且其平衡包括另外的物质例如本文所描述的物质。对于口
服施用，药学上可接受的组合物可任选包含任何一种或多种常用的赋形剂，例如，制药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石。此种组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、吸入器用干燥粉末和缓释制剂，例如，但不限于，植入体和微胶囊递送系统，和生物可分解、生物相容的聚合物，例如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它。该制剂制备方法是本领域技术人员已知的。组合物可任选地包含0.01％-100％(重量/重量)的一种或
多种HSP90抑制剂，任选地0.1-95％，且任选地1-95％。

[0790] 抑制剂的盐类，优选地钠盐，可使用保护该化合物免受身体迅速排除的载体来制备，例如时间释放制剂或涂层。制剂还可包括其它活性化合物以获得所期望的性质组合。

[0791] A.口服施用制剂

[0792] 口服药学剂量形式可为固体、凝胶或者液体。固体剂量形式的实例包括但不限于片剂、胶囊、微粒和大块粉末。口服片剂的更具体的实例包括肠包衣、糖包衣或者薄膜包衣的压缩可嚼锭剂和片剂。胶囊的实例包括硬或软的明胶胶囊。微粒和粉末也可以非泡腾或
泡腾形式提供。每一个可与本领域技术人员已知的其它成分组合。

[0793] 在某些实施方案中，根据本发明的化合物作为固体剂量形式提供，优选地为胶囊或片剂。片剂、药片、胶囊、锭剂和类似物可任选地包含一种或多种以下成分，或者类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和增香剂。

[0794] 可使用的粘合剂实例包括但不限于，微晶纤维素、黄蓍树胶、葡萄糖液、金合欢黏液、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。

[0795] 可使用的润滑剂实例包括但不限于，滑石、淀粉、硬脂酸镁或者硬脂酸钙、石松子和硬脂酸。

[0796] 可使用的稀释剂实例包括但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。

[0797] 可使用的助流剂实例包括但不限于，胶质二氧化硅。

[0798] 可使用的崩解剂实例包括但不限于，交联羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。

[0799] 可使用的着色剂实例包括但不限于，其中任何经批准的认证水溶性FD和C染料，其混合物；和悬浮于水合氧化铝中的非水溶性FD和C染料。

[0800] 可使用的甜味剂实例包括但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂例如环磺酸钠和糖精，和许多喷雾干燥香料。

[0801] 可使用的增香剂实例包括但不限于，从植物提取的天然香味剂例如果味和产生宜人感觉的化合物的合成混合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。

[0802] 可使用的润湿剂实例包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。

[0803] 可使用的止吐包衣实例包括但不限于，脂肪酸、油脂、蜡、紫胶、氨化的紫胶和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

[0804] 可使用的薄膜包衣实例包括但不限于，羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

[0805] 如果想要口服施用，化合物的盐类可任选地提供于保护盐类免受胃的酸性环境影响的组合物中。例如，组合物可以肠溶包衣配制使得在胃中维持其完整性并在肠道释放活
性化合物。组合物还可与抗酸剂或其它此种成分组合配制。

[0806] 当该剂量单位形式是胶囊时，其可任选地另外包括液体载体例如脂肪油。此外，剂量单位形式可任选地另外包括修改剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如，糖包衣和其它肠溶包衣。

[0807] 根据本发明的化合物还可作以酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、洒剂、口香糖或类似物的成分施用。除活性化合物之外，糖浆可任选地包括作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和香味剂。

[0808] 本发明化合物还可与不损害期望作用的其它活性物质，或者与补充期望作用的物质，例如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿药混合。例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，其可分别与其它支气管扩张剂和抗高血压药一起使用。

[0809] 可包含于含有本发明化合物的片剂中的药学上可接受的载体的实例包括但不限于粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增香剂和润湿剂。肠溶包衣的片剂因具有肠溶包衣，可抵抗胃酸的作用并在中性或碱性肠道中溶化或者分解。糖衣片剂可为药学上可接
受的物质施加于不同层的压缩片剂。薄膜包衣的片剂可为已使用聚合物或其它适当包衣包
被的压缩片剂。多种压缩片剂可为利用先前所提及的药学上可接受的物质由超过一个压缩
周期制作的压缩片剂。着色剂也可用于片剂。调味剂和甜味剂可用于片剂，且特别可用于
可嚼式片剂和锭剂的形成。

[0810] 可使用的液体口服剂量形式的实例包括但不限于，水溶液、乳液、从非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液和从泡腾颗粒重构的泡腾制品。

[0811] 可使用的水溶液的实例包括但不限于，酏剂(elixir)和糖浆。当用于本文时，酏剂表示澄清的、加甜的、氢醇制品。可用于酏剂的药学上可接受的载体的实例包括但不限于溶剂。可使用的具体溶剂的实例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。当用于本文时，糖浆表示糖，例如，蔗糖的浓缩水溶液。糖浆还可任选地进一步包括防腐剂。

[0812] 乳液表示一种两相系统，其中一种液体以小球体的形式分散在另一种液体中。乳液可任选地为水包油或油包水乳液。可用于乳液的药学上可接受的载体的实例包括但不限
于非水的液体、乳化剂和防腐剂。

[0813] 可用于将重构为液体口服剂量形式的非泡腾颗粒的药学上可接受的物质的实例包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。

[0814] 可用于将重构为液体口服剂量形式的泡腾颗粒的药学上可接受的物质的实例包括有机酸和二氧化碳源。

[0815] 着色剂和增香剂可任选地用于所有上述剂量形式。

[0816] 可使用的具体防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸(benzoic add)，苯甲酸钠和乙醇。

[0817] 可用于乳液的非水的液体的具体实例包括矿物油和棉籽油。

[0818] 可使用的乳化剂的具体实例包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土、和表面活化剂例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。

[0819] 可使用的悬浮剂的具体实例包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、胶状硅酸镁铝和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂例如环磺酸钠和糖精。

[0820] 可使用的润湿剂的具体实例包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。

[0821] 可使用的有机酸的具体实例包括柠檬酸和酒石酸。

[0822] 可使用于泡腾组合物的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准的认证水溶性FD和C染料、及其混合物。

[0823] 可使用的增香剂的具体实例包括从植物提取的天然香味剂例如果味和产生宜人感觉的化合物的合成混合物。

[0824] 对于固体剂量形式，在例如丙烯碳酸酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或悬浮液优选地包封在明胶胶囊中。此种溶液、和制品及其包装，公开于美国专利第4,328,245；
4,409,239；和4,410,545号。对于固体剂量形式，在例如聚乙二醇中的溶液，可使用足量的药学上可接受的液体载体，例如，水来稀释，以能够容易地测量用于施用。

[0825] 可选地，液体或半固体口服制剂可通过溶解或分散活性化合物或盐于植物油、二醇类、甘油三酸酯、丙二醇酯类(如，丙烯碳酸酯)和其它此种载体，并封装这些溶液或悬浮液于硬或软的明胶胶囊壳中来制备。其它可用的制剂包括说明于美国专利第Re28,819和
4,358,603号的制剂。

[0826] B.注射液、溶液和乳液

[0827] 本发明还涉及一种组合物，其设计为通过非肠道施用来施用本发明化合物，此非肠道施用特征为皮下、肌肉内或者静脉内注射。注射液可以任何常规形式制备，例如以液体溶液或悬浮液、适于在注射前在液体中化为溶液或悬浮液的固体形式，或者作为乳液。

[0828] 可与根据本发明的注射液一同使用的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或者乙醇。可注射组合物还可任选地包括较小量的无毒辅助物质例如湿润剂或乳
化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它此种剂，例如，乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。慢释型或缓释型系统的植入，使得维持恒定剂量水平(参见，如，美国专利第3,710,795号)还包涵于本专利。包含于此种非肠道组合物中的活性化合物的百分
比高度取决于其特性、以及化合物活性和受治疗者需求。

[0829] 制剂的非肠道施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。非肠道施用的制品包括即用的用于注射的无菌溶液、无菌的干燥可溶解产品，例如本文描述即用的在使用前才与溶剂
组合的冷冻干燥粉末(包括皮下注射片剂)，即用的用于注射的无菌的悬浮液，即用的在使
用前才与赋形剂组合的无菌干燥不溶产品和无菌的乳液。溶液可为含水或非水的。

[0830] 当静脉内施用时，适当载体的实例包括但不限于生理盐水或磷酸缓冲盐水(PBS)，和包含增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物的溶液。

[0831] 可任选地用于非肠道制品的药学上可接受的载体的实例包括但不限于含水性赋形剂、非水性赋形剂、抗菌剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、隔离剂或螯合剂和其它药学上可接受的物质。

[0832] 可任选地使用的含水性赋形剂的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳化的林格注射液。

[0833] 可任选地使用的非水的非肠道赋形剂的实例包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。

[0834] 在抑菌或阻止霉菌生长的浓度的抗菌剂可加至非肠道制品，特别是当制品包装在多重剂量容器中且因而设计为将被储存和将取出多个小份时。可使用的抗菌剂实例包括苯
酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯酸甲酯和对羟基苯酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。

[0835] 可使用的等渗剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可使用的缓冲剂实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂实例包括硫酸氢钠。可使用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普
鲁卡因。可使用的悬浮剂和分散剂实例包括羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素和聚乙
烯吡咯烷酮。可使用的乳化剂实例包括聚山梨酯80(吐温80)。金属离子的隔离剂或螯合
剂包括EDTA。

[0836] 药学载体可任选地包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇为水混溶性赋形剂和氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或者乳酸以调整pH。

[0837] 可调整抑制剂在非肠道制剂中的浓度使得注射施用足以产生期望药理学作用的药学有效量。抑制剂的准确浓度和/或待使用的剂量最后将取决于患者或动物的年龄、体
重和情况，如本领域中已知的。

[0838] 单元剂量非肠道制品可包装在安瓿、小瓶或者带有针头的注射器中。所有非肠道施用的制品应为无菌的，如本领域中已知和实施的。

[0839] 注射液可设计为局部和系统施用。典型地，配制治疗有效剂量以包含至少约0.1％重量/重量至达约90％重量/重量或更多的浓度，优选地超过1％重量/重量的HSP90抑制剂至待治疗的组织。抑制剂可一次施用，或者可划分成按照时间间隔施用的数个较小剂
量。应理解的是，治疗的精确剂量和持续时间为非肠道施用组合物的位置、载体和其它变量的函数，其可使用已知的检验方案或通过从体内或外检验数据推测而经验地确定。要注意
浓度和剂量值还可随着所治疗受治疗者的年龄而变化。要进一步了解，对任何具体受治疗
者，具体剂量方案可能需要根据个体需要和施用或监督制剂施用的人的专业判断而随时间
调整。因此，本文所指出的浓度范围意为示例的且不意为限制所要求保护的制剂的范围或
实施。

[0840] HSP90抑制剂可任选地以微粒化或其它适当的形式悬浮，或可被衍生化以产生更加可溶解的活性产品或是产生前药。所产生混合物的形式取决于大量因素，包括预期的施
用方式和化合物在所选择载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以减轻疾病状态的症状并
可经验地确定。

[0841] C.冷冻干燥粉末

[0842] 本发明化合物还可制备为冷冻干燥粉末，其可重构为溶液、乳液和其它混合物来施用。冷冻干燥粉末还可配制为固体或凝胶。

[0843] 无菌的、冷冻干燥粉末可由溶解化合物于包含右旋糖或其它适当的赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中而制备。在本领域技术人员已知的标准条件下进行溶液的后续无菌过滤，
接着冷冻干燥提供所期望制剂。简要地，冷冻干燥粉末可任选地通过以下而制备：溶解
右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或者其它适当试剂，以大约
1-20％，优选地为约5到15％在通常约中性pH的适当的缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或者本领域技术人员已知的其它此种缓冲剂中。然后，添加HSP90抑制剂到所得到的
混合物，优选地在高于室温，更优选地在约30-35℃，并搅动直到其溶解。所得到的混合物通过加入更多缓冲液稀释到期望浓度。将所得到的混合物无菌过滤或处理以去除微粒物质和
确保无菌性，并分配入小瓶以进行冷冻干燥。每个小瓶可包含单一剂量或多剂量的抑制剂。

[0844] D.局部施用的制剂

[0845] 本发明化合物还可以局部混合物施用。局部混合物可用于局部和系统性施用。所得到的混合物可为溶液、悬浮液、乳液或类似物并可配制为乳脂、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊状物、泡沫、气雾剂、灌液、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或者适合用于局部施用的任何其它制剂。

[0846] HSP90抑制剂可配制为局部施用的气雾剂，例如通过吸入(参见，美国专利第4,044,126，4,414,209和4,364,923号，其描述气雾剂为递送可用于治疗炎症性疾病，特别是哮喘的类固醇)。这些施用至呼吸道的制剂可为以用于雾化器的气雾剂或溶液的形式，或者作为吹入用微粒粉末，其可单独或与惰性载体例如乳糖组合。在这种情况下，制剂的微粒将典型地具有少于50微米，优选地少于10微米的直径。

[0847] 抑制剂还可配制用于局部(local)或局部(topical)应用，例如对皮肤和粘膜的局部施用，例如在眼睛，以凝胶、乳脂和洗液的形式和对眼睛的施用或是脑池内或脊椎内施用。局部施用意为用于经皮肤递送并还用于施用到眼睛或粘膜，或者用于吸入疗法。还可
施用单独的或与其它药学上可接受的赋形剂组合的HSP90抑制剂的鼻溶液。

[0848] E.其它施用路径的制剂

[0849] 取决于所治疗的疾病状态，还可使用其它施用途径，例如局部施用、经皮肤的贴片和直肠施用。例如，直肠施用的药学剂量形式是系统性作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文所使用的直肠栓剂表示插入直肠的固体，其在体温熔化或变软，释放一种或多种药学或治疗有效成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质是基质或赋形剂和提高熔点的试剂。
基质的实例包括可可油(可可属油)、甘油-明胶、卡波蜡、(聚氧乙二醇)、脂肪酸的单-、
二-和三甘油酸酯的适当混合物。可使用各种碱的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和
蜡。直肠栓剂可通过压缩的方法或由模制而制备。直肠栓剂的典型重量为约2到3克。直
肠施用的片剂和胶囊可使用与口服施用制剂相同的药学上可接受的物质和由相同方法所
制造。

[0850] F.制剂实例

[0851] 下列是可任选地与本发明化合物一起使用的口服、静脉注射和片剂制剂的具体实例。要注意这些制剂可根据所使用的具体化合物和使用该化合物的适应症而变化。

[0852] 口服制剂

[0853] 本发明化合物 10-100毫克

[0854] 柠檬酸一水合物 105毫克

[0855] 氢氧化钠 18毫克

[0856] 香味剂

[0857] 水加至100毫升

[0858] 静脉注射制剂

[0859] 本发明化合物 0.1-10毫克

[0860] 右旋糖一水合物制成等渗

[0861] 柠檬酸一水合物 1.05毫克

[0862] 氢氧化钠 0.18毫克

[0863] 注射用水加至1.0毫升

[0864] 片剂制剂

[0865] 本发明化合物 1％

[0866] 微晶纤维素 73％

[0867] 硬脂酸 25％

[0868] 硅胶 1％

[0869] 剂量、宿主和安全性

[0870] 本发明化合物是稳定的且可以安全地使用。特别是，本发明化合物可用作各种各样的受治疗者(例如，人类、非人类的哺乳动物和非哺乳动物)的HSP90抑制剂。

[0871] 最佳药量可取决于一些情况，例如，受治疗者种类、受治疗者体重、疾患严重性、施用途径，和所使用特定化合物的具体性质而变化。通常，可接受的和有效的每日剂量为足以有效地减慢或消除所治疗疾患的量。典型上，口服施用的每日剂量对成人(大约60千克体重)为约1到1000毫克，约3到300毫克或者约10到200毫克。应了解的是，每日剂量可
在一天中单次施用或以多个(例如，2或3)部分提供。

[0872] 包含HSP90抑制剂的药盒和制品

[0873] 本发明还涉及治疗与HSP90相关的疾病的药盒和其它制品。要注意疾病意为包括HSP90对其具备促进其病理和症状的活性的所有疾患。

[0874] 在一个实施方案中，提供一种药盒，其包括包含至少一种本发明抑制剂的组合物与说明书。说明书可表示待施用该组合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用该组合物的说明。该药盒还可包含包装材料，该包装材料可包含用于容纳该组合物的
容器，该药盒还可任选地包含另外的组件，例如用于施用该组合物的注射器。该药盒可包含单一或多个剂量形式的组合物。

[0875] 在另一实施方案中，提供一种制品，其包括包含至少一种本发明抑制剂的组合物与包装材料。该包装材料可包含用于容纳该组合物的容器。该容器可任选地包含表示待施
用该组合物的疾病状态、储存信息、剂量信息的标签和/或关于如何施用该组合物的指南。
药盒还可任选地包含另外的组件，例如用于施用该组合物的注射器。该药盒可包含单一或
多个剂量形式的组合物。

[0876] 要注意用于根据本发明的药盒和制品的包装材料可形成多个分开的容器，例如分开的瓶或分开的箔包。容器可为本领域已知的任何常规形状或是形式，其可以药学上可接
受的材料制造，例如纸或纸板箱、玻璃或塑料瓶或者罐、可重复密封的袋子(例如，容纳“重新充填的”片剂以放入不同容器)，或者具有单独剂量的泡罩以根据治疗日程从包装按压
出。所使用的容器将取决于涉及的确切的剂量形式，例如常规纸板箱一般不会用于容纳液
体悬浮液。将多于一个容器一起放在单个包装中以销售单一剂量形式是可行的。例如，片
剂可包含于瓶中，而瓶反过来放在箱子内。典型上药盒包括分开的组分的施用说明。当分
开的组分以不同剂量形式(例如，口服、局部、穿透皮肤的和非肠道)优选地施用时，在不同的剂量间隔时间施用时，或者当组合的单独组分的滴定为开处方医师所期望时，药盒形式
是特别有利的。

[0877] 根据本发明药盒的一个特殊实例是所谓的泡罩。泡罩在包装产业为熟知的并广泛用于药学单位剂量形式(片剂、胶囊和类似物)的包装。泡罩一般包括用一种优选地透明
的塑料材料的箔覆盖的相对刚性的材料片层。在包装方法期间凹处在塑料箔形成。该凹处
具有待包装的单独片剂或胶囊的大小和形状，或是具有一种大小和形状以容纳待包装的多
个片剂和胶囊。然后，将片剂或胶囊相应地置于凹处且相对刚性的材料片层在箔的面(其
与形成凹处的方向相反的方向)密封塑料箔。结果，片剂或胶囊如期望地在塑料箔和片层
之间的凹处单独地密封或共同密封。优选地片层的力量足够使得片剂或胶囊可通过人工施
加压力于凹处，藉以在片层凹处的地方形成开口而从泡罩移出。片剂或胶囊可接着经由该
开口移出。

[0878] 药盒的另一特定实施方案是设计为一次一个地按其预期的用途的顺序分配每日剂量。优选地，分配器装有记忆辅助器，以便进一步促进与服药法的顺从。此种记忆辅助器的实例是显示已分配的每日剂量的数目的一个机械计数器。此种记忆辅助器的另一个实例
是电池动力的微芯片记忆器加上液晶读出器，或者可听见的提示信号，例如，读出已经取用最后一次每日剂量的日期和/或当要取用下次药量时提醒使用者。

[0879] HSP90抑制剂的制备

[0880] 可开发各种各样的方法以合成根据本发明的化合物。合成这些化合物的代表性方法在实施例中提供。然而，要注意本发明化合物还可由其它人可能构想的其它合成路径合
成。

[0881] 本发明化合物的合成方案

[0882] 根据本发明的化合物可根据如下所示的反应方案合成。本领域技术人员可易于构想出其它反应方案。应该了解各种各样不同的溶剂、温度和其它反应条件可以变化以优化
反应的产率。

[0883] 在以下描述的反应中，可能需要保护反应性官能基团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(其中在最终产物中这些是期望的)以避免他们不必要地参与反应。根据标准实践可使用常规保护基，例如参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protecting
Groups in Organic Synthesis(Greene氏有机合成中的保护基)”，第4版，John Wiley and Sons.2007。

[0884] 方案1：二氢喹唑啉酮肟-醚的制备

[0885]

[0886] 醛1A与丙酮衍生物1B反应产生烯酮1C(步骤1)。以丙二酸酯衍生物1D处理烯酮1C，接着皂化和脱羧反应产生插烯加成酸(vinylogous acid)1E(步骤2)。使用酰基氯
1F的C-酰化反应产生三酮1G(步骤3)。在吡咯烷存在下使用胍处理1G产生二氢喹唑啉
酮1H(步骤4)。使用硼酸酯1I的Suzuki偶合(步骤5)产生化合物1J。在回流吡啶下与
烷氧基胺1K反应(步骤6)，且如果必要，脱保护(步骤7)产生肟醚1L。经由SFC的手性
分离产生两种对映异构体1M和1N。

[0887] 方案2.二氢吡啶嘧啶酮肟醚的制备

[0888]

[0889] 醛2A与手性亚磺酰胺2B在四乙氧化钛存在下反应产生亚胺2C(步骤1)。使用2D的Reformatsky试剂处理亚磺酰胺专门地产生手性亚磺酰胺2E(步骤2)，其接着通过酸
催化脱保护产生手性β-氨基酸2F(步骤3)。胺与官能化双烯酮2G反应产生酰胺2H(步
骤4)，其接着使用甲氧基金属处理以形成狄克曼缩合反应产物2I(步骤5)。插烯加成酸2I
与乙酰胍反应产生缩合反应产物2J(步骤6)。内酰胺2J向硫代内酰胺(thiolactam)2K的
转化反应使用硫醇化剂例如Davy’s或Lawesson’s试剂而实现(步骤7)。硫代内酰胺2K
向脒2M的转化反应使用经取代的烷氧基胺2L处理而完成(步骤8)。最后使用硼酸酯2N
的Suzuki偶合(步骤9)且如果必要，脱保护(步骤10)产生最后产物2O。

[0890] 方案3：二氢异喹啉酮肟醚的制备

[0891]

[0892] 醛3A与丙酮衍生物3B反应产生烯酮3C(步骤1)。以丙二酸酯衍生物3D处理烯酮3C，接着皂化和脱羧反应产生插烯加成酸3E(步骤2)。使用酰基氯3F的C-酰化反应产
生三酮3G(步骤3)。插烯加成酸的乙酰化产生3H(步骤4)，其反过来在碱性条件下与丙二
腈反应以产生3I(步骤5)。使用氨处理双腈3I产生氨基吡啶3J(步骤6)。使用硼酸酯3K
的Suzuki偶合(步骤7)产生化合物3L。在回流吡啶下与烷氧基胺3M反应(步骤8)，且
如果必要，脱保护(步骤9)产生肟醚3N。经由SFC的手性分离产生两种对映异构体3O和
3P。

[0893] 更进一步，3L可使用以下一系列转换反应操作以得到各种R7基团。氨基吡啶3L被保护为其乙酰基衍生物3Q(步骤10)。以HCl处理腈3Q产生酸3R(步骤11)。由二苯基
磷酰叠氮化物所诱发的库尔修斯重排(步骤12)产生苯胺3S。最后苯胺3S可经由桑德迈
尔化学反应转化为苯酚3T。任何中间产物3Q、3R、3S和3T可如在步骤8和9官能化以产生
相应的肟醚，接着经由SFC手性分离。

[0894] 方案4：二氢-萘啶酮肟醚的制备

[0895]

[0896] 醛4A与手性亚磺酰胺4B在四乙氧化钛存在下反应产生亚胺4C(步骤1)。使用Reformatsky试剂4D处理亚磺酰胺专门地产生对映体纯的亚磺酰胺4E(步骤2)，其接着通
过酸催化的脱保护产生β-氨基酸4F(步骤3)。胺与官能化双烯酮4G反应产生酰胺4H(步
骤4)，其接着使用甲氧基金属处理以形成狄克曼缩合反应产物4I(步骤5)。氧化反应后，
双腈与氨的反应产生缩合反应产物4J(步骤6)。内酰胺4J向硫代内酰胺4K的转化反应
是使用硫醇化剂例如Davy’s或Lawesson’s剂而实现(步骤7)。硫代内酰胺4K向脒4M
的转化反应是使用经取代的烷氧基胺4L的处理而完成(步骤8)。最后使用硼酸酯4N的
Suzuki偶合(步骤9)且如果必要，脱保护(步骤10)产生最后产物4O。

[0897] 方案5：二氢吡啶嘧啶酮肟醚的制备

[0898]

[0899] 硫代内酰胺2K与经保护的羟胺5A(例如，经TBS保护的)在乙酸汞存在下反应产生脒5B，其接着通过酸催化的脱保护产生羟基衍生物5C。使用碱例如Cs2CO3中的合适卤烷
基5D进行烷化反应产生肟醚5E，接着通过使用例如与硼酸5C的Suzuki偶合的偶合反应，
且若必要脱保护产生产物5F。

[0900] 方案6：二氢-萘啶酮肟醚的制备

[0901]

[0902] 硫代内酰胺2K与经保护的羟胺6A(例如，经TBS保护的)在强亲硫剂(例如，乙酸汞)存在下反应产生脒6B。使用硼酸酯6C的芳化反应(例如，Suzuki偶合)和脱保护
产生羟基衍生物6D。使用碱例如Cs2CO3中的合适卤烷基6E进行烷化反应产生产物6F。

[0903] 在每一个上述反应步骤或方案中，各种各样的取代基可选自本文除此以外教导的各种各样的取代基。

[0904] 一般步骤

[0905] 可容易地认识到，根据本发明的某些化合物有原子连接至赋予该化合物一种特殊立体化学的其它原子(例如，手性中心)。可认识到，根据本发明化合物的合成会导致产生
不同的立体异构体混合物(即，对映异构体和非对映立体异构体)。除非指定一种特殊立体
化学，否则化合物的提及意为包涵所有不同的可能的立体异构体。

[0906] 根据本发明的化合物还可通过以下来制备为其单独的立体异构体：将该化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离该非对映异构体
并回收光学上纯的对映异构体。尽管对映异构体的分辨可使用化合物的共价非对映异构体
衍生物进行，但可分离的复合物为优选的(例如，结晶非对映异构盐类)。

[0907] 根据本发明的化合物还可通过将该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而制备为药学上可接受的酸加成盐。可选地，化合物的药学上可接受的碱
加成盐可通过将该化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应而制备。适
合用于制备化合物的药学上可接受的盐的无机和有机的酸和碱在本申请的定义部分说明。
可选地，化合物的盐形式可使用起始物质或中间产物的盐类来制备。

[0908] 化合物的游离酸或游离碱形式可从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，酸加成盐形式的化合物可通过与适当的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠、和类似碱)反
应而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的化合物可通过与适当的酸(例如，盐酸等等)
反应而转化成相应的游离酸。

[0909] 根据本发明化合物的N-氧化物可以由本领域技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可由以氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸，或类似物)在适当的惰性有机溶剂(例如，卤化的烃类例如二氯甲烷)中在大约0℃处
理化合物的未氧化形式而制备。可选地，化合物的N-氧化物可以从适当起始物质的N-氧
化物制备。

[0910] 未氧化形式的化合物可通过以还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯膦、氢硼化锂、氢硼化钠、三氯化磷、三溴、或类似物)在适当的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、含水二噁烷、或类似物)中在0到80℃处理化合物的N-氧化物而制备。

[0911] 化合物的前药衍生物可由本领域技术人员已知的方法制备(例如，进一步细节参考Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(生物有机化学
和药物化学通信)，第4卷，p.1985)。例如，适当的前药可通过将非衍生化化合物与适当的氨基甲酰化剂(例如，1，1-酰氧基烃基氯甲酸酯、对硝苯基碳酸酯、或类似物)反应而制备。

[0912] 化合物的保护衍生物可由本领域技术人员已知的方法制备。可适用于保护基的产生和去除的技术的详细叙述可见于P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的Greene氏保护基)”，第4版，John Wiley & Sons，Inc.2007。

[0913] 在本发明的方法中，根据本发明的化合物可方便地制备或者形成为溶剂化物(例如，水合物)。本发明化合物的水合物可由使用有机溶液例如戴奥辛、四氢呋喃或者甲醇从含水/有机溶剂混合物再结晶而方便地制备。

[0914] 本发明还提供(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A。(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A的形成通常是通过从溶剂结晶而
进行。实践中，适当的溶剂包括氯仿、甲苯、乙腈和丙酮。也可使用反溶剂，即，其中化合物比在所选溶剂中较不可溶的一种或多种溶剂。溶剂的体积不是关键，但为方便起见应保持在
最小量。任选地，可用形式A作为母粒来结晶。这样的过程通常要求2小时到七天。应理解
的是，术语“结晶(crystallize)”、“结晶(crystallizing)”和“结晶(crystallization)”指完全溶解后沉淀和不包括完全溶解的浆化过程。

[0915] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A可通过X射线
衍射来表征。通过标准粉末X射线衍射技术获得的形式A的粉末X射线衍射图在图2提
供。标准粉末衍射仪通常装有铜源、原射线束单色仪和位置灵敏探测器。入射射线束通常
是准直的(collimated)，使用的发散狭缝为大约1°。源通常在40kV和30mA操作。X射
线粉末衍射数据可从3度至120度的2θ收集，利用的步长为0.02至0.04度的2θ。衍
射仪可以硅标准或其它适合的标准材料校准。许多现代的衍射仪还装有测角计头，其可
被机械化以允许在数据获取期间旋转样品。公认的是，X射线衍射峰的相对强度可取决
于偏好的方向和其它因素。因此，形式A的样品可要求加工以减轻这些因素，诸如在玛瑙
研钵和杵中研磨样品或其它措施。应理解的是，衍射峰相对强度的差异不排除获得的模
式与(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡
啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A一致。进一步，还
应理解的是，仅图2中所示的峰的子集，在一些情况少至只有一个峰，是鉴定(R，Z)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A所需的。

[0916] 形式A还可通过热分析，通常是差示扫描量热法(DSC)和热解重量法来表征。图3显示形式A的DSC和热解重量法热谱。DSC热谱显示在128℃的单次吸热事件，这与熔解
一致。

[0917] 如本文所使用的，用于这些方法、方案和实施例的符号和命名法与当代科学文献，例如，美国化工协会期刊或生物化学期刊中使用的一致。标准单字母或三字母缩写一般用于标明氨基酸残基，除非另外指明，否则其假定为L-构型。除非另外指明，否则所有起始物质从商业供应商得到和使用且不经进一步纯化。具体地说，以下缩写可用于实施例和本说
明书全文：

[0918]μL(微升) Ac(乙酰基)
atm(大气) ATP(腺苷三磷酸酶)
BOC(叔丁氧羰基) BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯)
BSA(牛血清蛋白) CBZ(苄氧羰基)
CDI(1，1-羰基二咪唑) DCC(二环己基碳二亚胺)
DCE(二氯乙烷) DCM(二氯甲烷)
DMAP(4-二甲基氨基吡啶) DME(1，2-二甲氧基乙烷)
DMF(N，N-二甲替甲酰胺) DMPU(N，N’-二甲基丙撑脲)
DMSO(二甲亚砜) EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)
EDTA(乙二胺四乙酸) Et(乙基)
Et2O(二乙醚) EtOAc(乙酸乙酯)
FMOC(9-芴基甲氧羰基) g(克)
h(小时) HOAc或AcOH(乙酸)
HOBT(1-羟基苯并三唑) HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)
HPLC(高压液相层析) Hz(赫兹)
i.v.(静脉注射) IBCF(氯甲酸异丁酯)
i-PrOH(异丙醇) L(升)
M(摩尔/升) mCPBA(间氯过苯酸)
Me(甲基) MeOH(甲醇)
mg(毫克) MHz(百万赫兹)
min(分钟) mL(毫升)
nM(毫摩尔/升) mmol(毫分子)
mol(摩尔) MOPS(吗啉丙磺酸)
mp(熔点) NaOAc(乙酸钠)
OMe(甲氧基) psi(磅每平方英寸)
RP(反相) r.t.(环境温度)
SPA(邻近闪烁分析法) TBAF(四正丁基氟化铵)
TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基) tBu(叔丁基)
TEA(三乙胺) TFA(三氟乙酸)
TFAA(三氟乙酸酐) THF(四氢呋喃)
TIPS(三异丙基甲硅烷基) TLC(薄层层析法)
TMS(三甲基甲硅烷基) TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)
Tr(滞留时间) Brij35(聚氧乙二醇十二烷基醚)

[0919]

[0920]

[0921] 对醚或Et2O的所有提及是指二乙基醚；且盐水是指NaCl的饱和水溶液。除非另外说明，否则所有温度用℃(摄氏度)表示。除非另外指明，否则所有反应是在惰性环境下
在r.t.进行。
1

[0922] H核磁共振光谱是在Bruker Avance 400上记录。化学位移是用每百万的部分(ppm)表示。偶合常数以赫兹(Hz)的单位。分裂样式描述表观的多重态和命名为s(单
态)，d(双态)，t(三态)，q(四态)，m(多重态)，br(宽广)。

[0923] 低分辨率的质谱(MS)和化合物纯度数据在Waters ZQ LC/MS单一四极系统(其装备有电喷射离子化(ESI)源、紫外探测器(220和254纳米)、和蒸发光散射探测器(ELSD))
获得。薄层色谱法在0.25毫米E.Merck硅胶盘(60F-254)进行，以紫外光、5％乙醇磷钼酸、茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液可视化。快速柱色谱在硅胶(230-400目，Merck)进行。

[0924] 用于制备这些化合物的起始物质和试剂可从商业供货商例如Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)获得，或是可由本领域技术人员已知的方法制备，按照在此种标准文献中描述的步骤，例如Fieser and
Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(Fieser和Fieser的有机合成试剂)，
第1-23卷，John Wiley and Sons，New York，NY，2006；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds(Rodd氏碳化合物的化学)，第1-5卷和增刊，Elsevier Science Publishers，
1998；Organic Reactions(有机反应)，第1-68卷，John Wiley and Sons，New York，
NY，2007；March J.：Advanced Organic Chemistry(March J.：高等有机化学)，第5
版，2001，John Wiley and Sons，New York，NY；和 Larock：Comprehensive Organic Transformations(Larock：全面的有机转化)，第2版，John Wiley and Sons，New York，
1999。在本申请中引用的所有文件的完整公开并入本文作为参考。

[0925] 分离不同的立体异构体的混合物的各种各样方法是本领域已知的。例如，将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物。接着可分离该非对
映异构体以回收光学上纯的对映异构体。可分离的复合体还可用于拆分对映异构体(例
如，结晶非对映异构盐类)。非对映异构体典型地具有充足地不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等等)，并可通过利用这些差异而容易地分离。例如，非对映异构体可典型地由色谱法或通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术而分离。可以用于从其外消旋
混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更加详细的描述可以见于“Jean Jacques，Andre Collet和Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋酸盐和拆分)，John Wiley& Sons，Inc.(1981)”中。

[0926] 非对映立体异构体有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等等)，并可通过利用这些差异而容易地分离。非对映异构体可由色谱法分离，或，优选地通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术而分离。接着通过不会产生外消旋化的任何实用方
式，并以消旋剂回收旋学上纯的对映异构体。可用于从其外消旋混合物拆分化合物的立
体异构体的技术的更加详细的描述可以见于“Jean Jacques，Andre Collet，and Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋酸盐和拆分)，John Wiley&Sons，Inc.(1981)”中。

[0927] 手性组分可以使用本领域技术人员已知的任何各种各样的技术分离和纯化。例如，手性组分可以使用超临界流体色谱法(SFC)纯化。在一个特定变化形式中，手性分析
SFC/MS分析使用包括Berger SFC双重泵流体控制模块(带有Berger FCM 1100/1200超临
界流体泵和FCM 1200调节剂流体泵)、Berger TCM 2000烘箱和Alcott 718自动取样器的
Berger分析SFC系统(AutoChem，Newark，DE)进行。集成系统可以由BI-SFC Chemstation
软件版本3.4控制。检测可使用在正向模式操作带有ESI界面的Waters ZQ2000探测器和
扫描范围自200-800Da且每次扫描0.5秒而完成。色谱分析的分离可在ChiralPak AD-H、
ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H，或者ChiralCel OJ-H柱(5μ4.6x 250毫米；Chiral
Technologies，Inc.West Chester，PA)进行，且10到40％甲醇作为调节剂和有或没有乙
酸铵(10毫摩尔/升)。可以运用各种各样的流速中的任一种，包括例如，1.5或者3.5毫
升/分钟且入口压力设定在100巴。另外，可以使用各种各样的样品注入条件，包括例如，
样品注入为5或10微升在甲醇中以0.1毫克/毫升的浓度。

[0928] 在另一变化形式中，制备性手性分离使用Berger MultiGram II SFC纯化系统进行。例如，样品可以上样到ChiralPak AD柱(21x 250毫米，10μ)。在特定变化形式中，分离的流速可以是70毫升/分钟、注入体积达2毫升，和入口压力设定在130巴。可以应用
堆栈注入以增加效率。

[0929] 基于上述反应方案及其变化形式合成根据本发明的特定化合物的描述说明于实施例部分。

[0930] 分析本发明化合物的生物活性

[0931] 本发明化合物对HSP90的抑制作用可通过各种结合分析和功能分析来评价。公知结合至HSP90的N-端ATP-结合结构域抑制ATP结合和ATP-依赖性伴侣活性，Roe等
人.J.Med.Chem.1999 42，260-266。各种体外和体内结合分析提供在用于评价本发明化合
物对HSP90的亲合性的文献；例如，Chiosis等人.Chemistry&Biology 2001 8：289-299，
Carreras等人.Anal Biochem 2003 317(1)：40-6；Kim等人.J Biomol Screen 2004
9(5)：375-81；和Zhou等人.Anal Biochem 2004 331(2)：349-57。

[0932] 下文实施例A-1提供一种体外竞争荧光极化分析，其中测试化合物与荧光探针竞争以结合至人类重组HSP90的结合结构域。反应可以使用荧光(激发λ＝485纳米；
发射λ＝538纳米)而动态地追踪。测试化合物对HSP90的结合亲合力由极化荧光变
化确定；极化荧光的强度与结合的探针的比率成比例。一种新颖的小分子荧光探针，(S，
E)-5-(2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑
啉-5(6H)-基氨氧基)乙基氨甲酰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-氧杂蒽-9-基)苯酸
(TSD-FP探针)是为该分析特别开发的。抑制常数(IC50)可由对于标准IC50等式的化合物
浓度和荧光强度的非线性曲线拟合计算。作为参考，分析二种已知的HSP90抑制剂格尔德
霉素(GM)和17-烯丙氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)在使用酶培养一小时以后并
使用TSD-FP探针，IC50值分别为90纳摩尔/升和400纳摩尔/升。使用在实施例A-1所
描述的步骤，某些所举例证明的化合物显示具有在少于10微摩尔/升的IC50的HSP90结合
亲合力，一些其它化合物少于约1微摩尔/升，且多数其它化合物具有少于约0.1微摩尔/
升的IC50值。本发明所举例化合物的IC50值提供于表1。

[0933] 本发明化合物在活细胞中对HSP90的抑制作用可由测量细胞活力而评价。实施例A-2描述了一种细胞活力分析，其中将指数增长的肿瘤细胞暴露在一定范围的药物浓
度。在药物处理以后，细胞的活力通过以代谢活性细胞转化四唑盐MTS(3-[4，5，二甲基噻唑-2-基]-5[3-羧甲氧基-苯基]-2-[4-磺苯基]-2H-四唑，内盐)，(Promega，Madison，
WI)而测量。进一步，所选择的癌细胞板包括BT-474、HT-29、K-562和MKN-45细胞，其每一个代表一种不同的癌症类型和致癌转化的熟知路线。

[0934] HSP90抑制的下游作用可基于HSP70的诱导和基于各种各样的类固醇受体和信号转导蛋白质包括例如HER2/ERBB2的功能和稳定性而评价。HSP70诱导是HSP90抑制的标志。
本身作为ATP依赖性热激蛋白的HSP70将转录地上调以回应错误折叠、变性或者聚集的蛋
白质。随着HSP90功能变得妥协，对细胞内HSP90客户蛋白质变化的直接响应诱导HSP70。
Guo等人.Cancer Res 2005 65(22)10536。实施例A-3提供一种方法通过监测β-半乳糖
苷酶的非红外发光来定量HSP70诱导，并确定HSP70β/β-半乳糖苷酶诱导的测试化合物
的EC50值。

[0935] HER-2/ERBB2肿瘤蛋白的耗尽也是HSP90抑制的标志。Sain等人.Mol CancerTher 2006 5(5)1197；Sharp等人.Mol Cancer Ther 20076(4)1198。HER-2为成熟使用
HSP90；HSP90功能的扰动导致错误折叠蛋白质，其最终会传送用于泛素化和蛋白酶体降
解。本发明化合物引起这些分子的退化，其可使用公知的抗体技术例如免疫印迹法，放射
免疫测定，蛋白质点杂交，免疫沉淀反应、酶联免疫吸附法(ELISA)，和衍生技术(其利用抗HER2的抗体)。实施例A-4提供蛋白质点杂交步骤以确定测试化合物耗尽HER2/ERBB2的
EC50值。

[0936] 对本领域技术人员明显的是，可对本发明的化合物、组合物、药盒和方法进行各种各样的修改和变化而不偏离本发明的主旨或范围。因此，本发明意为涵盖本发明的修改和变化，只要它们在所附权利要求书及其等价物范围内。
实施例

[0937] 实施例1.制备肟醚类和类似物的一般步骤

[0938]

[0939] A.(E)-4-(2-溴-4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(1B)：

[0940] 向500毫升回收烧瓶加入2-溴-4-氟苯醛(1A，10.0克，49.3毫摩尔，1.0当量)和丙酮(22.9克，394毫摩尔，8.0当量)。将混合物在冰浴冷却至0℃。加入H2O(200毫升)
且混合物成为浓稠悬浮液。加入固体NaOH(2.16克，54.2毫摩尔，1.1当量)并将反应逐渐
加温至室温并过夜搅动。使用1当量浓度HCl酸化反应并使用EtOAc(3x100毫升)萃取。合
并有机相并以饱和NaCl水溶液洗。将有机相于无水硫酸钠上干燥、过滤、并浓缩以产生暗
+
黄色油，其可进行下一步骤而不经进一步纯化(11.9克，99％)。ESI-MS：m/z 243.2(M+H)。

[0941] B.5-(2-溴-4-氟苯基)-3-羟基环己-2-烯酮(1D)

[0942] 向500毫升回收烧瓶加入(E)-4-(2-溴-4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(1B，11.9克，49.0毫摩尔，1.0当量)和MeOH(200毫升)。加入丙二酸二甲酯(1C，6.47克，49.0毫
摩尔，1.0当量)，接着加入NaOMe(30重量％于MeOH，9.6毫升，51.4毫摩尔，1.05当量)。
回流反应混合物过夜直到浓缩至褐红色固体。将残余物置于1当量浓度NaOH(150毫升)
并回流1小时，在此期间反应颜色自混浊褐色，成为清澈褐色，成为带有褐色沉淀物的清澈溶液。小心加入浓HCl直到混合物由pH试纸测为酸性。使用EtOAc(200毫升)稀释反应
混合物并以饱和NaCl水溶液洗。水相使用EtOAc(1x 75毫升)萃取。有机相于无水硫酸
钠上干燥、过滤并浓缩以产生起泡的橙色固体，其可进行下一步骤而不经进一步纯化(14.3+
克，100％)。ESI-MS：m/z 285.2(M+H)。

[0943] C.5-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-羟基亚乙基)环己烷-1，3-二酮(1E)

[0944] 向500毫升回收烧瓶加入5-(2-溴-4-氟苯基)-3-羟基环己-2-烯酮(1D)(14.3克，50.1毫摩尔，1.0当量)、CH2Cl2(200毫升)、乙酸酐(6.65克，65.2毫摩尔，1.3当量)、Et3N(15.22克，150毫摩尔，3.0当量)和DMAP(催化量)。于室温过夜搅动反应混合物。由
LC/MS监测判断反应完成。浓缩反应混合物并经由柱色谱分析(梯度70％CH2Cl2/Hex至
100％CH2Cl2)纯化以产生产物为淡黄色泡沫其后来变成油(3.55克，22％)。粗产物用于
+
下一步骤而不经进一步纯化。ESI-MS：m/z 327.2(M+H)。

[0945] D.2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1F)

[0946] 向150毫升压力容器加入5-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-羟基亚乙基)环己烷-1，3-二酮(1E、1.12克，3.42毫摩尔，1.0当量)、EtOH(30毫升)、盐酸胍(818毫克，8.56毫
摩尔，2.5当量)，和二甲胺(2.0摩尔/升于THF，10毫升，20.5毫摩尔，6.0当量)。将容
器密封并于100℃加热72小时。LC/MS判断反应完成。冷却和浓缩反应以产生苍白灰色固
体。加入EtOH(～10毫升)至残余物并超声处理以产生悬浮液。由过滤收集固体并使用
+
冷EtOH漂洗以产生淡黄色固体(288毫克，24％)。ESI-MS：m/z 350.2(M+H)。

[0947] E.2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1H)

[0948] 向10毫升回收烧瓶加入2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(33毫克，0.0942毫摩尔，1.0当量)、2-氟吡啶-3-硼酸(27毫克，0.188毫摩
尔，2.0当量)、DME(2毫升)、碳酸钾(2.0摩尔/升水溶液，94微升，0.188毫摩尔，2.0当量)和四(三苯基膦)钯(5毫克，0.00471毫摩尔，0.05当量)。将反应回流过夜而以LC/MS分
析判断反应完成。将反应混合物经由硅藻土过滤并浓缩至残余物。残余物经由制备性HPLC
1
纯化以产生产物为白色固体(30毫克，96％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.67(dd，
J＝3.54，1.77Hz，1H)2.89(br.s.，1H)3.06(t，J＝12.51Hz，2H)3.18(br.s.，1H)7.18(dd，J ＝ 9.60，2.78Hz，1H)7.31-7.53(m，4H)7.72(dd，J ＝ 8.84，5.81Hz，1H)7.98(ddd，J ＝+
9.79，7.52，1.89Hz，1H)8.28(d，J＝4.80Hz，1H)。ESI-MS：m/z 367.3(M+H)。ESI-MS：m/z +
367.3(M+H)。

[0949] F.肟醚的形成

[0950] 肟醚类可由以下方法A或方法B形成。

[0951] 方法A，碱性条件：将2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1H，0.27毫摩尔，1.0当量)和相应羟胺1I(0.54毫摩尔，2.0当
量)在无水吡啶(2毫升)中的溶液于75℃过夜搅拌。将混合物倒入冰水并由过滤收集所
得沉淀。粗固体于热乙醇中再结晶，以90％产率产生纯产物1J为白色固体。

[0952] 方法B，酸性条件：将2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1H，0.27毫摩尔，1.0当量)在EtOH(3毫升)中的溶液于氮气
下搅拌。加入相应羟胺1I(0.35毫摩尔，1.3当量)和含水HCl(5摩尔/升，0.48毫摩尔，
1.8当量)并将反应加热回流4小时。冷却反应混合物至室温并浓缩。收集所得残余物并
在热乙醇中再结晶以产生纯产物1J为白色或米色粉末以约90％产率。

[0953] 实施例2.羟胺反应物的制备

[0954] A.O-(2-甲氧乙基)羟胺(2B)的合成

[0955]

[0956] 步骤1：将2-甲氧乙醇(2.00克，26.3毫摩尔)、N-羟基酞酰亚胺(4.72克，28.9毫摩尔，1.1当量)和三苯基膦(7.58克，28.9毫摩尔，1.1当量)溶解于85毫升无水THF
并接着将混合物在冰浴冷却。将偶氮二甲酸二异丙酯(6.91克，34.2毫摩尔，1.3当量)溶
解于15毫升无水THF并缓慢加至上述混合物。将反应在冰浴搅拌10分钟并接着移除冰浴。
接着将反应于N2下在室温搅拌过夜。反应由LC/MS完成并浓缩至油。接着由使用己烷/乙
酸乙酯70/30的快速柱色谱纯化以产生2-(2-甲氧乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(2A，5.19
+
克，89.2％产率)。ESI-MS：m/z 222.3(M+H)。

[0957] 步骤2：将2-(2-甲氧乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.18克，23.4毫摩尔)溶解于50毫升乙醇和水合肼(22.7毫升，468毫摩尔)。将溶液于80℃油浴加热2小时。接
着冷却反应至室温并将固体沉淀出。接着过滤固体并浓缩滤液，使用氯仿/甲醇98/2的快
1
速柱色谱纯化以产生O-(2-甲氧乙基)羟胺(2B，0.866克，36.2％产率)。H NMR(400MHz，
MeOD)δppm 3.36(s，3H)3.52-3.59(m，2H)3.73-3.85(m，2H)。

[0958] B.O-(3-甲氧丙基)羟胺(2D)的合成

[0959]

[0960] 2-(3-甲氧丙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(2C)由3-甲氧丙-1-醇和N-羟基酞酰亚胺制备，使用类似实施例2A，步骤1的方案(3.71克，94.9％产率)。ESI-MS：m/z
+
236.3(M+H)。

[0961] 2C如在实施例2A，步骤2所描述的脱保护以形成O-(3-甲氧丙基)羟胺(2D，0.6331
克，38.1％产率)。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.81(t，J＝6.32Hz，2H)3.31(s，3H)3.45(t，+
J＝6.32Hz，2H)3.70(t，J＝6.32Hz，2H)。ESI-MS：m/z 106.4(M+H)。

[0962] C.叔丁基2-(氨氧基)乙基氨基甲酸酯(2F)的合成

[0963]

[0964] 2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)乙基氨基甲酸基叔丁酯2E以定量产率从2-羟基乙基氨基甲酸基叔丁酯和N-羟基酞酰亚胺制备，使用类似实施例2A，步骤1的方
+
案。ESI-MS：m/z 329.3(M+Na)。

[0965] 2E如在实施例2A，步骤2先前描述的脱保护以形成2-(氨氧基)乙基氨基甲酸基1
叔丁酯(2F，1.26克，58％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(s，9H)3.37(q，J＝
5.31Hz，2H)3.62-3.85(m，2H)4.90(br.s.，1H)5.47(br.s.，2H)。

[0966] D.O-(吡啶-3-基甲基)羟胺(2H)的合成

[0967]

[0968] 酞酰亚胺-保护的中间产物2G由吡啶-3-基甲醇和N-羟基酞酰亚胺制备，使用+
类似实施例2A，步骤1的方案(3.22克，81.3％产率)。ESI-MS：m/z255.2(M+H)。

[0969] 2G如在实施例2A，步骤2先前描述的脱保护以形成O-(吡啶-3-基甲基)羟胺1
(2H，0.734克，69.2％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.71(s，2H)7.44(dd，J＝7.83，
5.05Hz，1H)7.85(d，J＝7.83Hz，1H)8.47(dd，J＝5.05，1.26Hz，1H)8.53(d，J＝2.27Hz，+
1H)。ESI-MS：m/z 125.3(M+H)。

[0970] 2E.(R)-O-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)羟胺(2M)的合成

[0971]

[0972] 步骤1：将2-氯乙醇(34.8克，43.2毫摩尔)和三氟化硼合二乙醚(0.136毫升，1.08毫摩尔)溶解于20毫升THF并在冰浴冷却。将(R)-(-)-表氯醇(10.0克，10.8毫摩尔)
于10毫升THF中经由注射器缓慢加入。加入后，移除冰浴并于45℃油浴加热混合物90分
钟，此时反应完成。真空浓缩反应以产生油性粗产物(R)-1-氯-3-(2-氯乙氧基)丙-2-醇
1
(2I，16.2克，86.6％产率)。HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.56-3.71(m，6H)3.85-3.92(m，
3H)。

[0973] 步骤2：将2I(16.2克，93.6毫摩尔)溶解于45毫升THF并在冰浴冷却。将氢氧化钠(9.36克，234毫摩尔)于20毫升水中逐滴加入并将反应在冰浴搅拌15分钟，并在室
温6小时。将反应混合物以乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液稀释。将产物萃取入乙酸乙酯层三
次。将合并的有机层再次以饱和氯化钠溶液洗，于硫酸钠上干燥并浓缩以产生粗油状产物，
1
(S)-2-((2-氯乙氧基)甲基)环氧乙烷(2J，11.1克，86.7％产率。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δppm 2.57-2.72(m，2H)2.76-2.89(m，2H)3.08-3.25(m，2H)3.45(dd，J ＝ 12.25，5.68Hz，
1H)3.51-3.70(m，2H)。

[0974] 步骤3：将2J(11.1克，81.3毫摩尔)溶解于50毫升THF。将氢氧化钠(16.3克，406毫摩尔)于50毫升水加入并将反应于90℃油浴加热一天。尽管TLC显示反应仅完成
一半，使用乙酸乙酯/THF、二氯甲烷、正丁醇从水层萃取产物。前两个萃取液包含产物和起始物质，其稍后由快速柱(乙酸乙酯/己烷30/70)纯化。最后的萃取液包含纯的(S)-(1，
1
4-二噁烷-2-基)甲醇(2K，1.98克，20.8％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.47(t，J＝9.98Hz，1H)3.51-3.67(m，3H)3.67-3.87(m，5H)。

[0975] 步骤4：将2K(1.33克，11.2毫摩尔)、N-羟基酞酰亚胺(2.02克，12.4毫摩尔)、三苯基膦(3.25克，12.4毫摩尔)溶解于30毫升无水THF并将混合物在冰浴冷却。将偶氮二甲酸二异丙酯(2.51克，12.4毫摩尔)于5毫升THF逐滴加至上述混合物。加入完成后，移除
冰浴并于室温搅拌反应过夜。次日，完成反应。真空浓缩成油并使用乙酸乙酯/己烷20/80
的快速柱色谱纯化以产生(R)-2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧)异吲哚啉-1，3-二酮(2L)。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.56(t，J＝10.74Hz，1H)3.60-3.85(m，4H)3.92(dd，J＝
11.75，2.40Hz，1H)4.05(ddd，J ＝ 9.98，3.03，2.91Hz，1H)4.11-4.19(m，1H)4.20-4.29(m，
1H)7.71-7.80(m，2H)7.81-7.91(m，2H)。

[0976] 步骤5：将2L(4.30克，12.4毫摩尔)溶解于90毫升甲醇/二氯甲烷1/9比。加入水合肼(1.67毫升，22.4毫摩尔)并于室温搅拌反应2小时，此时完成脱保护。过滤沉
淀物副产物，并浓缩滤液至油，接着由使用氯仿/甲醇99/l比例的快速柱色谱纯化以产
生(R)-O-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)羟胺(2M，0.915克，61.4％产率，经2个步骤)。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.41(t，J＝10.86Hz，1H)3.57-3.71(m，4H)3.71-3.82(m，
3H)3.83-3.92(m，1H)5.55(br.s.，2H)。

[0977] F.(S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙胺(2O)的合成

[0978]

[0979] (S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙胺(2O)由(S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙醇(2N)使用文献方案(Tetrahedron Lett，2005，46，5475-5478)制
备。

[0980] G.(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲基)羟胺(2P)的合成

[0981]

[0982] 标题化合物根据Bailey等人，J.Med.Chem.，1991，34，51-65制备。

[0983] 2H.(S)-O-((2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲基)羟胺(2Q)的合成

[0984]

[0985] 标题化合物根据Bailey等人，J.Med.Chem.，1991，34，51-65制备。

[0986] 2I.O-((2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基)羟胺(2R)的合成

[0987]

[0988] 标题化合物根据Harnden等人，J.Med.Chem.，1990，33，187-196制备。

[0989] J.2-(氨氧甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2T)的合成

[0990]

[0991] 向2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5克，23毫摩尔)于CH2Cl2(250毫升)中的溶液加入2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(5.6克，34.5毫摩尔)和三苯基膦(15克，57.5
毫摩尔)。将所得混合物冷却至0℃并使用滴液漏斗在N2氛下逐滴缓慢加入偶氮二甲酸二
异丙酯(11.1毫升，57.5毫摩尔)。在环境温度搅拌反应混合物48小时。向该反应混合物
加入H2O(300毫升)并使用CH2Cl2萃取。以盐水洗有机层。在无水MgSO4上干燥、过滤并
浓缩以提供澄清油，其由快速色谱(50％EtOAc-己烷)纯化。将所得澄清油性化合物2S
溶解于CHCl3∶CH3OH(50毫升)。加入水合肼(25毫升，0.25毫摩尔)。于环境温度搅拌
反应混合物过夜。滤出所得固体并在减压下浓缩滤液以提供澄清油，其由快速色谱(10％
CH3OH-CH2Cl2)纯化以提供3克(56％，经2个步骤)的2-(氨氧甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
1
(2T)为澄清油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.47(s，9H)3.46-3.62(m，2H)3.61-3.79(m，
4H)3.79-4.04(m，3H)。为C10H20N2O4计算[M+H]，233；测量值，233。

[0992] K.(S)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙基)羟胺(2W)的合成

[0993]

[0994] 将(S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙醇(14.2毫升，0.1摩尔)于CH2Cl2(250毫升)的溶液加入2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(16.3克，0.1摩尔)和三苯基
膦(39.3克，0.15摩尔)。将所得混合物冷却至0℃并使用滴液漏斗在N2氛下逐滴缓慢加入
偶氮二甲酸二异丙酯(29.5毫升，0.15摩尔)。在环境温度搅拌反应混合物48小时。向该
反应混合物加入H2O(300毫升)并使用CH2Cl2萃取混合物。以盐水洗有机层。在无水MgSO4
上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油，其由快速色谱(50％EtOAc-己烷)纯化以提供2U为淡
黄色油。

[0995] 将2U溶解于CH2Cl2(250毫升)并冷却至0℃。使用滴液漏斗逐滴加入水合肼(25毫升，0.25摩尔)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。滤出所得固体并在减压下浓缩滤液以提供黄色油，其由快速色谱(70％EtOAc-己烷)纯化以提供7.2克(45％，经2个步骤)的
1
(S)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙基)羟胺(2W)为苍黄色油。H NMR(400MHz，
氯仿 -d)δppm 1.13(s，3H)，1.18(s，3H)，1.53-1.71(m，2H)，3.53(q，J ＝ 6.48Hz，2H)，
3.79-3.89(m，1H)，3.89-4.01(m，1H)，4.63-4.81(m，1H)。为 C7H16NO3计算 MS(ES)[M+H]，
162.11；测量值162.0。

[0996] 2L.(R)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙基)羟胺(2X)的合成

[0997]

[0998] 标题化合物使用实施例2K所描述的方案通过使用(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙醇(4.28毫升，30毫摩尔)、CH2Cl2(100毫升)、2-羟基异吲哚啉-1，3-二
酮(4.9克，30毫摩尔)、三苯基膦(11.8克，45毫摩尔)、偶氮二甲酸二异丙酯(8.8毫升，
45毫摩尔)和水合肼(6.0毫升，60毫摩尔)制备以提供2.1克(43％，经2个步骤)的
1
(R)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙基)羟胺(2X)为苍黄色油。H NMR(400MHz，
氯仿 -d)δppm 1.13(s，3H)，1.18(s，3H)，1.53-1.71(m，2H)，3.53(m，2H)，3.79-3.89(m，
1H)，3.89-4.01(m，1H)，4.63-4.81(m，1H)。为C7H16NO3计算MS(ES)[M+H]，162.11；测量值
162.0。

[0999] 2M.O-(((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)羟胺(2Y)的合成

[1000]

[1001] 标题化合物使用实施例2K所描述的方案，通过使用((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(2.04克，10毫摩尔)、
CH2Cl2(25毫升)、2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(2.0克，12毫摩尔)、三苯基膦(4.0克，15
毫摩尔)、偶氮二甲酸二异丙酯(3.0毫升，15毫摩尔)和水合肼(2.0毫升，20毫摩尔)制
备以提供1.12克的O-(((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间
1
二氧杂环戊烯-4-基)甲基)羟胺(2Y)(50％，经2个步骤)为苍黄色油。H NMR(400MHz，
氯仿-d)δppm 1.24(s，3H)1.26(s，3H)3.31(s，3H)3.59-3.75(m，2H)4.44(t，J＝7.20Hz，
1H)4.56(d，J＝5.81Hz，1H)4.67(d，J＝6.06Hz，1H)4.92-5.00(m，1H)。为C9H18NO5计算MS(ES)[M+H]，220.11；测量值220.10。

[1002] 实施例3.2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮a b
的外消旋混合物(1F 和1F)的手性分离

[1003]

[1004] 二氢喹唑啉酮1F(实施例1)在下列条件下通过超临界流体色谱法(SFC)分离为其对映异构体：

[1005] ●柱：ChiralPak IA，250x 10毫米，5微米

[1006] ●流动相：

[1007] ○A：CO2(l)

[1008] ○B：MeOH

[1009] ●梯度条件：20％MeOH

[1010] ●操作时间：12分钟

[1011] ●流速：20毫升/分钟

[1012] ●注入体积：800微升

[1013] 两种对映异构体的总产率为82％的原先外消旋混合物量。(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1Fa)的产率为45％。
(S)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1Fb)的产率为
37％。

[1014] 实施例4.2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1Ha和1Hb)的手性分离

[1015]

[1016] 二氢喹唑啉酮1H(实施例1)在下列条件下通过超临界流体色谱法(SFC)分离为a b
其对映异构体，1H 和1H ：

[1017] ●柱：ChiralPak AD-H，250x 2毫米，5微米

[1018] ●流动相：

[1019] ○A：CO2(l)

[1020] ○B：MeOH

[1021] ●梯度条件：30％MeOH

[1022] ●操作时间：10分钟

[1023] ●流速：50毫升/分钟

[1024] ●注入体积：1000微升

[1025] 两种对映异构体的总产率为68％的原先消旋混合物量。(R)-2-氨a
基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1H)的
产率为36％。(S)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹
b
唑啉-5(6H)-酮(1H)的产率为32％。

[1026] 实施例5.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟(化合物1)的制备

[1027]

[1028] 化合物1根据类似于实施例1的方案使用O-甲基羟胺制备为白色或米色粉末1
(90％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58-2.68(m，5H)，2.78-2.88(m，3H)，5.02(s，2H)，
6.92(dd，1H)，7.17(td，1H)，7.29(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.67(t，1H)，8.25(d，1H)。ESI-MS：
+
m/z 396.1(M+H)。

[1029] 实施例6.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟的R和S对映异构体(化合物2和化合物3)的手性分离

[1030]

[1031] 化合物1的外消旋混合物在下列条件下通过SFC分离为其R和S对映异构体，化合物2和化合物3：

[1032] ●柱：ChiralPak IA，250x 21毫米，5微米

[1033] ●流动相：

[1034] ○A：CO2(l)

[1035] ○B：EtOH

[1036] ●梯度条件：40％EtOH

[1037] ●操作时间：8分钟

[1038] ●流速：50毫升/分钟

[1039] ●注入体积：1000微升

[1040] 两种对映异构体的总产率为45％。(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-甲基肟(1)的产率为23％。(S，E)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(2)的
产率为22％。

[1041] 实施例7.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-烯丙基肟(化合物4)的制备

[1042]

[1043] 化合物4根据描述于实施例1的方案，使用O-烯丙基羟胺制备为白色或米色粉末(90％)。化合物4的R和S对映异构体可使用类似于实施例6的方案由SFC得
1
到。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(m，5H)，2.82(m，3H)，4.60(s，2H)，4.97(s，2H)，
5.19-5.23(m，2H)，5.99(s，1H)，6.92(dd，1H)，7.17(td，1H)，7.27(m，1H)，7.41(dd，1H)，+
7.69(m，1H)，8.23(s，1H)。ESI-MS：m/z 422.1(M+H)。

[1044] 实施例8.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-叔丁基肟(化合物5)的制备

[1045]

[1046] 化合物5根据描述于实施例1的方案，使用O-叔丁基羟胺制备为白色或米色粉1
末(90％)。化合物5的R和S对映异构体使用类似于实施例6的方案由SFC得到。H
NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29(s，9H)，2.61(m，4H)，2.82(m，3H)，4.96(s，2H)，6.94(dd，
1H)，7.18(td，1H)，7.30(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.70(m，1H)，8.25(s，1H)。ESI-MS：m/z +
438.2(M+H)。

[1047] 实施例9.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-异丁基肟(化合物6)的制备

[1048]

[1049] 化合物6根据描述于实施例1的方案，使用O-异丁基羟胺制备为白色或米色粉末(90％)。化合物6的R和S对映异构体使用类似于实施例6的方案由SFC得到。1H
NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88(m，6H)，1.67(m，1H)，2.29(m，5H)，2.59(s，3H)，3.86(m，
2H)，5.03(m，2H)，6.93(dd，1H)，7.19(td，1H)，7.27(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.70(m，1H)，
8.24(s，1H)。ESI-MS：m/z438.2(M+H)+。

[1050] 实施例10.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-苄基肟(化合物7)的制备

[1051]

[1052] 化合物7根据描述于实施例1的方案，使用O-苄基羟胺制备为白色或米色粉末(90％)。化合物7的R和S对映异构体使用类似于实施例6的方案由SFC得到。
1
H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.51(s，3H)，2.60-2.81(m，4H)，4.97(m，2H)，5.12(m，2H)，
6.91(dd，1H)，7.16(td，1H)，7.26-7.39(m，7H)，7.65(m，1H)，8.25(m，1H)。ESI-MS：m/z +
472.1(M+H)。

[1053] 实施例11.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-苯基肟(化合物8)的制备

[1054]

[1055] 化合物8根据描述于实施例1的方案，使用O-苯基羟胺制备为白色或米色粉1
末(90％)。化合物8的R和S对映异构体使用类似于实施例6的方案由SFC得到。H
NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65-3.07(m，7H)，6.04(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.99(t，1H)，
7.11-7.25(m，3H)，7.26-7.35(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.72(m，1H)，8.25(m，1H)。ESI-MS：m/z +
458.1(M+H)。

[1056] 实施例12.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-4-硝苄基肟(化合物9)的制备

[1057]

[1058] 化合物9根据描述于实施例1的方案，使用O-硝苄基羟胺制备为白色或米色粉1
末(90％)。化合物9的R和S对映异构体使用类似于实施例6的方案由SFC得到。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.44(s，3H)，2.64-6.80(m，3H)，3.20(m，2H)，5.28(s，2H)，
7.18(dd，1H)，7.38(td，1H)，7.45(m，1H)，7.60(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.99(m，1H)，8.25(m，+
3H)。ESI-MS：m/z 517.2(M+H)。

[1059] 实施例13.2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(13A)的制备

[1060]

[1061] 向5毫升微波小瓶加入2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(1F(实施例1)，56毫克，0.163毫摩尔，1.0当量)、2-甲氧-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶(77毫克，0.325毫摩尔，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(11毫克，0.013毫摩尔，0.08当量)、2.0摩尔/升含水K2CO3(162微升，0.325毫摩尔，2.0当量)和二甲基乙酰胺(2毫升)。密封小瓶并在微波炉中于150℃加热10分钟。LC/MS分析显示
反应完成。将反应混合物经由硅藻土过滤并经由制备性-HPLC纯化以产生产物13A为白色
1
固体(33毫克，55％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，3H)2.62(ddd，J＝15.73，
3.03，2.72Hz，1H)2.84-3.04(m，2H)3.15-3.31(m，1H)3.60-3.73(m，1H)3.78(s，3H)6.81(d，J＝8.34Hz，1H)7.15(d，J＝7.07Hz，1H)7.22(dd，J＝9.60，2.78Hz，1H)7.33(td，J＝8.59，
2.78Hz，1H)7.55(br.s.，2H)7.71(dd，J ＝ 8.84，5.81Hz，1H)7.81(dd，J ＝ 8.34，7.33Hz，+
1H)。ESI-MS：m/z 379.3(M+H)

[1062] 实施例14.2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二a b
氢喹唑啉-5(6H)-酮的R和S对映异构体(13A 和13A)的手性分离

[1063]

[1064] 化合物13A的外消旋混合物在下列条件下通过SFC分离为其R和S对映异构体，a b
化合物13A 和化合物13A ：

[1065] ●柱：ChiralPak AD-H，150x 2.1毫米，5微米

[1066] ●流动相：

[1067] ○A：CO2(l)

[1068] ○B：MeOH

[1069] ●梯度条件：30％MeOH

[1070] ●操作时间：10分钟

[1071] ●流速：50毫升/分钟

[1072] ●注入体积：1000微升

[1073] 两种对映异构物的总产率为20％。(R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡a
啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(13A)的产率为10％。(S)-2-氨
b
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(13A)
的产率为10％。

[1074] 实施例15.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧乙基肟(化合物10)的制备

[1075]

[1076] 将2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(13A(实施例13)，0.126克，0.33毫摩尔)和O-(2-甲氧乙基)羟胺(0.121
克，1.33毫摩尔)溶解于2.2毫升乙酸/乙酸乙酯20/80摩尔/摩尔比值与少量对甲苯磺
酸一水合物(0.0127克，0.0666毫摩尔)。将反应于80-85℃油浴加热过夜。产物由制备
性LC/MS(35-50％CH3CN于H2O)纯化以得到为TFA盐(0.067克，45％产率)的(E)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲
氧乙基肟(10)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.58(s，3H)2.60-2.69(m，1H)2.73-2.83(m，
1H)3.17-3.22(m，1H)3.23(s，3H)3.36(dd，J ＝ 13.89，2.02Hz，2H)3.55(t，J ＝ 4.67Hz，
2H)3.74(s，3H)4.17(q，J ＝ 4.29Hz，2H)6.79(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.15(d，J ＝ 7.33Hz，
1H)7.22(dd，J ＝ 9.73，2.65Hz，1H)7.32(td，J ＝ 8.53，2.65Hz，1H)7.69(dd，J ＝ 8.59，
5.81Hz，1H)7.78(t，J＝7.83Hz，1H)。ESI-MS：m/z452.2(M+H)+

[1077] 实施例16.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧乙基肟的R和S对映异构体(化合物11和化合物12)
的手性分离

[1078]

[1079] 化合物10的外消旋混合物在下列条件下通过SFC分离为其R和S对映异构体，化合物11和化合物12：

[1080] ●柱：ChiralPak AD-H，250x 21.2毫米，5微米

[1081] ●流动相：

[1082] ○A：CO2(l)

[1083] ○B：EtOH

[1084] ●梯度条件：30％B

[1085] ●操作时间：15分钟

[1086] ●流速：50毫升/分钟

[1087] ●注入体积：1000微升

[1088] 两种对映异构体的总产率为68.1％。(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧乙基肟(11)的产率为
33.6％。(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹
唑啉-5(6H)-酮O-2-甲氧乙基肟(12)的产率为34.5％。

[1089] 实施例17.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(化合物13)的制备

[1090]

[1091] 将2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(13A(实施例13)，0.097克，0.256毫摩尔)和R-O-(2，2-二甲基-1，3-二氧
戊环-4-基)甲基)羟胺(0.113克，0.769毫摩尔)溶解于2.0毫升无水吡啶中。将反应
于70-80℃油浴加热过夜。将反应倒至冰水烧杯并将产物沉淀出。接着过滤并使用H2O清
洗以产生(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑
啉-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基肟(17A)，其可进行下一步
+
骤而不经进一步纯化。ESI-MS：m/z508.4(M+H)。

[1092] 将17A使用水中80％乙酸脱保护40分钟，且产物接着由制备性LC/MS(30-45％CH3CN于H2O)纯化以得到为TFA盐(0.108克，89.7％产率)的(E)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮
1
O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(13)。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.69-2.81(m，4H)3.07(br.
s.，1H)3.15-3.25(m，2H)3.36-3.63(m，3H)3.81-3.86(s，3H)3.87-3.97(m，1H)4.21(m，
2H)4.38(m，1H)4.42-4.54(m，1H)6.75(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.06(d，J ＝ 7.07Hz，
1H)7.09-7.17(m，1H)7.17-7.27(m，1H)7.57(d，J＝2.27Hz，1H)7.73(t，J＝7.96Hz，1H)。
+
ESI-MS：m/z 468.4(M+H)。

[1093] 实施例18.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟的R和S对映异构体(化合物14和化
合物15)的手性分离

[1094]

[1095] 化合物13的外消旋混合物在下列条件下通过SFC分离为其R和S对映异构体，化合物14和化合物15：

[1096] ●柱：ChiralPak AD-H，250x 21.2毫米，5微米

[1097] ●流动相：

[1098] ○A：CO2(l)

[1099] ○B：EtOH

[1100] ●梯度条件：20％B

[1101] ●操作时间：25分钟

[1102] ●流速：20毫升/分钟

[1103] ●注入体积：1000微升

[1104] 两种对映异构物的总产率为16.2％。(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(14)
的产率为9.0％。(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，
8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(15)的产率为7.2％。

[1105] 实施例19.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-叔丁氧基乙基肟(化合物16)的制备

[1106]

[1107] 化合物16根据描述于实施例15的方案，使用O-(2-叔丁氧基乙基)羟胺制备。粗产物由制备性LC/MS(45-55％CH3CN于H2O)纯化以得到化合物16为TFA盐(0.0417克，
51％产率)。化合物16的R和S对映异构体可通过SFC，使用类似于实施例16的方案得
1
到。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(s，9H)2.58(s，3H)2.60-2.69(m，1H)2.73-2.87(m，
1H)3.20(dd，J ＝ 16.04，12.25Hz，1H)3.28-3.44(m，2H)3.52(t，J ＝ 5.31Hz，2H)3.75(s，
3H)4.02-4.17(m，2H)6.79(d，J＝8.08Hz，1H)7.14(d，J＝7.33Hz，1H)7.22(dd，J＝9.73，
2.91Hz，1H)7.32(td，J＝8.53，2.91Hz，1H)7.68(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)7.74-7.83(m，+
1H)。ESI-MS：m/z 494.3(M+H)。

[1108] 实施例20.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-甲氧基丙基肟(化合物17)的制备

[1109]

[1110] 化合物17根据类似描述于实施例15的方案制备，除了使用O-(3-甲氧基-丙基)羟胺。粗产物由制备性LC/MS(50-65％CH3CN于H2O)纯化以得到为TFA盐(0.0428克，55.4％
产率)的化合物17。化合物17的R和S对映异构体可使用类似于实施例16的方案由SFC
得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83(t，J＝6.57Hz，2H)2.51(s，3H)2.55-2.66(m，
1H)2.67-2.79(m，1H)3.07-3.18(m，1H)3.20(s，3H)3.25-3.32(m，2H)3.35(t，J ＝ 6.32Hz，
2H)3.74(s，3H)4.08(td，J ＝ 6.44，1.77Hz，2H)6.79(d，J ＝ 8.08Hz，1H)7.14(d，J ＝
7.33Hz，1H)7.21(dd，J＝9.60，2.78Hz，1H)7.31(td，J＝8.65，2.91Hz，1H)7.68(dd，J＝
8.84，5.81Hz，1H)7.74-7.84(m，1H)。ESI-MS：m/z 466.4(M+H)+。

[1111] 实施例21.(E)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基氨基氧)乙酸(化合物18)的制备

[1112]

[1113] 除了使用2-(氨基氧)乙酸以外，化合物18根据描述于实施例15的方案制备。粗产物由制备性LC/MS(40-60％CH3CN于H2O)纯化以得到为TFA盐(0.0413克，70％产
率)的化合物18。化合物18的R和S对映异构体可使用类似于实施例16的方案由SFC得
1
到。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)2.66-2.79(m，3H)3.08-3.12(m，2H)3.75(s，
3H)4.56(d，J ＝ 1.77Hz，2H)6.79(d，J ＝ 8.08Hz，1H)7.14(d，J ＝ 7.07Hz，1H)7.21(dd，J ＝ 9.73，2.91Hz，1H)7.26-7.36(m，1H)7.66-7.73(m，1H)7.74-7.83(m，1H)。ESI-MS：m/z +
452.3(M+H)。

[1114] 实施例22.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟(化合物19)的制备

[1115]

[1116] 除了使用S-O-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲基)-羟胺以外，化合物19使用类似描述于实施例17的方案制备。粗产物由制备性LC/MS(30-40％CH3CN于H2O)
1
纯化以得到为TFA盐(0.0818克，70.5％产率)的化合物19。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δppm 2.52(s，3H)2.62(dd，J＝17.94，14.15Hz，1H)2.75(d，J＝1.01Hz，1H)3.07-3.19(m，
1H)3.27-3.38(m，5H)3.68-3.73(m，2H)3.75(s，3H)3.89-3.99(m，1H)4.06(ddd，J＝10.86，
4.67，3.16Hz，1H)6.79(d，J ＝ 7.83Hz，1H)7.14(d，J ＝ 7.33Hz，1H)7.21(dd，J ＝ 9.60，
2.78Hz，1H)7.32(td，J＝8.59，2.78Hz，1H)7.69(dd，J＝8.72，5.94Hz，1H)7.75-7.82(m，+
1H)。ESI-MS：m/z 468.4(M+H)。

[1117] 实施例23.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟的R和S对映异构体(化合物20和化
合物21)的手性分离

[1118]

[1119] 化合物19的消旋混合物在下列条件下通过SFC分离为其R和S对映异构体，化合物20和化合物21：

[1120] ●柱：ChiralPak AD-H，250x 10毫米，5微米

[1121] ●流动相：

[1122] ○A：CO2(l)

[1123] ○B：MeOH

[1124] ●梯度条件：25％B

[1125] ●操作时间：15分钟

[1126] ●流速：20毫升/分钟

[1127] ●注入体积：1000微升

[1128] 两种对映异构体的总产率为34.7％。(R，E)-(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(20)
的产率为14.1％。(S，E)-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，
8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(21)的产率为20.6％。

[1129] 实施例24.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨乙基肟(化合物22)的制备

[1130]

[1131] 除了使用2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯，化合物22使用描述于实施例15的类似方案制备。最后Boc-脱保护通过使用20％TFA/CH2Cl2处理24A(0.180克，0.019毫摩
尔)10分钟而完成。以LC/MS判断反应完成。真空浓缩反应，残留物由制备性LC/MS(25-35％CH3CN于H2O)纯化以产生为TFA盐(0.0625克，75.3％产率)的产物22。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 2.52(s，3H)2.62-2.74(m，1H)2.76-2.90(m，1H)2.99-3.18(m，3H)3.32(d，J＝12.38Hz，2H)3.75(s，3H)4.20(t，J＝5.05Hz，2H)6.80(d，J＝8.08Hz，1H)7.14(d，J＝
7.33Hz，1H)7.23(dd，J＝9.73，2.91Hz，1H)7.33(td，J＝8.53，2.91Hz，1H)7.69(dd，J＝
8.84，5.81Hz，1H)7.74-7.86(m，1H)。ESI-MS：m/z 437.4(M+H)+。

[1132] 实施例25.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨乙基肟的R和S对映异构体(化合物23和化合物24)的
手性分离

[1133]

[1134] 化合物22的消旋混合物在下列条件下通过SFC分离为其R和S对映异构体，化合物23和化合物24：

[1135] ●柱：ChiralPak AD-H，250x 10毫米，5微米

[1136] ●流动相：

[1137] ○A：CO2(l)

[1138] ○B：MeOH+10毫摩尔/升NH4OAc

[1139] ●梯度条件：30％B

[1140] ●操作时间：8分钟

[1141] ●流速：20毫升/分钟

[1142] ●注入体积：75微升

[1143] 两种对映异构体的总产率为23％。(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨乙基肟(23)的产率为
9.2％。(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹
唑啉-5(6H)-酮O-2-氨乙基肟(24)的产率为13.9％。

[1144] 实施例26.2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟的(E)和(Z)异构体(化合物25和化合物26)
的制备

[1145]

[1146] 除了使用O-(吡啶-3-基甲基)羟胺以外，包含化合物25和26的外消旋混合物使用描述于实施例15的方案制备。粗产物由制备性LC/MS(25-40％CH3CN于H2O)纯化以
得到为TFA盐的产物。E和Z异构体由制备性LC/MS(25％-40％CH3CN于H2O)分离且总产
率为71.6％。

[1147] (E)2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑1
啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟(25)的产率为0.0398克，50.2％。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)2.58-2.83(m，2H)3.12(dd，J＝16.04，12.25Hz，1H)3.32(dd，J＝13.26，3.92Hz，2H)3.67(s，3H)5.20(d，J＝3.03Hz，2H)6.78(d，J＝8.34Hz，1H)7.14(d，J＝7.33Hz，1H)7.21(dd，J＝9.60，2.78Hz，1H)7.31(td，J＝8.53，2.91Hz，1H)7.63-7.73(m，
2H)7.7(t，J＝7.83Hz，1H)8.11(d，J＝7.58Hz，1H)8.68(br.s.，1H)8.74(s，1H)。ESI-MS：
+
m/z 485.4(M+H)。

[1148] (Z)2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑1
啉-5(6H)-酮O-吡啶-3-基甲基肟(26)的产率为0.017克，21.4％。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 2.12(s，3H)2.63-2.71(m，1H)2.72-3.00(m，4H)3.80(s，3H)5.11(s，
2H)6.83(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.12(d，J ＝ 7.33Hz，1H)7.18(dd，J ＝ 9.73，2.91Hz，
1H)7.26(td，J＝8.53，2.91Hz，1H)7.57(ddd，J＝13.71，8.40，5.43Hz，2H)7.73-7.88(m，+
1H)7.96(d，J＝7.33Hz，1H)8.64(s，1H)8.79(br.s.，1H)。ESI-MS：m/z 485.4(M+H)。

[1149] 实施例27.(E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟(化合物27)的制备和对映异
构体的手性分离

[1150]

[1151] 除了使用O-(((2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基甲基)羟胺以外，化合物27使用类似描述于实施例17的方案制备。粗产物由制备性LC/MS(35-40％CH3CN于H2O)纯化以得
1
到为TFA盐(0.109克，42.9％产率)的化合物17。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89(m，
1H)2.47(s，3H)2.54(m，1H)2.67(br.s.，2H)3.07(d，J ＝ 15.66Hz，1H)3.25(m，1H)3.41(q，J ＝ 5.31Hz，4H)3.75(s，3H)4.03(d，J ＝ 8.00Hz，2H)4.39(q，J ＝ 4.97Hz，2H)6.79(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.13(d，J ＝ 7.33Hz，1H)7.20(dd，J ＝ 9.60，2.53Hz，1H)7.25-7.35(m，+
1H)7.68(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)7.74-7.83(m，1H)。ESI-MS：m/z 482.4(M+H)。

[1152] 化合物27的R和S对映异构体在下列条件下通过SFC分离：

[1153] ●柱：ChiralPak AD，250x 10毫米，5微米

[1154] ●流动相：

[1155] ○A：CO2(l)

[1156] ○B：IPOH

[1157] ●梯度条件：40％B

[1158] ●操作时间：12分钟

[1159] ●流速：15毫升/分钟

[1160] ●注入体积：500微升

[1161] 两种对映异构体的总产率为50.3％。(R，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟
(28)的产率为27.9％。(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲
基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟(29)的产率为22.4％。

[1162] 实施例28.(E)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基)肼羧酰亚胺(化合物30)的制备

[1163]

[1164] 将酮13A((实施例13)0.100克)、氨基胍盐酸(0.0876克，3当量)和5当量浓度HCl(5当量)溶解于乙醇并于90℃油浴加热2小时。粗产物接着由制备性LC/
MS(40-45％CH3CN于H2O)纯化以得到为TFA盐(0.0617克，53.6％产率)的(E)-2-(2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢亚喹唑啉-5(6H)-基)肼
1
羧酰亚胺(30)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(s，3H)2.70-2.82(m，2H)3.15-3.33(m，
2H)3.48(br.s.，1H)3.73(s，3H)6.80(d，J＝8.34Hz，1H)7.17(d，J＝7.33Hz，1H)7.25(dd，J ＝ 9.73，2.65Hz，1H)7.33-7.40(m，1H)7.74-7.86(m，2H)10.74(s，1H)。ESI-MS：m/z +
435.4(M+H)。

[1165] 实施例29.(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物31)的制备

[1166]

[1167] 除了使用(S)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙基)羟胺以外，化合物31使用类似叙述于实施例17的方案制备。粗产物由制备性LC/MS(CH3CN于H2O)纯化以得到
为TFA盐(31，4.5毫克，7.1％产率)的(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)
1
苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟。H NMR(400MHz，
氯仿 -d)δppm 1.17-1.37(m，1H)2.46-2.64(m，4H)2.81-2.99(m，2H)3.25-3.53(m，
3H)3.58-3.66(m，1H)3.77-3.96(m，4H)4.16-4.38(m，3H)5.18(br.s.，2H)6.66-6.78(m，
1H)6.95(dd，J ＝ 7.33，4.29Hz，1H)7.02-7.22(m，2H)7.31-7.44(m，1H)7.55-7.68(m，1H)。
为C25H28FN5O4计算[M+H]，482；测量值，482。

[1168] 实施例30.2-氨基-7-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(30H)的制备

[1169]

[1170] A.3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-甲醛(30C)的合成

[1171] 向500毫升烧杯加入2-甲酰噻吩-3-硼酸(30A，5.00克，32.1毫摩尔，1.0当量)、2-溴-6-甲氧吡啶(30B，6.03克，32.1毫摩尔，1.0当量)、甲苯(100毫升)、EtOH(100毫
升)、含水碳酸钠(2当量浓度，32毫升，64毫摩尔，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(1.17克，1.6
毫摩尔，0.05当量)。将反应于90℃搅拌过夜。冷却反应并加入饱和NaCl水溶液(100毫
升)，将反应混合物搅拌20分钟。使用EtOAc(2x 100毫升)萃取反应混合物，合并所得有
机层并通过硅藻垫过滤以移除残余Pd。有机相以连续H2O(100毫升)和饱和NaCl水溶液
(100毫升)清洗并接着于无水硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩以产生多泡棕色固体，其可进行+
下一步骤而不经进一步纯化(6.2克，88％)。ESI-MS：m/z 220.2(M+H)。

[1172] B.(E)-4-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)丁-3-烯-2-酮(30D)的合成

[1173] 向500毫升回收烧杯加入3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-甲醛(30C，6.2克，28.3毫摩尔，1.0当量)、丙酮(16.6毫升，226毫摩尔，8.0当量)和H2O(130毫升)。在
冰浴冷却至0℃后，加入NaOH水溶液(5当量浓度，6.2毫升，31.1毫摩尔，1.1当量)。将
反应混合物过夜搅动并同时加温至室温。LC/MS监控显示反应为～60％完成，所以加入另
外的NaOH水溶液(5当量浓度，1毫升，5.0毫摩尔，0.18当量)。在搅拌另外6小时后，以
LC/MS监控反应完成。将反应混合物以3当量浓度HCl水溶液中和至pH～8。将混合物
以EtOAc(3x 100毫升)萃取。合并有机相并以饱和NaCl水溶液(100毫升)清洗。合并
的水相以EtOAc(100毫升)萃取。合并有机相并于无水硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩以产生
黑色固体。残留物经由快速柱色谱分析(60％CH2Cl2/Hex至100％CH2Cl2)纯化以产生黄
1
色固体30D(4.8克，67％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)3.96(s，3H)6.59(d，J＝15.92Hz，1H)6.84(d，J＝8.34Hz，1H)7.41(d，J＝7.58Hz，1H)7.60(d，J＝5.31Hz，
+
1H)7.75-7.88(m，2H)8.71(d，J＝15.92Hz，1H)。ESI-MS：m/z 260.3(M+H)。

[1174] C.3-羟基-5-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)环己-2-烯酮(30F)的合成

[1175] 向200毫升回收烧杯加入(E)-4-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)丁-3-烯-2-酮(30D，4.81克，18.6毫摩尔，1.0当量)、MeOH(100毫升)和丙二酸二甲酯
(30E，2.13毫升，18.6毫摩尔，1.0当量)。加入NaOMe(30重量％于MeOH，3.66毫升，19.5
毫摩尔，1.05当量)并于回流下将反应混合物过夜搅动。LC/MS分析显示期望的中间产物，
浓缩混合物，随后以1当量浓度NaOH水溶液(100毫升)收集并回流1小时。接着于冰浴
冷却反应至0℃并使用1当量浓度HCl酸化直到变酸性。接着于80℃搅拌反应混合物1
小时。冷却至室温之后，加入EtOAc(200毫升)并以饱和NaCl水溶液NaCl(100毫升)清
洗有机相。合并的水相以EtOAc(100毫升)萃取。合并的有机相于无水硫酸钠上干燥，
过滤，并浓缩以产生起泡的棕色固体30F，其可进行下一步骤而不经进一步纯化(4.9克，
1
88％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.67(m，3H)3.79(s，3H)4.54-4.70(m，1H)5.30(s，
1H)6.73(d，J＝8.08Hz，1H)7.31(d，J＝7.33Hz，1H)7.39-7.54(m，2H)7.76(t，J＝7.83Hz，+
1H)。ESI-MS：m/z 302.3(M+H)。

[1176] D.2-乙酰基-3-羟基-5-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)环己-2-烯酮(30G)的合成

[1177] 向200毫升回收烧杯加入3-羟基-5-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)环己-2-烯酮(30F，4.9克，16.3毫摩尔，1.0当量)、CH2Cl2(100毫升)、乙酸酐(2.15克，21.1毫摩尔，1.3当量)、Et3N(6.8毫升，48.8毫摩尔，3.0当量)和DMAP(催化性)。将反应混
合物在室温过夜搅动，此时LC/MS显示对应于M+H＝344的两个信号。加入另外的乙酸酐
(0.5毫升，5.3毫摩尔，0.32当量)并于40℃加热反应混合物6小时。LC/MS分析显示反应
完成，此时将混合物浓缩至固体并经由快速柱色谱分析(70％CH2Cl2/Hex至100％CH2Cl2)
1
纯化以产生深橙色固体30G(1.72克，31％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.52-2.57(m，
3H)2.83(m，2H)3.09(m，2H)3.78(s，3H)4.68(m，1H)6.74(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.32(d，J ＝
7.33Hz，1H)7.41-7.47(m，1H)7.51(d，J＝5.31Hz，1H)7.76(t，J＝7.96Hz，1H)。ESI-MS：
+
m/z 344.3(M+H)。

[1178] E.2-氨基-7-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮(30H)的合成

[1179] 向150毫升压力容器加入2-乙酰基-3-羟基-5-(3-(6-甲氧吡啶-2-基)噻吩-2-基)环己-2-烯酮(30G，1.72克，5.01毫摩尔，1.0当量)、EtOH(50毫升)、吡咯
烷(2.13克，30.1毫摩尔，6.0当量)、盐酸胍(1.44克，15毫摩尔，3.0当量)。密封容器
并于100℃过夜加热。LC/MS分析显示反应完成，此时浓缩反应混合物并将残留物收集于
20％EtOAc/CH2Cl2中。滤出证明不为产物的不可溶固体。其余滤液经由柱色谱分析(20％
EtOAc/CH2Cl2至70％EtOAc/CH2Cl2)纯化以产生淡灰色固体(270毫克，15％)的产物30H。
1
HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)2.76-2.95(m，2H)3.02-3.22(m，2H)3.70(s，
3H)4.62-4.77(m，1H)6.72(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.31(d，J ＝ 7.58Hz，1H)7.41-7.54(m，+
4H)7.75(t，J＝7.83Hz，1H)。ESI-MS：m/z367.3(M+H)。

[1180] 实施例31.(R)-2-A氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶[4，3-d]嘧啶-5-硫酮(31I)和(R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯
基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(31J)的制备

[1181]

[1182] A.(S)-2-甲基-丙烷-2-硫酸1-(2-溴-4-氟-苯基)-亚甲基-(E)-基酰胺(31C)的合成

[1183] 将(S)-叔丁烷亚磺酰亚胺(31A，9.9克，81.6毫摩尔)、2-溴-4-氟-苯甲醛(31B，15.5克，76毫摩尔)和四乙氧基钛(34毫升)加至包含THF(无水，50毫升)的500毫升
圆底烧瓶。将反应在环境温度搅拌2小时并由LCMS判断为完成。加入EtOAc(200毫升)、
盐水(150毫升)和硅藻土并搅拌1小时。将异质混合物经由硅藻土垫过滤，并使用EtOAc
清洗。将有机层以盐水清洗并干燥(Na2SO4)，接着真空浓缩以产生为稠油的产物31C(23.3
克，99％产率)。31C可用于下一步骤而不经进一步纯化。

[1184] B.(R)-3-氨基-3-(2-溴-4-氟-苯基)-丙酸乙酯(31D)的合成

[1185] 向配备顶置式搅拌器、150毫升滴液漏斗和回流冷凝器的500毫升3-颈烧瓶，于N2氛下加入THF(无水，150毫升)、Zn(74.5克，1.14摩尔，10微米粒子大小)和CuCl(11.3
克，114毫摩尔)。将异质混合物在剧烈搅拌下回流1小时。冷却至环境温度后，加入溴乙
酸乙酯(12.61毫升，114毫摩尔)并将反应维持在50℃1小时后，接着冷却至0℃。经由
滴液漏斗经10分钟加入THF(无水，80毫升)中的31C(23.3克，76毫摩尔)。将反应维持
在0℃4小时，接着加温至室温并搅拌12小时。将异质混合物经由硅藻土垫过滤，并使用
EtOAc清洗。将有机层以柠檬酸(1摩尔/升)、NaHCO3、盐水清洗，于Na2SO4干燥并真空浓
缩以产生24.3克的淡黄色固体。将固体收集于乙醚(200毫升)、EtOH(5毫升)，和HCl(38
毫升，4摩尔/升于二噁烷)中。30分钟后，将产物31D沉淀并过滤，以过量乙醚清洗固体，
在高真空下干燥以良好产率提供β-氨基酯HCl盐(15.6克，47.7毫摩尔，63％)。在中和
和柱色谱分析(1-5％，MeOH于DCM中)之后，母液包含另外1.9克(6.5毫摩尔，8.5％)游
离碱。ESI-MS：m/z 290.01(MH+)。

[1186] C.(R)-3-(2-溴-4-氟-苯基)-3-(3-氧代-丁酰基氨基)-丙酸乙酯(31F)的合成

[1187] 在装填有200毫升DCM中的31D(13.3克，41毫摩尔)和TEA(22.8毫升，3当量)的500毫升圆底烧瓶中加入双烯酮(31E，8.81毫升，50％于DCM)。将反应于环境温度搅拌直到完成(2小时，由LCMS确定)。将反应混合物以1当量浓度NaHSO4、盐水清洗，于Na2SO4干
+
燥并真空浓缩以产生为黄色固体的化合物31F(15.3克，99％)。ESI-MS：m/z 374.0(MH)。

[1188] D.(R，E)-6-(2-溴-4-氟苯基)-3-(1-羟基亚乙基)哌啶-2，4-二酮(31G)的合成

[1189] 向包含30毫升无水MeOH的烧杯加入金属钠(1.00克，43.5毫摩尔，3.4当量)。剧烈搅拌混合物直到钠溶解。向包含MeOH(50毫升)中31F(4.81克，12.9毫摩尔，1.0当
量)的压力容器中加入新鲜制备的NaOMe溶液。密封压力容器并于100℃过夜加热。LC/MS
分析显示产物为主要信号。浓缩反应混合物并接着以二氯甲烷(500毫升)和1当量浓度
NH4Cl水溶液(100毫升)稀释。以1当量浓度NH4Cl水溶液(100毫升)和饱和NaCl水溶
液(100毫升)进一步清洗有机相。将合并的水溶液相以二氯甲烷(2x 75毫升)萃取。将
合并的有机相于无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生深黄色固体31G，其认为是足够纯以用+
于下一反应而不需进一步纯化(2.05克，49％)。ESI-MS：m/z 328.2(M+H)。

[1190] E.(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(31H)的合成

[1191] 向装有乙酰基胍(800毫克，7.9毫摩尔)的微波小瓶加入吡咯烷(3.25毫升，39毫摩尔)、5毫升EtOH和31G(1.3克，3.9毫摩尔)。将混合物在微波炉中于160℃加热10
分钟。将反应混合物以EtOAc(50毫升)稀释并以1摩尔/升NaHSO4(40毫升x 2)、盐水
清洗，于Na2SO4干燥，在真空浓缩。将所得固体由柱色谱分析(2-5％MeOH于DCM梯度)纯
1
化以得到为淡黄色结晶固体的产物31H(989毫克，72％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
2.61(s，3H)2.83(dd，J＝16.29，5.94Hz，1H)3.22(dd，J＝16.42，6.06Hz，1H)4.84-5.06(m，
1H)7.11(br.s.，2H)7.19-7.40(m，2H)7.61(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.98(d，J＝3.28Hz，+
4H)。ESI-MS：m/z 351.0(MH)。

[1192] F.(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶[4，3-d]嘧啶-5-硫酮(31I)的合成

[1193] 向装有31H和2毫升DME的4毫升小瓶加入Davy试剂(205毫克，0.71毫摩尔)。将混合物加热至100℃20分钟。将粗混合物直接装入12克硅胶柱并洗脱(2-4％MeOH于
+
DCM)，以适度产率得到硫内酰胺31I(134毫克，52％)。ESI-MS：m/z 367.0(MH)。

[1194] G.(R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(31J)的合成

[1195] 向5毫升微波小瓶加入31H(700毫克，1.99毫摩尔，1.0当量)、2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(dioxazaborocane)(1.43克，4.78毫摩尔，
2.4当量)、Pd(dppf)Cl2(73毫克，0.0997毫摩尔，0.05当量)、K2CO3(826毫克，5.98毫摩尔，
3.0当量)和二甲基乙酰胺(10毫升)。密封小瓶并在微波炉于110℃加热30分钟。LC/
MS分析显示反应完成。将反应混合物以甲醇稀释，过滤，并经由制备性-HPLC纯化以提供
1
为白色固体的产物31J(618毫克，81.7％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.58(s，
3H)2.80-2.95(m，1H)3.08-3.22(m，1H)3.86(s，3H)5.15(br.s.，1H)6.86(d，J ＝ 7.58Hz，
1H)7.18(d，J＝6.82Hz，1H)7.23-7.33(m，2H)7.55(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)7.84(dd，J＝+
8.34，7.33Hz，2H)。ESI-MS：m/z 380.2(M+H)。

[1196] 实施例32.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基
肟(化合物32)和(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，
8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基肟(化合物33)的制备

[1197]

[1198] 将装有(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶[4，3-d]嘧啶-5-硫酮(31I(实施例31)，107毫克，0.28毫摩尔)、(R)-O-((2，2-二甲基-1，
3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(247毫克，1.68毫摩尔)和二噁烷(2毫升)的4毫升小瓶
加热至100℃12小时。将粗混合物由制备性反相HPLC(10-70％H2O-AcCN，0.035％TFA)纯
化以适当产率(40毫克，30％产率)提供产物(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)
+
甲基肟(32A)。ESI-MS：m/z 480.1(M+H)。

[1199] 将包含32A(40毫克，0.083毫摩尔)、2-甲氧-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(58毫克，0.25毫摩尔)、Na2CO3(0.5毫升，1.0毫摩尔)、
Pd(dppf)2Cl2(3.4毫克，0.004毫摩尔)和DMA(0.5毫升)的小瓶在微波炉加热至130℃20
分钟。将所得的粗混合物以EtOAc稀释，并以H2O、盐水清洗，于Na2SO4干燥，并在真空浓
缩以在反相制备性HPLC之后产生(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)
苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-2，2-二甲基-1，3-二
1
氧戊环-4-基)甲基肟(32)(16毫克，39％产率，10-70％H2O-AcCN，0.035％TFA)。H
NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.35(s，3H)1.41(s，3H)2.85(s，3H)3.15(dd，J ＝ 17.05，
10.48Hz，1H)3.46(dd，J ＝ 17.18，3.79Hz，1H)3.70-3.80(m，1H)3.88(s，3H)3.99-4.17(m，
3H)4.36-4.49(m，1H)4.90(dd，J ＝ 10.36，3.54Hz，1H)4.30-5.10(br，2H)5.80(br，
1H)6.76(d，J＝8.34Hz，1H)7.02(d，J＝7.33Hz，1H)7.10-7.24(m，2H)7.60(dd，J＝8.59，+
5.56Hz，1H)7.68(t，J＝7.83Hz，1H)。ESI-MS：m/z 509.4(M+H)。

[1200] 将化合物32收集入AcOH-H2O(1毫升，5∶1)并加热至80℃30分钟；在真空下移除过量AcOH。将粗产物由反相制备性HPLC纯化以产生(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡
啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2，3-二羟基丙基
1
肟(33，12毫克，20-75％H2O-AcCN，10毫摩尔/升(NH4)2CO2)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
2.48(s，3H)2.81(dd，J＝16.17，7.83Hz，1H)3.04(dd，J＝16.17，4.80Hz，1H)3.28-3.41(m，
2H)3.66-3.76(m，1H)3.78-3.84(m，1H)3.9(s，3H)3.89-3.97(m，1H)4.51(t，J ＝ 5.68Hz，
1H)4.64(d，J＝4.80Hz，1H)4.94-5.05(m，1H)6.48(s，1H)6.79(s，2H)6.85(d，J＝8.34Hz，
1H)7.18(d，J＝7.33Hz，1H)7.23-7.35(m，2H)7.53(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)7.84(t，J＝+
7.83Hz，1H)。ESI-MS：m/z469.2(M+H)。

[1201] 实施例33.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟(化合物34)的制备

[1202]

[1203] 除了使用(S)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺以外，1
标题化合物以实施例32的方案制备。H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.63(s，
3H)2.97-3.14(m，1H)3.16-3.28(m，1H)3.55-3.68(m，1H)3.68-3.76(m，3H)3.90(s，
3H)3.97-4.20(m，3H)4.90(dd，J＝10.23，3.92Hz，1H)5.26(br.s.，2H)5.83(s，1H)6.74(d，J＝8.34Hz，1H)7.00(d，J＝7.07Hz，1H)7.07-7.22(m，2H)7.52-7.76(m，2H)。ESI-MS：m/z +
469.2(M+H)。

[1204] 实施例34.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基肟(化合物35)的合
成

[1205]

[1206] 除了使用O-((2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基)羟胺以外，标题化合物35由类似于实施例32所揭示的方案制备。将粗产物由反相HPLC(5毫克，20-75％H2O-AcCN，
10毫摩尔/升(NH4)2CO2)纯化以提供(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)
苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-(羟基甲基)丙
1
基肟(33，5毫克，2.9％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.05(m，1H)2.53(s，
3H)2.81(dd，J ＝ 16.17，7.33Hz，1H)3.03(dd，J ＝ 16.04，4.93Hz，1H)3.42-3.50(m，
4H)3.86(s，3H)3.93(dd，J＝6.32，2.53Hz，2H)4.29-4.39(m，2H)5.00-5.10(m，1H)6.31(s，
1H)6.76(s，2H)6.85(d，J＝8.34Hz，1H)7.19(d，J＝7.33Hz，1H)7.21-7.32(m，2H)7.49(dd，+
J＝8.59，5.81Hz，1H)7.84(t，J＝7.83Hz，1H)。ESI-MS：m/z483.3(M+H)。

[1207] 实施例35.(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物36)和(R，Z)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物37)的合成

[1208]

[1209] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(31I，100毫克，0.3毫摩尔)、(S)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊
环-4-基)乙基)羟胺(194毫克，1.2毫摩尔)、Hg(OAc)2(192毫克，0.6毫摩尔)和无水
甲苯(2毫升)的混合物于100℃加热1小时。LCMS显示反应完成。冷却混合物，经由硅
藻土过滤并以乙酸乙酯清洗。浓缩滤液并将所得油性残留物由制备性LCMS纯化以提供为
淡黄色固体的(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
啶-5(6H)-酮O-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟(35A，87毫克，65％)。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.35(s，3H)1.40(s，3H)2.01(qd，J＝6.32，3.03Hz，2H)2.76(s，
3H)2.95(dd，J ＝ 16.42，8.84Hz，1H)3.18(dd，J ＝ 17.18，5.05Hz，1H)3.56-3.62(m，
1H)4.09(dd，J ＝ 7.96，5.94Hz，1H)4.16-4.28(m，2H)4.98(ddd，J ＝ 8.78，4.61，1.52Hz，
1H)7.07(td，J＝8.21，2.53Hz，1H)7.34(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)7.68(dd，J＝12.00，
6.95Hz，1H)。为C21H26BrFN5O3计算MS(ES)[M+H]，494.11；测量值494.00。

[1210] 将上述化合物(83.0毫克，0.17毫摩尔)、2-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(80.0毫克，0.34毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(14毫克，0.017
毫摩尔)、以及含有2当量浓度Na2CO3(0.42毫升，0.85毫摩尔)的DMA(2毫升)的混合物以
N2脱气并于80℃加热2.5小时。LCMS显示起始物质与产物为1∶1混合物。冷却反应混
合物，经由硅藻土过滤并以1∶1MeOH-CH2Cl2清洗。浓缩滤液并将残留物溶解于AcOH-H2O
的4∶1混合物并于80℃加热30分钟。于减压下移除溶剂并以制备性HPLC(碱性模式)
纯化残留物以提供化合物36和37。

[1211] 化合物36：(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，1
3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(36，8.0毫克)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)
δ1.68-1.80(dddd，J ＝ 14.31，8.75，5.65，5.65Hz，1H)，2.02(dddd，J ＝ 14.24，7.74，
6.44，3.92Hz，1H)，2.85(s，3H)，3.18(dd，J ＝ 16.93，6.57Hz，1H)，3.37(dd，J ＝ 16.80，
5.43Hz，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，4.18-4.31(m，2H)，5.14(t，J＝5.94Hz，
1H)，7.15(td，J＝8.40，2.65Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.84，5.81Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.34，
2.78Hz，1H)。为C18H22BrFN5O3计算MS(ES)[M+H]，454.29；测量值454.20)。

[1212] 化合物37：(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(37，8.0毫克)。
1
HNMR(400MHz，氯仿 -d)δ1.53-1.58(m，1H)1.69-1.73(m，1H)2.46(s，3H)2.79-2.87(m，
1H)2.93-2.98(m，1H)3.22-3.28(m，1H)3.35-3.38(m，1H)3.54-3.60(m，1H)3.70(s，
3H)3.94-4.00(m，2H)4.69(ddd，J＝10.23，3.03，2.91Hz，1H)6.55(dd，J＝8.34，2.53Hz，
1H)6.84(dd，J＝7.33，2.53Hz，1H)6.94-7.00(m，2H)7.43-7.52(m，2H)。为C24H28FN6O4计算MS(ES)[M+H]，483.50；测量值483.30。

[1213] 实施例36.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物37)的合成

[1214]

[1215] 除了使用(S)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基)羟胺以外，化合物37由类似于实施例39所揭示的方案制备。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
1.43-1.55(m，1H)1.66(m，1H)2.55(s，3H)2.83-2.95(m，2H)3.11-3.44(m，1H)3.17-3.24(m，
1H)3.27-3.33(m，1H)3.48-3.56(m，1H)3.65(s，3H)3.89-4.01(m，2H)4.68(ddd，J＝10.23，
3.03，2.91Hz，1H)6.53(dd，J＝8.34，2.53Hz，1H)6.81(dd，J＝7.33，2.53Hz，1H)6.90(dt，J＝9.28，2.68Hz，1H)6.96(td，J＝8.40，2.65Hz，1H)7.38-7.43(m，1H)7.44-7.51(m，1H)。
+
为C24H28FN6O4计算MS(ES)[M+H]，483.21；测量值483.00。

[1216] 实施例37.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-3，4-二羟基丁基肟(化合物38)

[1217]

[1218] 除了使用(R)-O-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基)羟胺以外，化合1
物38由类似于实施例39所揭示的方案合成。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.74-1.93(m，
1H)2.13-2.16(m，1H)2.66(s，3H)3.00-3.11(m，1H)3.14-3.24(m，1H)3.32(d，J ＝ 3.03Hz，
1H)3.50(ddd，J＝11.18，7.01，4.55Hz，1H)3.65(ddd，J＝10.74，6.95，3.54Hz，1H)3.90(s，
3H)4.13-4.28(m，2H)4.88(dd，J ＝ 10.61，4.04Hz，1H)5.11(s，2H，OH)5.72(s，1H，
NH)6.74(d，J＝8.84Hz，1H)7.00(d，J＝7.83Hz，1H)7.10-7.22(m，2H)7.61-7.70(m，2H)。
为C24H28FN6O4计算MS(ES)[M+H]，483.21；测量值483.30。

[1219] 实施例-38.(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨基)丁烷-1，2-二醇(化合
物39)

[1220]

[1221] 除了使用(S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙胺(2O，实施例2-F)1
以外，化合物39由类似于实施例39所揭示的方案合成。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
1.55-1.68(m，2H)2.57(s，3H)2.66-2.78(m，2H)3.16(dd，J＝16.17，3.54Hz，1H)3.25(ddd，J＝ 14.08，4.29，4.11Hz，1H)3.41-3.49(m，1H)3.52-3.59(m，1H)3.65-3.78(m，1H)3.88(s，
3H)4.83(dd，J＝12.63，3.03Hz，1H)5.30(br.s.，2H，OH)6.70(d，J＝8.34Hz，1H)7.01(d，J＝7.33Hz，1H)7.10(dd，J＝9.47，2.65Hz，1H)7.17(td，J＝8.27，2.65Hz，1H)7.62(t，J＝
7.83Hz，1H)7.80(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)。为C24H28FN6O3计算MS(ES)[M+H]，467.21；测量值467.30。

[1222] 实施例39.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲基肟(化合物40)的
合成

[1223]

[1224] 将硫内酰胺(31I(实施例31)，0.087克，0.0272毫摩尔)、(R)-O-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)羟胺(2M(实施例2-E)，0.145克，1.09毫摩尔)，和乙酸汞(II)(0.173
克，0.045毫摩尔)溶解于3.5毫升的无水甲苯并于100℃油浴中加热1小时。反应完
成如由LC/MS所判断。将粗混合物经由硅藻土过滤，以甲醇湿润接着浓缩并在制备性
LC/MS(25-55％CH3CN于H2O)纯化以提供(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲基肟(39A，
0.0405克，36.7％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.90(s，3H)3.04(dd，J＝17.05，
8.97Hz，2H)3.28(dd，J＝17.56，4.17Hz，1H)3.43(dd，J＝11.62，9.85Hz，1H)3.58-3.68(m，
1H)3.70-3.76(m，2H)3.77-3.88(m，2H)3.93-4.00(m，1H)4.01-4.08(m，1H)4.09-4.18(m，
1H)5.01(d，J＝5.05Hz，1H)5.78(s，1H)7.11(td，J＝8.21，2.53Hz，1H)7.37(dd，J＝7.96，
2.65Hz，1H)7.41(dd，J＝8.84，5.81Hz，1H)。ESI-MS：m/z 468.1(M+H)+。

[1225] 将39A与2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(39B)根据类似于实施例31，步骤31H至31J的方案反应以提供(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧
吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((R)-1，4-二噁
烷-2-基)甲基肟(40，37.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)2.85(dd，J ＝ 16.17，7.07Hz，1H)3.10(dd，J ＝ 16.29，5.18Hz，1H)3.24-3.35(m，1H)3.45(dd，J ＝ 10.99，2.65Hz，1H)3.50-3.59(m，1H)3.59-3.74(m，2H)3.76-3.84(m，3H)3.86(s，
3H)3.89-3.96(m，1H)5.10(m，1H)6.54(br.s.，1H)6.85(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.19(d，J ＝
7.07Hz，1H)7.23-7.31(m，2H)7.45(dd，J＝8.46，5.94Hz，1H)7.78-7.92(m，1H)。ESI-MS：m/z 495.3(M+H)+。

[1226] 实施例40.(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-吗啉-2-基甲基肟和异构体(化合物41-43)的制
备

[1227]

[1228] 除了使用叔丁基2-(氨氧基甲基)吗啉-4-羧酸酯以外，40A以类似于实施例39所揭示的方案合成。最终Boc-脱保护由使用二噁烷(0.7毫升)中的4当量浓度HCl处
理40A(6毫克，0.01毫摩尔)而实现。将反应在真空干燥以提供为古铜色油的产物(7R，
Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
1
啶-5(6H)-酮O-吗啉-2-基甲基肟(41，定量产率)。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.84(s，
3H)3.00-3.10(m，1H)3.11-3.21(m，1H)3.34-3.50(m，2H)3.53-3.77(m，2H)3.81-3.92(m，
1H)4.06(s，3H)4.09-4.13(m，2H)4.13-4.21(m，2H)4.95-4.99(m，1H)7.11-7.18(m，
1H)7.23-7.29(m，1H)7.29-7.38(m，2H)7.67-7.76(m，1H)8.04-8.12(m，1H)。为C25H28FN7O3计+
算[M+H]，494；测量值，494。41的SFC分离产生两种对映异构体。

[1229] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡1
啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-吗啉-2-基甲基肟(42)。H NMR(400MHz，MeOD)δppm
2.82(s，3H)2.95-3.28(m，4H)3.33-3.45(m，2H)3.83(td，J ＝ 12.57，2.40Hz，1H)3.92(s，
3H)4.02-4.21(m，4H)5.07(dd，J＝8.84，4.29Hz，1H)6.81(d，J＝8.34Hz，1H)7.13(d，J＝
7.33Hz，1H)7.17-7.29(m，2H)7.63(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)7.78(t，J＝7.83Hz，1H)。为C25H28FN7O3计算[M+H]，494；测量值，494。

[1230] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡1
啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-吗啉-2-基甲基肟(43)。H NMR(400MHz，MeOD)δppm
2.82(s，3H)2.95-3.28(m，4H)3.33-3.45(m，2H)3.83(td，J ＝ 12.57，2.40Hz，1H)3.92(s，
3H)4.02-4.21(m，4H)5.07(dd，J＝8.84，4.29Hz，1H)6.81(d，J＝8.34Hz，1H)7.13(d，J＝
7.33Hz，1H)7.17-7.29(m，2H)7.63(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)7.78(t，J＝7.83Hz，1H)。为C25H28FN7O3计算[M+H]，494；测量值，494。

[1231] 实施例41.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R)-3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲
基肟(44)和类似物(化合物44)及立体异构体(化合物45、46、47和48)的合成

[1232]

[1233] 31I与O-(((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)羟胺(2Y)的反应根据类似于实施例39的方案，产生(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，
6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟的消
旋混合物。制备性LC/MS(40-85％NH4OAc-H2O-AcCN)分离产生非对映异构体41A和41B。

[1234] 将非对映异构体41A和41B的每一个也根据类似于实施例39所叙述的方案分别偶合至2-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。每一种反
应混合物的脱保护和制备性LC/MS(40-85％NH4OAc-H2O-AcCN)分离产生羟基类似物和两种
立体异构体。

[1235] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R)-3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲基肟(44)。
1
H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 2.35(s，3H)2.67-2.72(m，1H)2.78-2.90(m，1H)3.29(dt，J ＝ 11.94，2.87Hz，1H)3.39-3.48(m，1H)3.59(s，3H)3.65-3.77(m，1H)3.82-3.90(m，
1H)3.91-4.01(m，1H)4.57-4.69(m，1H)4.83-4.97(m，1H)6.37-6.50(m，1H)6.75(d，J ＝
7.33Hz，1H)6.79-6.91(m，2H)7.32-7.44(m，2H)。为C25H28FN6O6计算MS(ES)[M+H]，527.20；
测量值527.20。

[1236] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-甲氧四氢呋喃-2-基)
1
甲基肟(45)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.44(s，3H)2.72-2.84(m，1H)2.88-2.97(m，
1H)3.05(s，3H)3.68(s，3H)3.70(d，J ＝ 2.27Hz，1H)3.81-3.94(m，2H)3.95-4.03(m，
2H)4.56(s，1H)4.69(dd，J ＝ 9.98，3.16Hz，1H)6.53(d，J ＝ 8.34Hz，1H)6.82(d，J ＝
7.33Hz，1H)6.88-7.00(m，2H)7.39-7.52(m，2H)。为C26H30FN6O6计算MS(ES)[M+H]，541.21；
测量值541.20。

[1237] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋
1
喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟(46)。HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm
1.10(s，3H)1.27(s，3H)2.46(s，3H)2.79-2.88(m，1H)2.92-3.01(m，1H)3.08(s，3H)3.69(s，
3H)3.78-3.91(m，2H)4.32(t，J＝6.44Hz，1H)4.37(d，J＝5.81Hz，1H)4.57(d，J＝6.06Hz，
1H)4.72(dd，J ＝ 10.74，3.66Hz，1H)4.75(s，1H)6.56(d，J ＝ 9.85Hz，1H)6.84(d，J ＝
6.32Hz，1H)6.90-7.04(m，2H)7.44-7.54(m，2H)。为C29H34FN6O6计算MS(ES)[M+H]，581.24；
测量值581.30。

[1238] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-甲氧四氢呋喃-2-基)
1
甲基肟(47)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.51(s，3H)2.81-2.91(m，1H)2.96-3.04(m，
1H)3.12(s，3H)3.74(s，3H)3.77(d，J ＝ 4.80Hz，1H)3.92-4.00(m，2H)4.01-4.07(m，
2H)4.63(s，1H)4.74(dd，J ＝ 10.36，4.04Hz，1H)6.59(d，J ＝ 8.08Hz，1H)6.88(d，J ＝
7.07Hz，1H)6.94-7.07(m，2H)7.52(t，J＝7.83Hz，2H)。为C26H30FN6O6计算MS(ES)[M+H]，
541.21；测量值541.20。

[1239] (R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3aR，4R，6S，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋
1
喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基肟(48)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
1.04(s，3H)1.20(s，3H)2.40(s，3H)2.72-2.81(m，1H)2.86-2.94(m，1H)3.02(s，3H)3.63(s，
3H)3.64-3.79(m，3H)4.26(t，J ＝ 6.69Hz，1H)4.51(d，J ＝ 4.55Hz，1H)4.62-4.70(m，
2H)6.50(d，J＝8.59Hz，1H)6.79(d，J＝7.33Hz，1H)6.85-6.95(m，2H)7.39-7.47(m，2H)。
为C29H34FN6O6计算MS(ES)[M+H]，581.24；测量值581.30。

[1240] 实施例42.Suzuki偶合的一般方案

[1241]

[1242] 向5毫升微波小瓶装入(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(31H(实施例31)，100毫克，0.28毫摩尔，1当量)、硼酸42A(4
当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(93毫克，0.11毫摩尔，0.4当量)。将化合物溶解于DMA(3毫
升)和2M K2CO3(1毫升，8当量)的混合物并密封小瓶。将反应混合物于微波反应器中加
热至120℃10分钟。冷却至室温后，将反应混合物以DCM稀释并以H2O(×3)与饱和盐水清
洗，接着于无水硫酸钠上干燥，过滤，并于减压下蒸发以产生粗产物。将粗物质经由制备性HPLC纯化以产生为米色固体的产物42B的纯TFA盐。

[1243] 实施例43.(R)-2-氨基-7-(5-氟-3′-((4-(三氟甲氧)苯氧基)甲基)联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(43A)的制备

[1244]

[1245] 化合物43A由在实施例42所列出的方法，使用3-((4-(三氟甲氧)苯氧基)甲1
基)苯基硼酸制备。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.79(s，3H)2.86-2.93(m，1H)3.08(dd，J ＝ 16.80，11.75Hz，1H)4.83(dd，J ＝ 11.49，4.42Hz，1H)5.07(s，2H)6.91-6.97(m，
3H)6.98-7.05(m，2H)7.17-7.24(m，2H)7.45-7.48(m，1H)7.51-7.62(m，2H)7.66-7.75(m，+
1H)。ESI-MS：m/z 539(MH)。

[1246] 实施例44.(R)-2-氨基-7-(5-氟-2′-((3-(1，1-二氧根异噻唑烷-2-基)甲基)联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(41A)的制备

[1247]

[1248] 标题化合物44A由在实施例42所列出的方法，使用3-(1，1-二氧根异噻唑1
烷-2-基)苯基硼酸制备。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.50(quin，J＝6.88Hz，2H)2.80(s，
3H)3.00(dd，J ＝ 17.05，4.17Hz，1H)3.23-3.29(m，1H)3.43(t，J ＝ 7.45Hz，2H)3.80(t，J ＝ 6.44Hz，2H)4.90-4.93(m，1H)7.06(dd，J ＝ 9.22，2.40Hz，1H)7.12(d，J ＝ 7.58Hz，
1H)7.19-7.28(m，3H)7.45(t，J＝7.83Hz，1H)7.69(dd，J＝8.84，5.56Hz，1H)。ESI-MS：m/+
z 468(MH)。

[1249] 实施例45.(R，Z)-2-氨基-7-(3′-(环丙基磺酰基)-5-氟联苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-2，3-二羟基丙基肟(化合物49)

[1250]

[1251] 化合物45A根据实施例39的方案，使用(S)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺合成。3-(环丙基磺酰基)苯基硼酸接着根据实施例42的Suzuki
偶合反应偶合至45A，产生标题化合物49。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.76-0.88(m，1H)0.99-1.11(m，1H)2.29-2.38(m，1H)2.45(s，3H)2.60(dd，J＝ 16.55，3.66Hz，1H)2.81(dd，J＝ 16.42，10.86Hz，1H)3.28-3.43(m，1H)3.70-3.76(m，
1H)3.77-3.85(m，1H)3.85-3.92(m，1H)4.21(dd，J＝10.86，3.28Hz，1H)6.78(dd，J＝9.09，
2.53Hz，1H)6.98(td，J＝8.27，2.40Hz，1H)7.37-7.48(m，3H)7.62(s，1H)7.68(dt，1H)。为C26H29FN5O5S计算MS(ES)[M+H]，542.18；测量值542.20。

[1252] 实施例46.(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-甲氧丁酸(化合物
50)

[1253]

[1254] A.(S)-甲基4-(氨氧基)-2-甲氧丁酸酯的合成

[1255] 向含有NaH(60％于矿物油中，552毫克，12.0毫摩尔)的THF(5毫升)悬浮液中，于氮气氛下于0℃缓慢逐滴加入(S)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(46a，1.02克，10.0毫摩
尔)的THF(5毫升)溶液。搅拌反应混合物30分钟并加入二甲基硫酸酯(1.4毫升，15.0
毫摩尔)。将反应混合物于室温搅拌过夜，且TLC显示反应完成。将冷水(25毫升)加入
反应混合物并使用乙酸乙酯萃取。使用盐水清洗有机层，于无水Na2SO4上干燥和过滤。浓
缩以提供为黄色油的(S)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(46a)，将其溶解于MeOH中。于0℃
加入催化量的K2CO3(50毫克)并将反应混合物搅拌1小时。TLC显示反应完成。将冷水
(25毫升)加入反应混合物并以乙酸乙酯萃取。使用盐水清洗有机层，于无水Na2SO4上干
燥和过滤。浓缩以提供为黄色油的(S)-甲基4-羟基-2-甲氧丁酸酯(46b，1.5克，99％)。
1
H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 2.07-2.28(m，1H)2.36-2.58(m，1H)3.36(s，3H)3.49(s，
3H)3.85-4.07(m，1H)4.29-4.42(m，2H)。

[1256] 向(S)-甲基4-羟基-2-甲氧丁酸酯(46b，1.48克，10.0毫摩尔)的CH2Cl2(25.0毫升)溶液中加入2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(1.63克，10.0毫摩尔)和三苯基膦(3.93
克，15.0毫摩尔)。将所得混合物冷却至0℃并于氮气氛下缓慢逐滴加入二异丙基偶氮二
羧酸酯(2.95毫升，15.0毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。向此反应混
合物中加入H2O(100毫升)并使用CH2Cl2萃取。使用盐水清洗有机层。于无水Na2SO4上干
燥、过滤并浓缩以提供黄色油，其由快速色谱分析(50％EtOAc-己烷)纯化以提供为淡黄色
油的(S)-甲基4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧)-2-甲氧丁酸酯(46c，1.25克，42％)。
1
H NMR(400MHz，氯仿 -d)δppm 1.98-2.10(m，1H)2.23-2.37(m，1H)3.51(s，3H)3.79(s，
3H)4.24(dd，J＝9.47，3.66Hz，1H)4.31-4.40(m，2H)7.74-7.82(m，2H)7.81-7.90(m，2H)。

[1257] 向(S)-甲基4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧)-2-甲氧丁酸酯(1.2克，4.0毫摩尔)的CH2Cl2(5.0毫升)溶液中，于0℃逐滴加入水合肼(0.98毫升，10.0毫摩尔)。将反应
混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤出所得固体并于减压下浓缩滤液以提供黄色油，其由
快速色谱分析(70％EtOAc-己烷)纯化以提供为淡黄色油的(S)-甲基4-(氨氧基)-2-甲
1
氧丁酸酯(46c，0.552克，84％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.75-2.23(m，2H)3.40(s，
3H)3.46(s，3H)3.65-3.86(m，2H)4.96(dt，J＝12.57，6.22Hz，1H)。

[1258] B.化合物50的制备

[1259] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(31I，146毫克，0.4毫摩尔)、(S)-甲基4-(氨氧基)-2-甲氧丁酸酯
(46c，260毫克，1.6毫摩尔)、Hg(OAc)2(257毫克，0.8毫摩尔)和甲苯(2毫升)的混合物
于100℃加热2小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤并纯化以提供为米色固体的(S)-甲
基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧
啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-甲氧丁酸酯(23毫克，12％)。为C20H24BrFN5O4计算MS(ES)
[M+H]，496.09；测量值496.20。

[1260] 将所得化合物(23毫克，0.05毫摩尔)、2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(74.5毫克，0.25毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(4.0毫克，0.005毫摩尔)、2当量浓度Na2CO3水溶液(0.25毫升，0.5毫摩尔)和DMA(2毫升)的混合物以N2脱气并于85℃
加热4小时。在反应期间，将甲基酯在原地皂化。冷却至室温，经由硅藻土过滤并纯化以提供为米色固体的(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲
1
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-甲氧丁酸(4.6毫克，20％)。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.91-2.03(m，1H)2.10-2.24(m，1H)2.74(s，3H)2.84-2.98(m，
1H)3.00-3.10(m，1H)3.31(br.s.，3H)3.75-3.79(m，1H)3.81(s，3H)4.02-4.16(m，
2H)4.82(ddd，J＝10.23，2.91，2.78Hz，1H)6.69(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)6.95(dd，J＝
7.20，1.89Hz，1H)7.06(ddd，J＝9.16，2.46，2.27Hz，1H)7.09-7.16(m，1H)7.60(dddd，J＝
15.73，8.15，7.96，2.27Hz，2H)。为C25H28FN6O5计算MS(ES)[M+H]，511.20；测量值511.40。

[1261] 实施例47.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4S)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基
肟(化合物51)

[1262]

[1263] 向(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3S，4S)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲
基肟(10.52毫克，0.02毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液在N2氛下于0℃加入Et3SiH(16
微升，0.05毫摩尔)和BF3.Et2O(8.0微升，0.05毫摩尔)。将反应混合物于室温过夜搅拌
并倒于碎冰上。将所得浆液使用CH2Cl2萃取并以盐水清洗。由制备性LCMS的工作流和
1
纯化提供为淡棕色固体的标题化合物(3.0毫克，30％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
2.50(s，3H)2.77(dd，J＝16.04，6.95Hz，1H)3.00(dd，J＝16.04，5.18Hz，1H)3.15-3.26(m，
2H)3.35-3.42(m，2H)3.83(s，3H)3.85-3.94(m，2H)4.38-4.41(m，1H)4.93-5.13(m，
1H)6.82(d，J＝9.09Hz，1H)7.16(d，J＝7.07Hz，1H)7.21-7.30(m，2H)7.45(dd，J＝8.46，
5.94Hz，1H)7.86(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。为C25H28FN6O5计算MS(ES)[M+H]，511.51；测量值511.20。

[1264] 实施例48.(2S，4R)-叔丁基2-(氨氧基甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)吡咯烷-1-羧酸酯

[1265]

[1266] 向(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.0克，6.0毫摩尔)的CH2Cl2(15.0毫升)溶液中加入2-羟基异吲哚啉1，3-二酮
(978毫克，6.0毫摩尔)和三苯基膦(2.36克，9.0毫摩尔)。将所得混合物冷却至0℃并在
N2氛下逐滴缓慢加入二异丙基偶氮羧酸酯(1.78毫升，9.0毫摩尔)。在室温搅拌反应混合
物48小时。向反应混合物中加入H2O(100毫升)并使用CH2Cl2萃取。有机层以盐水清洗。
于无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色油，其由快速色谱分析(50％EtOAc-己烷)纯
化以产生为淡黄色油的(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-((1，3-二氧异吲
哚啉-2-基氧)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯。

[1267] 将所得油状化合物溶解于CH2Cl2(250毫升)并冷却至0℃。逐滴加入水合肼(1.2毫升，12.0毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得固体过滤出并在减压下浓缩滤液以提供黄色油，其由快速色谱分析(70％EtOAc-己烷)纯化以提供为浅黄色油的1.2克
(60％，经两步骤)的(2S，4R)-叔丁基2-(氨氧基甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)吡咯
1
烷-1-羧酸酯。HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.24(s，3H)0.26(s，3H)0.87(s，9H)1.26(s，
9H)1.67-1.76(m，1H)1.81-1.94(m，1H)3.18(dd，J ＝ 12.25，4.93Hz，1H)3.22-3.31(m，
1H)3.70-3.81(m，1H)3.88-3.96(m，1H)3.98-4.09(m，1H)4.12-4.21(m，1H)。为C16H35N2O4Si计算MS(ES)[M+H]，347.23；测量值347.22。

[1268] 实施例49.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲基肟(化合物
52)

[1269]

[1270] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(183毫克，0.5毫摩尔)、(2S，4R)-叔丁基2-(氨氧基甲基)-4-(叔丁基二
甲基甲硅氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(692毫克，2.0毫摩尔)、Hg(OAc)2(320毫克，1.0毫摩
尔)和甲苯(2毫升)的混合物于100℃加热2小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤和纯化
以提供为米色固体的(2S，4R)-叔丁基2-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5-(6H)-基)氨氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基甲硅
氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(200毫克，50％)。为C30H45BrFN6O4Si计算MS(ES)[M+H]，679.24；
测量值679.20。

[1271] 将所得化合物(200毫克，0.3毫摩尔)、2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(447毫克，1.5毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(25毫克，0.03毫摩尔)、2当
量浓度Na2CO3水溶液(1.5毫升，3.0毫摩尔)和DMA(2毫升)的混合物使用N2脱气并于
85℃加热4小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤和纯化以提供为稠油的(2S，4R)-叔丁基
2-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶
[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(94毫克，53％)。
为C30H37FN7O5计算MS(ES)[M+H]，594.28；测量值594.30。将所得油状化合物溶解于二噁
烷(1.0毫升)并冷却至0℃。加入4当量浓度HCl的二噁烷(0.1毫升，0.375毫摩尔)溶
液，将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将所得固体过滤出和干燥以提供为白色固体的
1
标题化合物52的HCl盐(56毫克，76％)。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.64(ddd，J＝
13.64，8.08，5.56Hz，1H)1.88(dd，J＝13.64，7.07Hz，1H)2.65(s，3H)2.90(d，J＝11.62Hz，
1H)3.00-3.09(m，2H)3.13-3.27(m，1H)3.68-3.82(m，1H)3.84-3.94(m，4H)3.95-4.02(m，
1H)4.40(t，J ＝ 4.67Hz，1H)4.87(dd，J ＝ 10.48，3.92Hz，1H)5.18(s，2H)5.72(s，
1H)6.73(d，J＝8.34Hz，1H)7.00(d，J＝7.07Hz，1H)7.07-7.24(m，2H)7.57-7.77(m，2H)。
为C25H29FN7O3计算MS(ES)[M+H]，494.22；测量值494.20。

[1272] 实施例50.(3R，5S)-1-乙酰基-5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)
吡咯烷-3-基乙酸酯(化合物53)

[1273]

[1274] 向(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲基肟(20毫克，
0.05毫摩尔)在包含催化量的DMAP的CH2Cl2(1毫升)溶液中，于0℃在N2氛下加入
Et3N(20.86微升，0.15毫摩尔)和乙酰基氯(10.0微升，0.1毫摩尔)。将反应混合物在
室温搅拌2小时。以饱和NH4Cl溶液猝灭并以CH2Cl2萃取。将合并的有机层以盐水清
洗，于无水Na2SO4干燥。将所得残留物由制备性LCMS纯化以提供为白色固体的标题化合
物(5毫克，25％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.00(s，3H)2.04(s，3H)2.09-2.23(m，
1H)2.29-2.41(m，1H)2.64(s，3H)2.95-3.11(m，1H)3.15-3.29(m，1H)，3.66(dd，J＝11.37，
5.56Hz，1H)3.90(s，3H)4.04(dd，J ＝ 11.87，5.31Hz，1H)4.13-4.30(m，1H)4.32-4.49(m，
1H)4.77-4.95(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)5.20-5.32(m，1H)6.74(d，J＝8.34Hz，1H)7.01(d，J＝ 8.34Hz，1H)7.10-7.22(m，2H)7.57-7.74(m，2H)。为C29H33FN7O5 计算 MS(ES)[M+H]，
578.60；测量值578.30。

[1275] 实施例51.(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(氨氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯

[1276]

[1277] 向(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(4.9克，20.0毫摩尔)的CH2Cl2(50.0毫升)溶液中加入2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(3.26克，20.0毫摩
尔)和三苯基膦(7.86克，30.0毫摩尔)。将所得混合物冷却至0℃并将二异丙基偶氮二羧
酸酯(5.90毫升，30.0毫摩尔)在N2氛缓慢逐滴加入。将反应混合物在环境温度搅拌48
小时。如实施例2A，步骤1所描述的工作流和纯化提供为稠油的(2S，4R)-1-叔丁基2-甲
基4-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基氧)吡咯烷-1，2-二羧酸酯。将所得油状化合物溶解于
CH2Cl2(100毫升)并冷却至0℃。逐滴加入水合肼(4.0毫升，40.0毫摩尔)。将反应混合
物在环境温度搅拌过夜。如实施例2A，步骤2所描述的工作流和纯化提供(2.8g，53％，经两
1
步骤)为淡黄色油的(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(氨氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯。H
NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)2.13-2.29(m，1H)2.34-2.48(m，1H)3.48-3.68(m，
2H)3.72(s，3H)4.23-4.30(m，1H)4.30-4.49(m，1H)。为C11H21N2O5计算MS(ES)[M+H]，261.14；
测量值261.22。

[1278] 实施例 52.(2S，4R)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟 -2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯
烷-2-羧酸酯(化合物54)

[1279]

[1280] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(150毫克，0.4毫摩尔)、(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(氨氧基)吡咯
烷-1，2-二羧酸酯(416毫克，1.6毫摩尔)、Hg(OAc)2(256毫克，0.8毫摩尔)和甲苯(2毫
升)的混合物于100℃加热2小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤和纯化以提供为米色固体
的(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，
8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(172毫克，
570％)。为C25H31BrFN6O5计算MS(ES)[M+H]，593.14；测量值593.10。

[1281] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(150毫克，0.4毫摩尔)、(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(氨氧基)吡咯
烷-1，2-二羧酸酯(416毫克，1.6毫摩尔)、Hg(OAc)2(256毫克，0.8毫摩尔)和甲苯(2毫
升)的混合物于100℃加热2小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤和纯化以提供为米色固体
的(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，
8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(172毫克，
570％)。为C25H31BrFN6O5计算MS(ES)[M+H]，593.14；测量值593.10。

[1282] 将所得油状化合物溶解于二噁烷(1.0毫升)并冷却至0℃。加入含有4当量浓度HCl的二噁烷(62.0微升，0.25毫摩尔)并将反应混合物在环境温度搅拌2小
时。将所得固体过滤出并干燥以提供为白色固体的化合物54的HCl盐(45.0毫克，
1
82％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.32-2.46(m，2H)2.53(s，3H)2.87(dd，J＝16.80，
10.74Hz，2H)3.12(d，J＝4.04Hz，1H)3.30(dd，J＝12.63，3.54Hz，1H)3.47(s，3H)3.71(s，
3H)4.38(dd，J＝9.98，2.65Hz，1H)4.67(t，J＝3.79Hz，1H)4.73(dd，J＝10.23，3.66Hz，
1H)6.60(d，J ＝ 8.34Hz，1H)6.87(d，J ＝ 7.07Hz，1H)6.97(dd，J ＝ 9.22，2.65Hz，
1H)7.03(td，J＝8.46，2.02Hz，1H)7.46(dd，J＝9.09，4.80Hz，1H)7.53(t，J＝7.71Hz，
1H)。为C26H29FN7O4计算MS(ES)[M+H]，522.542；测量值522.24。

[1283] 实施例53.(2S，4R)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)吡咯烷-2-羧酸(化
合物55)

[1284]

[1285] 标题化合物以类似于实施例52所描述的方案制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm2.23-2.36(m，1H)2.39-2.49(m，1H)2.69(s，3H)3.14-3.26(m，2H)3.43-3.54(m，2H)3.76(s，
3H)4.14-4.26(m，1H)4.53(dd，J＝9.09，3.79Hz，1H)4.60(d，J＝2.27Hz，1H)6.82-6.91(m，
1H)6.93-7.09(m，2H)7.20-7.32(m，1H)7.44(dd，J ＝ 8.84，5.31Hz，1H)7.68-7.90(m，1H)。
为C25H27FN7O4计算MS(ES)[M+H]，507.51；测量值508.20。

[1286] 实施例54.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基肟(化合物
56)

[1287]

[1288] 在N2氛下，于0℃向(2S，4R)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧
基)吡咯烷-2-羧酸酯(25.0毫克，0.04毫摩尔)在无水乙醚(1毫升)中的溶液加入
LiAlH4(0.1毫升，0.01毫摩尔，1摩尔/升溶液溶于乙醚)。搅拌1小时并使用1当量浓
度NaOH(0.1毫升)溶液猝灭。加入无水MgSO4并经由硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并
1
由制备性LCMS纯化以提供为白色固体的标题化合物(6.0毫克，32％)。H NMR(400MHz，
氯仿 -d)δppm 1.67-1.95(m，2H)2.47(s，3H)2.58(d，J ＝ 3.03Hz，1H)2.71(d，J ＝
3.28Hz，1H)2.94-3.00(m，2H)3.13-3.19(m，1H)3.22-3.39(m，2H)3.43(dd，J ＝ 11.12，
6.32Hz，1H)3.58(s，3H)4.65-4.73(m，1H)6.47(dd，J ＝ 8.46，2.91Hz，1H)6.76(dd，J ＝
7.20，2.65Hz，1H)6.84(ddd，J ＝ 9.73，2.78，2.65Hz，1H)6.87-6.93(m，1H)7.29-7.36(m，
1H)7.41(t，J＝7.83Hz，1H)。为C25H29FN7O3计算MS(ES)[M+H]，494.53；测量值494.20。

[1289] 实施例55.(3aR，4R，6aS)-叔丁基4-(氨氧基甲基)-2，2-二甲基二氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烷并[4，5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯

[1290]

[1291] 向(S)-1-叔丁基2-甲基1H-吡咯-1，2(2H，5H)-二羧酸酯(1.0克，4.5毫摩尔)在二噁烷-H2O(4∶1)中的溶液加入NMO(580毫克，4.95毫摩尔)和OsO4(114毫克，0.45毫
摩尔，2.5重量百分比溶于H2O)，且将反应混合物在室温搅拌24小时。使用10％Na2S2O3水溶液猝灭并以乙酸乙酯进行萃取。以盐水清洗合并的有机层并于无水Na2SO4上干燥。将所得
残留物溶解于丙酮(5毫升)，加入催化量的PPTS和二甲氧丙烷(1.5毫升)。将反应混合物
在室温搅拌过夜并以乙酸乙酯稀释，以饱和NaHCO3和盐水清洗。于无水Na2SO4上干燥并在
减压下浓缩。将残留物溶解于乙醚(5.0毫升)，在N2氛下于0℃加入LiAlH4(3.0毫升，3.0
毫摩尔，1摩尔/升溶液溶于乙醚)。搅拌1小时并以1当量浓度NaOH(0.1毫升)溶液猝灭。
加入无水MgSO4并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并由快速色谱(5％MeOH-CH2Cl2)纯化
以提供(3aR，4R，6aS)-叔丁基4-(羟基甲基)-2，2-二甲基二氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烷
1
并[4，5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯(550毫克，45％，经3个步骤)。HNMR(400MHz，氯仿-d)
δppm 1.32(s，6H)1.47(s，9H)3.33-3.38(m，1H)3.50(dd，J＝13.14，6.06Hz，2H)4.54(d，J＝3.79Hz，1H)4.59-4.61(m，1H)4.66-4.73(m，2H)。

[1292] 将所得油状化合物(550毫克，2.0毫摩尔)进行Mitsunobu偶合，接着由类似于实施例2所述的方案由酞酰亚胺脱保护，提供稠油状的(3aR，4R，6aS)-叔丁基4-(氨
氧基甲基)-2，2-二甲基二氢-3aH-[1，3]二氢杂环戊烷并[4，5-c]吡咯-5(4H)-羧酸
1
酯(340毫克，59％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.31(s，3H)1.45(s，3H)1.47(s，
9H)3.26-3.47(m，1H)3.59-3.80(m，2H)4.07-4.38(m，1H)4.51-4.67(m，1H)5.41-5.71(m，
2H)。为C13H25N2O5计算MS(ES)[M+H]，289.17；测量值289.20。

[1293] 实施例56.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((2R，3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-2-基)甲基肟
(化合物57)

[1294]

[1295] 根据实施例#所述方案，使用(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(150毫克，0.4毫摩尔)和(3aR，4R，6aS)-叔丁基4-(氨
氧基甲基)-2，2-二甲基二氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烷并[4，5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯
(340毫克，1.2毫摩尔)制备标题化合物。进行Suzuki偶合，接着将所提供标题化合物脱保
护为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.53(s，3H)2.85-2.99(m，1H)3.02-3.15(m，
1H)3.18-3.25(m，1H)3.26-3.31(m，2H)3.81(s，3H)3.83-3.95(m，1H)3.97-4.04(m，
1H)4.10(brs，1H)4.20-4.29(m，1H)4.37(d，J ＝ 4.80Hz，1H)4.60(brs，1H)4.81(dd，
J ＝ 9.47，3.41Hz，1H)6.68(d，J ＝ 8.34Hz，1H)6.95(d，J ＝ 7.07Hz，2H)7.01-7.14(m，
1H)7.48-7.57(m，1H)7.61(t，J＝7.71Hz，1H)。为C25H29FN7O4计算MS(ES)[M+H]，510.53；测量值510.40。

[1296] 实施例57.(1R，2S)-4-(氨氧基)环戊烷-1，2-二醇

[1297]

[1298] 向环戊-3-烯醇(840毫克，10.0毫摩尔)在CH2Cl2(25.0毫升)中的溶液加入2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(1.96克，12.0毫摩尔)和三苯基膦(3.93克，15.0毫摩尔)。将所
得混合物冷却至0℃并在N2氛下逐滴缓慢加入二异丙基偶氮二羧酸酯(2.95毫升，15.0毫
摩尔)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时。向反应混合物加入H2O(100毫升)并使用
CH2Cl2萃取。以盐水清洗有机层。于无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以提供黄色油，其由快速色谱(50％EtOAc-己烷)纯化以产生为淡黄色油状的2-(环戊-3-烯氧)异吲哚啉-1，
1
3-二酮(740毫克，32％)。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.57-2.87(m，4H)5.12(t，J＝
6.19Hz，1H)5.75(s，2H)7.74(dd，J＝5.68，3.16Hz，2H)7.79-7.87(m，2H)。为C13H12NO3计算MS(ES)[M+H]，230.07；测量值230.20。

[1299] 向2-(环戊-3-烯氧)异吲哚啉-1，3-二酮(736毫克，3.2毫摩尔)在二噁烷-H2O(5.0毫升，4∶1)中的溶液加入NMO(421毫克，3.60毫摩尔)和OsO4(1.0毫升毫
克，0.32毫摩尔，2.5重量百分比溶于H2O)并将反应混合物在室温搅拌24小时。以10％
Na2S2O3水溶液猝灭并以乙酸乙酯进行萃取。以盐水清洗合并的有机层并于无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以提供黄色油，其由快速色谱(80％EtOAc-己烷)纯化以产生淡黄色油状的
1
2-((3R，4S)-3，4-二羟基环戊基氧)异吲哚啉-1，3-二酮(650毫克，77％)。HNMR(400MHz，氯仿 -D)δppm 1.94-2.12(m，2H)2.14-2.35(m，2H)4.22-4.88(m，2H)4.75-5.11(m，
1H)7.67-7.78(m，2H)7.79-7.86(m，2H)。为C13H14NO5计算MS(ES)[M+H]，264.08；测量值
264.20。

[1300] 将所得的油状化合物(650毫克，2.47毫摩尔)溶解于CH2Cl2(5毫升)并冷却至0℃。逐滴加入水合肼(0.3毫升，6.17毫摩尔)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。过
滤出所得固体并于减压下浓缩滤液以提供(248毫克，71％)灰黄色油状的(1R，2S)-4-(氨
1
氧基)环戊烷-1，2-二醇。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.87(m，4H)3.86-3.96(m，
2H)4.00-4.21(m，1H)。为C6H12NO3计算MS(ES)[M+H]，134.07；测量值134.21。

[1301] 实施例58.(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，4S)-3，4-二羟基环戊基肟(化合物58)

[1302]

[1303] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(146毫克，0.4毫摩尔)、(1R，2S)-4-(氨氧基)环戊烷-1，2-二醇
(212毫克，1.6毫摩尔)、Hg(OAc)2(256毫克，0.8毫摩尔)和甲苯(2毫升)的混合物在
100℃加热2小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤并纯化以提供米色固体的(7R，Z)-2-氨
基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，4S)-3，
4-二羟基环戊基肟(78毫克，43％)。为C19H22BrFN5O3计算MS(ES)[M+H]，466.08；测量值
467.30。

[1304] 将所得化合物(75毫克，0.16毫摩尔)、2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(238毫克，0.8毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(13毫克，0.016毫摩尔)、
2当量浓度Na2CO3水溶液(0.4毫升，0.8毫摩尔)和DMA(2毫升)的混合物以N2脱气
并于85℃加热4小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤并纯化以提供白色固体的(7R，
Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]
1
嘧啶-5(6H)-酮O-(3R，4S)-3，4-二羟基环戊基肟(8.4毫克，12％)。H NMR(400MHz，
氯仿 -d)δppm 1.75-2.03(m，4H)2.51(s，3H)2.71-2.89(m，1H)2.95-3.10(m，1H)3.86(s，
3H)4.36(d，J＝3.28Hz，2H)4.49-4.63(m，1H)4.94(m，1H)6.85(d，J＝7.83Hz，1H)7.19(d，J＝7.33Hz，1H)7.22-7.32(m，2H)7.42-7.54(m，1H)7.84(t，J＝7.58Hz，1H)。为C25H28FN6O4计算MS(ES)[M+H]，495.52；测量值495.40。

[1305] 实施例59.(1R，2S)-4-(氨氧基甲基)环戊烷-1，2-二醇

[1306]

[1307] 以类似于实施例57所述的方案制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.21-1.38(m，2H)1.50-1.64(m，2H)1.69-1.84(m，1H)3.86-3.96(m，2H)4.11(dd，J＝7.33，
1.52Hz，2H)。为C6H14NO3计算MS(ES)[M+H]，148.09；测量值148.07。

[1308] 实施例60.(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((3R，4S)-3，4-二羟基环戊基)甲基肟(化合物
59)

[1309]

[1310] 以类似于实施例58所述的方案制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.54-1.69(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，2.61(s，3H)，2.64-2.75(m，1H)，2.90-3.03(m，
1H)，3.11(dd，J ＝ 16.29，4.42Hz，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.94-4.05(m，2H)，
5.00(dd，J ＝ 8.46，4.42Hz，1H)，6.78(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.11(d，J ＝ 7.33Hz，1H)，
7.13-7.24(m，2H)，7.59(dd，J＝8.08，5.81Hz，1H)，7.76(t，J＝7.83Hz，1H)。为C26H30FN6O4计算MS(ES)[M+H]，509.22；测量值509.20。

[1311] 实施例61.5-(氨氧基)-2-甲基戊烷-2，3-二醇

[1312] 路径-A

[1313]

[1314] 在0℃下，将羟基氨基甲酸叔丁酯(2.0克，15.0毫摩尔)和DBU(4.5毫升，30毫摩尔)加入5-溴-2-甲基戊-2-烯(1.33毫升，10.0毫摩尔)在CH3CN(25毫升)中的
溶液并使反应混合物于室温搅拌过夜。以饱和NH4Cl溶液猝灭并以盐水进行萃取。以盐
水清洗合并的有机层并于无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以提供黄色油，其由快速色谱
(50％EtOAc-己烷)纯化以形成稠油状的4-甲基戊-3-烯氧氨基甲酸叔丁酯(750毫克，
1
70％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(s，9H)1.54(s.，3H)1.61(s.，3H)2.21-2.31(m，
2H)3.70-3.78(m，2H)5.02-5.10(m，1H)。为C11H22NO3计算MS(ES)[M+H]，216.15；测量值
216.10。

[1315] 将所得的油状化合物(750毫克，3.5毫摩尔)溶解于4∶1二噁烷-H2O，加入NMO(409毫克，3.85毫摩尔)和OsO4(0.2毫升，0.35毫摩尔，2.5重量百分比溶于H2O)。将反应混合物在室温搅拌24小时，类似于实施例58所述的工作流和方案提供稠油状的3，4-二
1
羟基-4-甲基戊基氧氨基甲酸叔丁酯(510毫克，58％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
1.14(s，3H)1.20(s，3H)1.46(s，9H)1.57-1.70(m，1H)1.72-1.88(m，1H)3.62-3.76(m，
1H)3.92-4.15(m，2H)。为C11H24NO5计算MS(ES)[M+H]，250.15；测量值250.20。

[1316] 将所得的油状化合物(498毫克，2.0毫摩尔)溶解于二噁烷(2.0毫升)并冷却至0℃。将4当量浓度HCl的二噁烷溶液(1.25毫升，5.0毫摩尔)加入并将反应混合物
在环境温度搅拌2小时。过滤出所得固体并干燥以提供白色固体的标题化合物的HCl盐
1
(260毫克，70％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.16(s，3H)1.19(s，3H)1.63-1.71(m，
1H)1.98-2.06(m，1H)3.45(d，J＝12.88Hz，1H)4.14-4.33(m，2H)。为C6H16NO3计算MS(ES)[M+H]，150.11；测量值150.10。

[1317] 路径-B

[1318]

[1319] 向5-溴-2-甲基戊-2-烯(0.66毫升，5.0毫摩尔)在CH3CN(15毫升)中的混合物中加入2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(3.33克，6.0毫摩尔)和DBU(4.5毫升，30毫摩尔)
并于100℃加热4小时。类似于实施例58所述的工作流和方案提供稠油状的2-(4-甲基
戊-3-烯氧)异吲哚啉-1，3-二酮(1.14克，90％)。

[1320] 将所得化合物进行二羟基化，接着以类似于先前所述的方案(实施例57)酞酰亚胺脱保护提供标题化合物。

[1321] 实施例62.(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3，4-二羟基-4-甲基戊基肟(化合物60)

[1322]1

[1323] 以类似于实施例58所述的方案制备标题化合物。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.99(d，J＝ 5.31Hz，3H)1.04(d，J ＝ 5.31Hz，3H)1.34-1.51(m，1H)1.92-2.07(m，
1H)2.53(d，J ＝ 1.77Hz，3H)2.73-2.89(m，1H)3.03(dd，J ＝ 16.17，5.05Hz，
1H)3.16-3.30(m，1H)3.86(d，J＝3.03Hz，3H)3.95-4.06(m，2H)4.93-5.13(m，1H)6.86(d，J＝8.34Hz，1H)7.19(d，JJ＝7.33Hz，1H)7.22-7.34(m，2H)7.41-7.56(m，1H)7.78-7.91(m，
1H)。为C26H32FN6O4计算MS(ES)[M+H]，511.56；测量值511.40。

[1324] 实施例63.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(化合物61)

[1325]

[1326] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(366毫克，1.0毫摩尔)、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(588毫克，
4.0毫摩尔)、Hg(OAC)2(640毫克，2.0毫摩尔)和甲苯(5毫升)的混合物于100℃加热2
小时。将混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤。浓缩滤液并以无水甲醇滴定所得油状残留
物以提供灰黄色固体。过滤并干燥以提供灰黄色固体的((R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟
苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(384
1
毫克，80％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.22(s，3H)，0.23(s，3H)0.97(s，9H)2.70(s，
3H)2.91(dd，J ＝ 16.42，8.08Hz，1H)3.19(ddd，J ＝ 16.36，4.86，1.26Hz，1H)4.99(ddd，J ＝7.77，5.12，2.02Hz，1H)7.05(td，J ＝8.27，2.65Hz，1H)7.33(dd，J ＝8.08，2.78Hz，
1H)7.39(dd，J＝8.72，5.94Hz，1H)。为C20H28BrFN5OSi计算MS(ES)[M+H]，480.12.；测量值
480.30。

[1327] 将上述化合物(47.9毫克，0.1毫摩尔)、2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(149毫克，0.5毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(8.12毫克，0.01毫摩尔)、2当量浓度Na2CO3(0.25毫升，0.5毫摩尔)在DMA(3毫升)中的混合物以N2脱气并于85℃加热过
夜。LCMS显示(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢
吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(为C26H34BrFN6O2Si计算[M+H]，
509.24；测量值509.40。将反应混合物以乙酸乙酯稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液以提
供棕色油，其由制备性LCMS纯化以提供白色固体的(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡
啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(11.8毫克，30％)。

[1328] 实施例64.(R)-4-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)噁唑烷基-2-酮
(化合物62)

[1329]

[1330] 将(R)-3-叔丁基4-甲基2，2-二甲基噁唑烷基-3，4-二羧酸酯(5克，19.3毫摩尔)溶于无水乙醚的溶液于冰浴中冷冻并在N2氛下逐滴加入乙醚(38毫升，38.6毫摩尔)
中的1摩尔/升LiAlH4。加热反应至室温，搅拌过夜。通过缓慢添加饱和Na2SO4水溶液(5
毫升)猝灭反应。将浆液经由硅藻土垫过滤。将硅藻土垫以EtOAc漂洗并真空干燥溶液以
形成澄清油状的(S)-叔丁基4-(羟基甲基)-2，2-二甲基噁唑烷基-3-羧酸酯(2.77克，
12毫摩尔)。为C11H21NO4计算[M+H]，232；测量值232。

[1331] 使用如实施例2所述的对烷氧基胺的标准Mitsunobu和肼脱保护路径。为C11H22N2O4计算[M+H]，247；测量值247。

[1332] 使用如实施39所述的经由Hg(OAc)2对硫内酰胺的标准偶合。为C25H32BrFN6O4计算[M+H]，580；测量值580。

[1333] 将二噁烷中4当量浓度的HCl加入(R)-叔丁基4-(((Z)-((R)-2- 氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)
甲基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸酯的二噁烷溶液。使反应于N2氛下室温搅拌90分钟。
将反应冷冻干燥至干燥以形成(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢
吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2-氨基-3-羟基丙基肟(65毫克，0.13毫摩尔)。为
C17H20BrFN6O2计算[M+H]，440；测量值440。

[1334] 将三乙胺(400微升，22当量)和三光气(94毫克，0.33毫摩尔)加入(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2-氨
基-3-羟基丙基肟(65毫克，0.13毫摩尔)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液中。将反应
在N2氛下室温搅拌过夜。以H2Ox1清洗反应并于无水Na2SO4上干燥有机相。真空移除溶
剂并经由制备性HPLC纯化残留物，以TFA/ACN/H2O洗脱以产生(R)-4-(((Z)-((R)-2-氨
基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)
甲基)噁唑烷-2-酮(12毫克，0.026毫摩尔)。为C18H18BrFN6O3计算[M+H]，466；测量值
466。

[1335] 使用如实施例39所述的标准Suzuki条件以连接吡啶基环。1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.76(s，3H)，3.03-3.19(m，1H)，3.33-3.53(m，1H)，3.91(s，3H)，3.97-4.08(m，
1H)，4.07-4.24(m，2H)，4.29(dd，J ＝ 8.72，4.67Hz，1H)，4.42-4.55(m，1H)，5.05(dd，J ＝
8.97，4.17Hz，1H)，6.79(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(d，J＝7.33Hz，1H)，7.14-7.29(m，2H)，
7.66(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)，7.77(t，J＝7.83Hz，1H)。为C24H24FN7O4计算[M+H]，494；
测量值494。

[1336] 实施例65.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-吗啉代乙基肟(化合物63)

[1337]

[1338] 将2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(9.3克，57毫摩尔)和三苯基膦(15克，57毫摩尔)加入2-吗啉代乙醇(5克，38毫摩尔)的CH2Cl2(250毫升)溶液中。将所得混合物冷
却至0℃，在N2氛下，利用滴液漏斗缓慢逐滴加入二异丙基偶氮二羧酸酯(11毫升，57毫摩
尔)。在室温下搅拌反应混合物48小时。浓缩反应混合物以提供透明油，由快速色谱(50％
EtOAc-己烷)纯化。将所得透明油状化合物溶解于CH2Cl2(50毫升)。加入水合肼(5.8毫
升，76毫摩尔)。将反应混合物在环境温度搅拌8小时。过滤出所得固体并在减压下浓缩
滤液以提供透明油状的O-(2-吗啉代乙基)羟胺(3.5克，24毫摩尔)。为C6H14N2O2计算
[M+H]，147；测量值147。

[1339] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(0.150克，0.41毫摩尔)和乙酸汞(II)(262毫克，0.82毫摩尔)加入
O-(2-吗啉代乙基)羟胺(600毫克，4.1毫摩尔)的无水甲苯(6毫升)溶液中。将所得混
合物加热至100℃1小时。将反应冷却至室温，经由硅藻土过滤，以EtOAc和CH3OH漂洗。
浓缩滤液以提供黄-绿色油，由制备性HPLC纯化，以TFA/ACN/H2O洗脱。浓缩馏份以提供
(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮
O-2-吗啉代乙基肟(196毫克，0.41毫摩尔)。为C20H24BrFN6O2计算[M+H]，480；测量值480。

[1340] 在(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-吗啉代乙基肟(100毫克，0.21毫摩尔)的DMA溶液中加入6-甲氧吡
啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯(250毫克，0.84毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(17毫克，0.02毫
摩尔)和2当量浓度Na2CO3(522微升，1.05毫摩尔)。将所得混合物以N2脱气5分钟，
接着于密封管中以85℃加热14小时。使反应冷却至室温，经由顶部有无水Na2SO4的硅
藻土垫过滤，并以EtOAc和CH3OH漂洗。浓缩滤液以提供棕色残留物，由制备性HPLC纯
化，使用TFA/ACN/H2O洗脱。于旋转蒸发器移除溶剂并在高真空下干燥样品以形成(R，
Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，
1
3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-吗啉代乙基肟(67.4毫克，0.13毫摩尔)。H NMR(400MHz，
氯仿-d)δ2.81(s，3H)，2.95(td，J ＝11.87，3.79Hz，2H)，3.12(dd，J＝ 17.18，9.60Hz，
1H)，3.34-3.56(m，3H)，3.70(dd，J ＝ 11.75，3.41Hz，2H)，3.84-4.06(m，7H)，4.39(t，J＝ 4.80Hz，2H)，4.94(dd，J ＝ 9.60，4.04Hz，1H)，6.81(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.06(d，J ＝
7.07Hz，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.50(dd，J ＝ 8.59，5.31Hz，1H)，7.68-7.81(m，1H)。为C26H30FN7O3计算[M+H]，508；测量值508。

[1341] 实施例66.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(四氢-2H)-吡喃-4-基)甲基肟(化合物64)

[1342]

[1343] 将四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(5克，34.6毫摩尔)在无水乙醚中的溶液于冰浴中急冷，并在N2氛下将乙醚(52毫升，51.9毫摩尔)中的1摩尔/升LiAlH4逐滴加入。将
反应加热至室温并搅拌过夜。反应通过缓慢加入1当量浓度NaOH水溶液(3毫升)骤冷。
将浆液经由硅藻土垫过滤。将硅藻土垫以乙醚漂洗，接着以甲醇漂洗，并于真空干燥溶液
以形成为透明油状的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(4克，34.6毫摩尔)。为C6H12O2计算
[M+H]，117；测量值117。

[1344] 使用如实施例2所述的对羟胺的标准Mitsunobu/肼脱保护途径，为C6H13NO2计算[M+H]，132；测量值132。

[1345] 使用如实施例39所述的经由Hg(OAc)2与硫内酰胺骨架的标准偶合。为C20H23BrFN5O2计算[M+H]，465；测量值465。

[1346] 使用如实施例39所述的标准Suzuki条件以连接吡啶基环。1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.19-1.41(m，2H)，1.64(d，J ＝ 12.88Hz，2H)，1.96-2.13(m，1H)，2.80(s，3H)，3.19(dd，J ＝ 16.93，8.59Hz，1H)，3.33-3.47(m，3H)，3.84-4.00(m，7H)，5.03-5.13(m，1H)，6.80(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(d，J＝7.07Hz，1H)，7.15-7.27(m，2H)，7.60(dd，J＝8.34，5.56Hz，
1H)，7.77(t，J＝7.83Hz，1H)。为C26H29FN6O3计算[M+H]，493；测量值493。

[1347] 实施例67.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((1s，4S)-4-羟基环己基)甲基肟(化合物65)

[1348]

[1349] 将咪唑(4.72克，69.4毫摩尔)和TBDMS氯化物(5.75克，38.2毫摩尔)加入(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸(5克，34.7毫摩尔)的无水DMF(35毫升)溶液中。使反应在
室温于N2氛下搅拌过夜。将反应以乙醚稀释并以1当量浓度HCl水溶液x2清洗，接着以
盐水x1清洗。于无水Na2SO4上干燥有机相，并于真空移除溶剂，以产生为透明油状的(1r，
4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷羧酸(8.9克，34.7毫摩尔)。

[1350] 以干燥冰/丙酮浴将(1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷羧酸(8.9克，34.7毫摩尔)在无水二氯甲烷(80毫升)中的溶液急冷，并在N2氛下，将20重量百分比的
DIBAL-H在甲苯(57毫升，69.4毫摩尔)中的溶液逐滴加入。使反应加温至-30℃并搅拌1
小时。将冷的反应混合物缓慢倒入冰冷的1当量浓度HCl水溶液(150毫升)。以DCM x2
清洗水相，以盐水x1清洗合并的有机相并于无水Na2SO4上干燥。于真空移除溶剂以产生
((1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基)甲醇(4.5克，18.4毫摩尔)。

[1351] 将2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(4.5克，27.6毫摩尔)和三苯基膦(7.25克，27.6毫摩尔)加入((1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基)甲醇(4.5克，18.4毫摩
尔)的CH2Cl2(150毫升)溶液中。将所得混合物冷却至0℃，在N2氛下，使用滴液漏斗缓
慢逐滴加入二异丙基偶氮二羧酸酯(5.35毫升，27.6毫摩尔)。在环境温度搅拌反应混合
物48小时。浓缩反应混合物以提供透明油，由快速色谱(50％EtOAc-己烷)纯化。将所
得透明油状的化合物溶解于CH2Cl2(50毫升)。加入水合肼(1.47毫升，19.3毫摩尔)。在
环境温度搅拌反应混合物8小时。过滤出所得固体并在减压下浓缩滤液以提供透明油状的
O-(((1r，4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基)甲基)羟胺(2.5克，9.66毫摩尔)。
为C13H29NO2Si计算[M+H]，260；测量值260。

[1352] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(0.150克，0.41毫摩尔)和乙酸汞(262毫克，0.82毫摩尔)加入O-(((1r，
4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基)甲基)羟胺(530毫克，2.05毫摩尔)的无水
甲苯(8毫升)溶液中。将所得混合物加热至100℃1小时。使反应冷却至室温，经由硅
藻土垫过滤，以EtOAc和CH3OH漂洗。浓缩滤液以提供黄绿色油，由制备性HPLC纯化，以
TFSA/ACN/H2O洗脱。在50℃于旋转蒸发器干燥制备性HPLC馏份时，干净地形成醇类以提供
(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮
O-((1s，4S)-4-羟基环己基)甲基肟(63毫克，0.13毫摩尔)。为C21H25BrFN5O2计算[M+H]，
479；测量值479。

[1353] 将6-甲氧吡啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯(157毫克，0.52毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(10.6毫克，0.013毫摩尔)和2当量浓度Na2CO3(329微升，0.65毫摩尔)加入
(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮
O-((1s，4S)-4-羟基环己基)甲基肟(63毫克，0.13毫摩尔)的DMA的溶液中。将所得混
合物以N2脱气5分钟，接着在85℃下于密封管中加热14小时。将反应冷却至室温，经由
顶部有无水Na2SO4的硅藻土垫过滤，以EtOAc和CH3OH漂洗。浓缩滤液以提供棕色残留物，
由制备性HPLC纯化，以TFA/ACN/H2O洗脱。于旋转蒸发器移除溶剂并在高真空下干燥样品
以产生(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡
啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-((1s，4S)-4-羟基环己基)甲基肟(10毫克，0.02毫摩尔)。
1
H NMR(400MHz，MeOD)δ1.40-1.60(m，6H)，1.69(dd，J＝8.08，4.55Hz，2H)，1.77-1.92(m，
1H)，2.73(s，3H)，3.05-3.18(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.83-3.96(m，6H)，5.09(dd，J ＝
8.34，4.55Hz，1H)，6.80(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(d，J＝7.07Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，
7.58(dd，J＝8.34，5.81Hz，1H)，7.71-7.82(m，1H)。为C27H31FN6O3计算[M+H]，507；测量值
507。

[1354] 实施例68.(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酰胺(化合
物66)

[1355]

[1356] 将咪唑(6.7克，98毫摩尔)和TBDMS氯化物(8.1克，54毫摩尔)加入3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(5克，49毫摩尔)的无水DMF(50毫升)溶液中。使反应在N2氛下于室
温搅拌过夜。以乙醚稀释反应并以1当量浓度HCl水溶液x2清洗，接着以盐水x1清洗。于
Na2SO4上干燥有机相，并于真空移除溶剂，以产生透明油状的3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)
二氢呋喃-2(3H)-酮(11克，49毫摩尔)。为C10H20O3Si计算[M+H]，217；测量值217。

[1357] 将7当量浓度氨在甲醇(20毫升，140毫摩尔)中的溶液加入3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(11克，49毫摩尔)的甲醇溶液中。于密封管中搅拌反应2
天。于真空移除溶剂以产生白色固体的(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-羟基丁酰胺
(4.85克，20.8毫摩尔)。为C10H23NO3Si计算[M+H]，234；测量值234。

[1358] 将2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(5.1克，31.2毫摩尔)和三苯基膦(8.2克，31.2毫摩尔)加入(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-羟基丁酰胺(4.85克，20.8毫摩尔)的
CH2Cl2(150毫升)溶液中。将所得混合物冷却至0℃，在N2氛下，使用滴液漏斗缓慢逐滴加
入二异丙基偶氮二羧酸酯(6.0毫升，31.2毫摩尔)。在环境温度搅拌反应混合物48小时。
浓缩反应混合物以提供透明油，由快速色谱(60％EtOAc-己烷)纯化。将所得灰黄色化合
物溶解于CH2Cl2(60毫升)。加入水合肼(670微升，8.8毫摩尔)。在环境温度搅拌反应混
合物8小时。过滤出所得固体，在减压下浓缩滤液以得到(S)-4-(氨氧基)-2-(叔丁基二
甲基甲硅氧基)丁酰胺(1.1克，4.4毫摩尔)的澄清黄色油。为C10H24N2O3Si计算[M+H]，
249；测量值249。

[1359] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(0.300克，0.82毫摩尔)和乙酸汞(II)(523毫克，1.64毫摩尔)加
入(S)-4-(氨氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁酰胺(1克，4.1毫摩尔)的无水甲
苯(10毫升)溶液中。将所得混合物加热至100℃2小时。使反应冷却至室温，经由硅
藻土垫过滤，以EtOAc和CH3OH漂洗。浓缩滤液以提供黄绿色油，由制备性HPLC纯化，以
TFA/ACN/H2O洗脱。在50℃于旋转蒸发器干燥制备性HPLC馏份时，干净地形成醇以提供
(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧
啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酰胺(51毫克，0.11毫摩尔)。为C18H20BrFN6O3计算
[M+H]，477；测量值477。

[1360] 将6-甲氧吡啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯(130毫克，0.44毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(9毫克，0.011毫摩尔)和2当量浓度Na2CO3(273微升，0.55毫摩尔)加入
(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧
啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酰胺(51毫克，0.11毫摩尔)的DMA溶液中。将所得
混合物以N2脱气5分钟，接着在85℃于密封管中加热14小时。使反应冷却至室温并经由
顶部有无水Na2SO4的硅藻土垫过滤，以EtOAc和CH3OH漂洗。浓缩滤液以提供棕色残留物，
由制备性HPLC纯化，以TFA/ACN/H2O洗脱。于旋转蒸发器移除溶剂并在高真空下干燥样品
以产生(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，
8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酰胺(12.6毫克，0.025毫摩
1
尔)。H NMR(400MHz，MeOD)δ1.76-1.93(m，1H)，2.16-2.35(m，1H)，2.80(s，3H)，3.18(dd，J＝ 16.80，9.22Hz，1H)，3.32-3.42(m，1H)，3.90(s，3H)，4.10(dd，J＝ 8.72，3.16Hz，1H)，
4.13-4.31(m，2H)，5.07(dd，J ＝ 9.09，4.04Hz，1H)，6.79(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.12(d，J＝7.33Hz，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.66(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)，7.71-7.83(m，1H)。为C24H26FN7O4计算[M+H]，496；测量值496。

[1361] 实施例69.(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-(吗啉-2-基)乙基肟(化合物67)

[1362]1

[1363] H NMR(400MHz，MeOD)δ1.75-1.92(m，1H)，1.91-2.08(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(t，J ＝ 11.87Hz，1H)，3.03-3.18(m，1H)，3.18-3.28(m，2H)，3.32-3.42(m，
2H)，3.68-3.85(m，2H)，3.91(s，3H)，4.02(d，J ＝ 12.88Hz，1H)，4.07-4.28(m，2H)，
5.01-5.11(m，1H)，6.81(d，J＝8.34Hz，1H)，7.13(d，J＝7.07Hz，1H)，7.16-7.35(m，2H)，
7.56-7.69(m，1H)，7.78(t，J＝7.83Hz，1H)。为C26H30FN7O3计算[M+H]，508；测量值508。

[1364] 实施例70.(S)-4-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)-3-苄基噁唑
啉-2-酮(化合物68)

[1365]1

[1366] H NMR(400MHz，氯仿 -d)δ2.48-2.65(m，3H)，2.97-3.16(m，1H)，3.19-3.35(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90-3.99(m，1H)，4.00-4.16(m，2H)，4.15-4.27(m，1H)，4.26-4.39(m，
1H)，4.72-4.86(m，1H)，4.90(dd，J ＝ 10.23，3.41Hz，1H)，5.47-5.63(m，1H)，6.74(d，J ＝
8.34Hz，1H)，6.97-7.06(m，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.20-7.26(m，5H)，7.57-7.71(m，2H)。为C31H30FN7O4计算[M+H]，584；测量值584。

[1367] 实施例71.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-2-氨基-3-羟基丙基肟(化合物69)

[1368]

[1369] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.81(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.02-3.16(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.82(dd，J ＝ 11.37，3.54Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.13-4.34(m，2H)，
5.03-5.10(m，1H)，6.72-6.92(m，1H)，7.13(d，J ＝ 7.07Hz，1H)，7.16-7.34(m，2H)，
7.63-7.75(m，1H)，7.79(t，J＝7.71Hz，1H)。为C23H26FN7O3计算[M+H]，468；测量值468。

[1370] 实施例72.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基肟(化合物70)

[1371]

[1372] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.71(s，3H)，3.18(dd，J ＝ 16.80，9.22Hz，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.87(s，3H)，3.92(s，3H)，5.06-5.11(m，3H)，6.80(d，J ＝ 8.34Hz，
1H)，7.12(d，J ＝ 7.33Hz，1H)，7.15-7.29(m，2H)，7.53-7.67(m，2H)，7.67-7.85(m，1H)，
8.85(br.s.，1H)。为C25H25FN8O2计算[M+H]，489；测量值489。

[1373] 实施例73.(R)-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-5-亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(化合物71)

[1374]1

[1375] H NMR(400MHz，MeOD)δ2.56-2.66(m，3H)，3.28(d，J＝7.83Hz，2H)，3.88(s，3H)，5.32(t，J＝7.83Hz，1H)，6.75-6.86(m，1H)，7.11-7.22(m，1H)，7.23-7.36(m，2H)，7.72(t，J＝6.82Hz，1H)，7.74-7.84(m，1H)。为C20H19FN6O计算[M+H]，379；测量值379。

[1376] 实施例74.(R，Z)-2-氨基-7-(2-(5-氨基-6-甲氧吡嗪-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物72)

[1377]

[1378] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.61(m，1H)，1.78-1.95(m，1H)，2.53(s，3H)，2.86(dd，J ＝ 16.04，7.45Hz，1H)，3.08(dd，J ＝ 15.92，4.80Hz，1H)，3.20-3.30(m，2H)，
3.47-3.58(m，1H)，3.89(s，3H)，3.96-4.07(m，2H)，4.40-4.51(m，2H)，4.95-5.06(m，1H)，
6.22(d，J＝1.52Hz，1H)，6.54(s，2H)，6.78(s，2H)，7.13-7.29(m，2H)，7.45(dd，J＝8.46，
5.94Hz，1H)，7.70(s，1H)。为C23H27FN8O4计算[M+H]，499；测量值499。

[1379] 实施例75.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡嗪-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物73)

[1380]

[1381] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.59-1.74(m，1H)，1.88-2.06(m，1H)，2.62(s，3H)，3.02(dd，J＝16.29，9.22Hz，1H)，3.13-3.25(m，1H)，3.39-3.53(m，2H)，3.67-3.78(m，1H)，
3.97(s，3H)，4.06-4.24(m，2H)，4.89-4.94(m，1H)，7，20-7.33(m，2H)，7.63-7.74(m，1H)，
8.21(s，1H)，8.32(s，1H)。为C23H26FN7O4计算[M+H]，484；测量值484。

[1382] 实施例76.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(2-甲氧噻唑-4-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物74)

[1383]

[1384] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.61-1.75(m，1H)，1.91-2.06(m，1H)，2.63(s，3H)，2.95(dd，J ＝ 16.17，8.08Hz，1H)，3.21(dd，J ＝ 16.17，4.80Hz，1H)，3.40-3.53(m，2H)，
3.69-3.79(m，1H)，4.08(s，3H)，4.11-4.22(m，2H)，5.06(dd，J ＝ 7.71，4.93Hz，1H)，
7.00(s，1H)，7.10(td，J＝8.46，2.78Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.60，2.78Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.72，5.68Hz，1H)。为C22H25FN6O4S计算[M+H]，489；测量值489。

[1385] 实施例77.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-4，5-二羟基戊基肟(化合物75)的合成

[1386]1

[1387] 如先前所报道的方式合成化合物A(70.7％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.36(s，3H)，1.41(s，3H)，1.71-2.01(m，4H)，3.43-3.67(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，
4.16-4.31(m，3H)，7.70-7.79(m，2H)，7.80-7.91(m，2H)。

[1388] 如先前所报道的类似化学反应合成化合物B((S)-O-(3-(2，2-二甲基-1，3-二氧1
戊环-4-基)丙基)羟胺)，定量产率，H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.36(s，3H)，1.41(s，3H)，
1.57-1.76(m，4H)，3.50-3.55(m，1H)，3.69(td，J ＝ 6.13，2.65Hz，2H)，4.02-4.07(m，1H)，
4.07-4.16(m，1H)，5.36(s，2H)。

[1389] 也如先前所描述地制备化合物C。ESI-MS：m/z 508.2(M+H)+。由制备性TFA方1
法的纯化将缩酮(acetonide)基脱保护并产生化合物D(产率55.1％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.21-1.37(m，1H)，1.47-1.60(m，1H)，1.68(ddd，J ＝ 13.01，10.11，5.94Hz，
1H)，1.73-1.91(m，1H)，2.61(s，3H)，2.87(dd，J ＝ 16.17，4.29Hz，1H)，3.16-3.33(m，3H)，
3.35-3.50(m，1H)，3.87-4.07(m，3H)，4.89-5.00(m，2H)，6.91(br.s.，1H)，7.14-7.26(m，
3H)，7.58(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)。

[1390] 以一般方案，Suzuki’s偶合化合物D以提供化合物75(产率19.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.33(m，2H)，1.48(d，J ＝ 4.55Hz，1H)，1.62(br.s.，1H)，
1.76(d，J ＝ 10.36Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.80(dd，J ＝ 16.04，6.95Hz，1H)，2.97-3.07(m，
1H)，3.18-3.29(m，2H)，3.41(br.s.，2H)，3.86(s，3H)，3.87-3.98(m，2H)，4.40(br.s.，2H)，
4.97-5.15(m，1H)，6.19-6.39(m，1H)，6.78(s，2H)，6.85(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.19(d，J＝ 6.57Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.47(dd，J ＝ 8.46，5.94Hz，1H)，7.84(dd，J ＝ 8.34，
7.33Hz，1H)。

[1391] 实施例78.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3-氨基-2-羟基丙基肟(化合物76)

[1392]

[1393] 化合物F：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.26(s，9H)，1.28(s，6H)，3.65-3.74(m，2H)，3.89-3.93(m，1H)，4.12(m，1H)，4.28-4.41(m，1H)，5.58(br.s.，2H)。

[1394] 如上所描述地合成化合物G。ESI-MS：m/z 579.1(M+H)+。

[1395] 使用TFA系统通过H2O中的35-60％ACN由LC/MS梯度纯化G，在蒸发步骤之后，脱+
保护缩酮(acetonide)基，得到化合物H。ESI-MS：m/z 539.2(M+H)，经两步骤产率20.8％。

[1396] Suzuki’s偶合H产生化合物I。ESI-MS：m/z 568.3(M+H)+，其接着以二氯甲烷中的20％TFA脱保护45分钟以得到产物化合物76。

[1397] 以碱性模式纯化化合物76，梯度是H2O中25-50％的ACN，产率46.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.52(s，3H)，2.69-2.86(m，2H)，3.05(d，J＝4.55Hz，2H)，3.85(s，
3H)，3.88(dd，J＝5.81，3.79Hz，2H)，3.98(br.s.，2H)，5.02(br.s.，1H)，5.05(br.s.，2H)，
6.59(d，J＝1.77Hz，1H)，6.86(d，J＝7.58Hz，1H)，7.18(d，J＝7.33Hz，1H)，7.28(ddd，J＝5.68，2.78，2.65Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)，7.75(br.s.，2H)，7.84(dd，J＝
8.34，7.33Hz，1H)。

[1398] 实施例79.(S)-5-(((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)甲基)噁唑啉-2-酮
(化合物77)

[1399]

[1400] 以二氯甲烷中的20％TFA脱保护化合物H 10分钟，得到化合物K，ESI-MS：m/z439.1(M+H)+。

[1401] 将化合物K与三光气、二氯甲烷中的三乙胺如先前所述地进行反应，得到化合物L。其由制备性LC/MS纯化，梯度是H2O中25-50％ACN，产率10.6％，ESI-MS：m/z
439.2(M+H)+。

[1402] 使用一般方案，Suzuki’s偶合化合物K以提供化合物77，产率32.7％。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.92(s，3H)，3.35-3.40(m，1H)，3.44-3.52(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，
3.63-3.66(m，1H)，3.91(s，3H)，4.20(dd，J ＝ 6.44，4.67Hz，2H)，4.95(m，1H)，5.05(m，
1H)，6.79(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.11(d，J ＝ 6.57Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.59(m，1H)，
7.76(dd，J＝8.46，7.20Hz，1H)。

[1403] 实施例80.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基丙基肟(化合物78)

[1404]

[1405] 如上文所述方案制备化合物3，产率78.7％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.08(s，6H)，0.84-0.93(m，9H)，1.99(s，2H)，3.76-3.90(m，2H)，4.27-4.39(m，2H)，7.70-7.78(m，
2H)，7.80-7.88(m，2H)。

[1406] 如上文所述方案制备化合物4，产率93.2％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.05-0.09(m，6H)，0.84-0.95(m，9H)，1.73-1.86(m，2H)，3.69(t，J ＝ 6.19Hz，2H)，
3.75(t，J＝6.32Hz，2H)，5.34(s，2H)。

[1407] 化合物6：ESI-MS：m/z 538.3(M+H)+。以TFA系统，使用H2O中的梯度50-85％ACN，由制备性LC/MS进行纯化。在蒸发步骤之后，得到化合物7，经两步骤的产率42.5％，+
ESI-MS：m/z 424.2(M+H)。

[1408] 化合物78，使用碱性模式，H2O中梯度40-60％ACN进行LC/MS纯化，产率1
45.9％。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77(quin，J＝6.44Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.82(dd，J＝ 16.29，7.20Hz，1H)，3.04(dd，J ＝ 16.17，5.05Hz，1H)，3.42-3.54(m，2H)，3.86(s，3H)，
3.91-4.04(m，2H)，4.97-5.13(m，1H)，6.37(br.s.，1H)，6.85(d，J＝7.58Hz，1H)，6.90(br.S.，2H)，7.19(d，J ＝ 6.82Hz，1H)，7.21-7.33(m，2H)，7.47(dd，J ＝ 8.46，5.94Hz，1H)，
7.84(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。

[1409] 实施例81.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-4-羟基丁基肟(化合物79)

[1410]

[1411] 如上文所述方案制备化合物81c，产率88.0％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.03-0.07(m，6H)，0.82-0.96(m，9H)，1.74(d，J ＝ 8.84Hz，2H)，1.86(d，J ＝ 8.34Hz，
2H)，3.69(t，J＝6.19Hz，2H)，4.24(t，J＝6.57Hz，2H)，7.75(dd，J＝5.56，3.03Hz，2H)，
7.80-7.87(m，2H)。

[1412] 如上文所述方案制备化合物81d，产率94.5％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.060(s，6H)，0.85-0.94(m，9H)，1.51-1.59(m，3H)，1.59-1.69(m，2H)，3.63(t，J ＝
6.32Hz，2H)，3.65-3.72(m，2H)，5.35(s，2H)。

[1413] 如上文所述方案制备化合物81f。ESI-MS：m/z 554.3(M+H)+。由LC/MS使用梯度60-90％ACN/H2O的TFA系统纯化，脱保护TBDMS基后，得到化合物15，经两步骤的产率是
+
22.2％。ESI-MS：m/z 438.1(M+H)。

[1414] 如上文所述方案制备化合物79。使用碱性模式纯化产物，梯度35-65％ACN/H2O，1
产率19.2 ％。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.56(m，2H)，1.56-1.74(m，2H)，2.53(s，
3H)，2.81(dd，J ＝ 16.04，7.20Hz，1H)，3.03(dd，J ＝ 16.17，5.05Hz，1H)，3.40(t，J ＝
6.44Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，5.05(br.s.，1H)，6.31(br.s.，1H)，6.85(d，J＝8.34Hz，3H)，7.19(d，J＝6.57Hz，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.47(dd，J＝ 8.46，5.94Hz，
1H)，7.84(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。

[1415] 实施例82.(7R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-3-羟基-2-甲氧丙基肟(化合物80)

[1416]+ 1

[1417] 化合物N：ESI-MS：m/z 122.0(M+H)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.33(s，3H)，3.40-3.46(m，3H)，3.67-3.75(m，1H)，3.75-3.83(m，1H)，4.07(m，1H)，5.52(br.s.，2H)。

[1418] 化合物O：以制备性LC/MS纯化，梯度是H2O中25-55％ACN，产率4.9％，ESI-MS：+
m/z 454.3(M+H)。

[1419] 化合物80：以制备性LC/MS纯化，碱性模式，梯度是H2O 30-70％ACN，产率1
16.1％。H NMR(400MHz，MeOD)δ2.61(s，3H)，2.89-3.05(m，1H)，3.07-3.21(m，1H)，3.34(d，J ＝ 2.02Hz，3H)，3.37-3.50(m，2H)，3.61-3.75(m，1H)，3.89(s，3H)，3.92-4.01(m，1H)，
4.01-4.09(m，2H)，4.93-5.03(m，1H)，6.78(d，J＝8.34Hz，1H)，7.11(d，J＝7.07Hz，1H)，
7.13-7.25(m，2H)，7.64(dd，J＝8.46，5.68Hz，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)。

[1420] 实施例83.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(R)-4，5-二羟基戊基肟81(化合物81)

[1421]

[1422] 如上文所述方案制备化合物83b。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.36(s，3H)，1.39-1.45(s，3H)，1.73-2.00(m，4H)，2.05(s，1H)，3.54-3.63(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，
4.14-4.21(m，1H)，4.21-4.33(m，2H)，7.72-7.79(m，2H)，7.81-7.87(m，2H)。

[1423] 如上文所述方案制备化合物83c，经两步骤的产率88.2％。1H NMR(400MHz，氯仿 -d)δ1.36(s，3H)，1.41(s，3H)，1.59-1.78(m，4H)，3.50-3.55(m，1H)，3.69(td，J ＝
6.25，2.40Hz，2H)，4.01-4.07(m，1H)，4.11(dd，J＝7.07，5.56Hz，1H)，5.36(s，2H)。

[1424] 化合物83d：ESI-MS：m/z 508.3(M+H)+。使用H2O中梯度40-60％ACN(TFA方法)进行LC/MS纯化，产生化合物5，ESI-MS：m/z 468.1(M+H)+，经两步骤的产率24.1％。

[1425] 化合物81，纯化由碱性模式和酸性模式二者进行，产率21.6％，1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.35-1.52(m，1H)，1.59(dt，J＝10.04，4.07Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.71，10.04，6.06Hz，1H)，1.82-2.08(m，1H)，3.14(dd，J ＝ 16.67，8.84Hz，1H)，3.28-3.35(m，J ＝
4.55Hz，1H)，3.38-3.49(m，2H)，3.54-3.68(m，1H)，3.84-3.97(s，3H)，4.06(t，J＝6.44Hz，
2H)，5.08(dd，J＝8.84，4.29Hz，1H)，6.79(d，J＝7.58Hz，1H)，7.12(d，J＝6.57Hz，1H)，
7.15-7.24(m，2H)，7.62(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。

[1426] 实施例84.(S)-4-(2-碘乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环

[1427]

[1428] 向(S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙醇(1.58毫升，10.0毫摩尔)的CH2Cl2(25毫升)溶液中加入DMAP(120毫克，1.0毫摩尔)和三乙胺(2.08毫升，15.0
毫摩尔)。将反应混合物冷却至0℃，在N2氛下，缓慢逐滴加入甲烷磺酰氯(12.0毫摩尔，
0.928毫升)。搅拌反应混合物2小时(以TLC，1∶2EtOAc己烷监测)。加入饱和NH4Cl溶
液(20毫升)并以CH2Cl2萃取混合物。以盐水清洗合并的有机层，于无水Na2SO4干燥，过滤
和浓缩以提供黄色油，将其溶解于无水丙酮(25毫升)，接着加入NaI(7.5克，50毫摩尔)。
将反应混合物回流2小时(以TLC，1∶4 EtOAc-己烷监测)，冷却至室温并加入水(50毫
升)。以乙酸乙酯进行萃取，以盐水清洗合并的有机层，于无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以提供黄色油，其由快速色谱(25％EtOAC-己烷)纯化以提供标题化合物，(S)-4-(2-碘
1
乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(0.82克，经两步骤32％)为澄清油。H NMR(400MHz，
氯仿-d)δppm 1.36(s，3H)，1.41(s，3H)，1.99-1.16(m，2H)，3.25(dd，J＝18.19，8.84Hz，
2H)，3.58(t，J＝7.20Hz，1H)，4.03-4.13(m，1H)，4.13-4.24(m，1H)。为C7H14IO2计算MS(ES)[M+H]，257.00；测量值257.08。

[1429] 实施例85.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物37)的替代合成

[1430]

[1431] 如上文所述地制备化合物2K。将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(2K，366毫克，1.0毫摩尔)、O-(叔丁基二甲基甲
硅烷基)羟胺(85A，588毫克，4.0毫摩尔)、Hg(OAc)2(640毫克，2.0毫摩尔)和甲苯(5
毫升)的混合物于100℃加热2小时。将混合物冷却至室温并经由硅藻土过滤。浓缩滤
液并以无水甲醇滴定所得油状残留物，在滴定和干燥后，提供灰黄色固体的(R，Z)-2-氨
基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二
1
甲基甲硅烷基肟(384毫克，80％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.22(s，3H)，0.23(s，
3H)0.97(s，9H)2.70(s，3H)2.91(dd，J ＝ 16.42，8.08Hz，1H)3.19(ddd，J ＝ 16.36，4.86，
1.26Hz，1H)4.99(ddd，J＝7.77，5.12，2.02Hz，1H)7.05(td，J＝8.27，2.65Hz，1H)7.33(dd，J＝8.08，2.78Hz，1H)7.39(dd，J＝8.72，5.94Hz，1H)。为C20H28BrFN5OSi计算MS(ES)[M+H]，
480.12.；测量值480.30。

[1432] 向(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(5B，384毫克，0.8毫摩尔)的二噁烷(2毫升)
溶液中加入1∶9 TFA-H2O，将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤所得固体并以二噁烷清
洗，接着干燥以提供灰黄色固体的(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二
1
氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(85c，206毫克，70％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
2.56(s，3H)2.83(dd，J＝15.92，4.55Hz，1H)3.17(dd，J＝16.04，5.94Hz，1H)4.90(q，J＝
4.97Hz，1H)7.20(d，J＝1.52Hz，1H)7.21-7.23(m，1H)7.57(ddd，J＝8.34，1.64，1.39Hz，
1H)9.82(s，1H)。为C14H14BrFN5O计算MS(ES)[M+H]，366.03；测量值366.20。

[1433] 向(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(85c，9.2毫克，0.025毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液中加入Cs2CO3(12.2
毫克，0.0375毫摩尔)，将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。接着加入(S)-4-(2-碘乙
基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(85d，7.68毫克，0.03毫摩尔)，将反应混合物搅拌过夜。
LCMS显示完全消耗起始物质。将反应混合物倒至碎冰，过滤所得固体并以冰水漂洗。进行
干燥以提供淡棕色固体的(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶
[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟(7.8毫克，
1
63％)。HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.35(s，3H)1.41(s，3H)2.02(qd，J＝6.32，3.03Hz，
2H)2.75(s，3H)2.94(dd，J＝16.42，8.84Hz，1H)3.17(dd，J＝16.42，4.55Hz，1H)3.59(dd，J＝8.08，7.07Hz，1H)4.09(dd，J＝8.08，6.06Hz，1H)4.17-4.28(m，3H)4.98(ddd，J＝8.72，
4.55，1.64Hz，1H)7.07(td，J＝8.27，2.65Hz，1H)7.34(dd，J＝8.08，2.78Hz，1H)7.43(dd，J＝8.72，5.94Hz，1H)。为C21H27BrFN5O3计算MS(ES)[M+H]，495.11；测量值495.30。

[1434] 向(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟(85e，1克，2毫摩
尔)的3当量浓度HCl水溶液(10毫升)，将反应混合物在环境温度搅拌1小时。LCMS显
示完全消耗起始物质。过滤所得固体，以冷的1当量浓度HCl洗并干燥以提供米色固体的
(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮
O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(脱保护的85e，603毫克，65％)。为C18H22BrFN5O3计算MS(ES)
[M+H]，454.08；测量值454.02。

[1435] 将(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(脱保护的85e，480毫克，1.05毫摩尔)、
2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(1.57克，5.25毫摩尔)、
Pd(dppf)2Cl2(0.086克，0.1毫摩尔)和2当量浓度Na2CO3(2.64毫升，5.25毫摩尔)在
DMAc(5毫升)中的混合物以N2脱气并于85℃加热过夜。冷却反应混合物至环境温度，
以乙酸乙酯稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液以提供棕色油，其由制备性LCMS(NH4HCO3/
ACN/H2O)纯化以提供淡棕色固体的(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯
基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物
37，375毫克，73％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43-1.55(m，1H)1.66(m，1H)2.55(s，
3H)2.83-2.95(m，2H)3.11-3.44(m，1H)3.17-3.24(m，1H)3.27-3.33(m，1H)3.48-3.56(m，
1H)3.65(s，3H)3.89-4.01(m，2H)4.68(ddd，J ＝ 10.23，3.03，2.91Hz，1H)6.53(dd，J ＝
8.34，2.53Hz，1H)6.81(dd，J＝7.33，2.53Hz，1H)6.90(dt，J＝9.28，2.68Hz，1H)6.96(td，J＝8.40，2.65Hz，1H)7.38-7.43(m，1H)7.44-7.51(m，1H)。为C24H28FN6O4计算MS(ES)[M+H]，
483.21；测量值483.00。

[1436] 实施例86.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物37)的第二替代
合成

[1437]

[1438] 化合物86b如上文实施例85所描述地制备。86f至86b的偶合由方法A和方法B二者制备。

[1439] 方法A：将(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(86b，47.9毫克，0.1毫摩尔)、2-(6-甲
氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(86f，149毫克，0.5毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(8.12毫克，0.01毫摩尔)和2当量浓度Na2CO3(0.25毫升，0.5毫摩尔)在DMA(3毫
升)中的混合物使用N2脱气并于85℃加热过夜。LCMS显示消耗起始物质和形成(R，
Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(86g或61)。(为C26H34BrFN6O2Si计算[M+H]，
509.24；测量值509.40)。

[1440] 将反应混合物使用乙酸乙酯稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液以提供棕色油，其由制备性HPLC纯化。在此纯化期间也可裂解叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，由此提供(R，
Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧
1
啶-5(6H)-酮肟(37，11.8毫克，30％)为白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.78(s，
3H)3.14-3.31(m，1H)3.43-3.46(m，1H)3.89(s，3H)5.08(d，J ＝ 7.58Hz，1H)6.78(d，J ＝
8.34Hz，1H)7.05(d，J ＝ 7.07Hz，2H)7.18(d，J ＝8.84，2H)7.70(t，J ＝ 7.71，1H)。为C20H20FN6O2计算MS(ES)[M+H]，395.16；测量值395.20。

[1441] 方法B：(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(化合物86c)如上文实施例85所描述地制备。将86c(36.5毫克，0.1
毫摩尔)和2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(86f，149毫克，
0.5毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(8.12毫克，0.01毫摩尔)、和2当量浓度Na2CO3(0.25毫升，0.5毫摩尔)在DMA(3毫升)中的混合物使用N2脱气并于85℃加热过夜。将反应混合物冷却
至环境温度，以乙酸乙酯稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液以提供棕色油，其由制备性HPLC纯化以提供(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢
1
吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(86g或61，13.2毫克，33％)为白色固体。H NMR(400MHz，
氯仿 -d)δppm 2.78(s，3H)3.14-3.31(m，1H)3.43-3.46(m，1H)3.89(s，3H)5.08(d，J ＝
7.58Hz，1H)6.78(d，J＝8.34Hz，1H)7.05(d，J＝7.07Hz，2H)7.18(d，J＝8.84，2H)7.70(t，J＝7.71，1H)。为C20H20FN6O2计算MS(ES)[M+H]，395.16；测量值395.20。

[1442] 向(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(86g或化合物61，10.0毫克，0.025毫摩尔)的无水DMF(1
毫升)溶液加入Cs2CO3(12.2毫克，0.0375毫摩尔)，将反应混合物在环境温度搅拌30分
钟，接着，加入(S)-4-(2-碘乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(86d，7.68毫克，0.03毫摩尔)，将反应混合物搅拌过夜。LCMS显示完全消耗起始物质。将反应混合物倒至碎冰并过滤所得固体，使用冰水漂洗，并干燥以提供(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)
苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二
1
氧戊环-4-基)乙基肟(86h，8.2毫克，63％)为淡棕色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δppm 1.33(s，3H)1.39(s，3H)1.91-2.01(m，4H)2.72(s，3H)3.07(dd，J＝16.55，10.48Hz，
1H)3.26(dd，J＝17.05，4.93Hz，1H)3.55(dd，J＝7.96，7.20Hz，1H)3.90(s，3H)4.05(dd，J＝7.96，5.94Hz，1H)4.10-4.21(m，3H)4.89(dd，J＝10.61，3.79Hz，1H)6.74(d，J＝8.84Hz，
1H)7.01(d，J＝8.08Hz，1H)7.11-7.22(m，2H)7.61-7.69(m，2H)。为C27H32FN6O4计算MS(ES)[M+H]，523.24；测量值523.50。

[1443] 86h的脱保护可由使用稀HCl处理而实现，如实施例85所描述的以形成化合物37。

[1444] 实施例87.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物82)

[1445]

[1446] A.2-(氨氧基)-N-甲基乙酰胺(87c)的合成

[1447]

[1448] 将2-(叔丁氧基羰基氨氧基)乙酸(87a，1克，5.23毫摩尔)的无水THF溶液于冰浴冷却，并循序加入N-甲基吗啉(863微升，7.85毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(746微升，
5.75毫摩尔)。将此混合物于氮气氛下搅拌20分钟。将33wt％的甲胺在乙醇(1.3毫升，
10.46毫摩尔)中的溶液加入该反应，其接着加温至室温并搅拌过夜。于真空移除THF并将
残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相以H2O x 2洗并于无水Na2SO4上干燥。于真空
移除乙酸乙酯以形成2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧氨基甲酸叔丁酯(87b，775毫克，3.80毫
摩尔)。

[1449] 向2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧氨基甲酸叔丁酯(87c，775毫克，3.80毫摩尔)在无水二噁烷中的浆液加入二噁烷(3毫升，12毫摩尔)中的4当量浓度HCl。将此反应于氮
气氛下在室温搅拌5小时。将反应冷冻干燥并将残余物收集于乙酸乙酯中的20％三乙胺以
中和HCl盐。搅拌浆液1小时并于真空移除溶剂以产生2-(氨氧基)-N-甲基乙酰胺(87c)
和三乙基氯化铵盐的混合物。

[1450] B.化合物82的制备

[1451] 标题化合物82由类似于实施例68的方案制备，偶合2-(氨氧基)-N-甲基乙酰胺1
(87c)经由Hg(OAc)2-进行。H NMR(400MHz，MeOD)δ2.75(s，3H)，2.76(s，3H)，3.19(dd，J＝
16.67，9.35Hz，1H)，3.41(dd，J＝16.80，4.17Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.47(s，2H)，5.06(dd，J＝9.35，4.04Hz，1H)，6.80(d，J＝8.34Hz，1H)，7.13(d，J＝7.33Hz，1H)，7.16-7.29(m，2H)，
7.71(dd，J＝8.84，5.56Hz，1H)，7.73-7.82(m，1H)。为C23H24FN7O3计算[M+H]，466；测量值
466。

[1452] 实施例88.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物83)

[1453]

[1454] 标题化合物83由类似于实施例87的方案制备，除了使用二甲胺以外。1HNMR(400MHz，甲醇 -d4)δ2.74(s，3H)，2.93(s，3H)，3.04(s，3H)，3.10-3.24(m，1H)，
3.35-3.45(m，1H)，3.91(s，3H)，4.69-4.81(m，2H)，5.06(dd，J ＝ 9.35，4.04Hz，1H)，
6.79(d，J＝8.08Hz，1H)，7.13(d，J＝7.07Hz，1H)，7.16-7.29(m，2H)，7.70(dd，J＝8.72，
5.68Hz，1H)，7.73-7.82(m，1H)。为C24H26FN7O3计算[M+H]，480；测量值480。

[1455] 实施例89.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酰胺(化合物84)

[1456]

[1457] 标题化合物84由类似于实施例87的方案制备，除了使用二甲胺以外。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.73(s，3H)，3.09-3.23(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.91(s，3H)，
4.46(s，2H)，5.01-5.12(m，1H)，6.80(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.12(d，J ＝ 7.07Hz，1H)，
7.16-7.28(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)。为C22H22FN7O3计算[M+H]，452；测量值452。

[1458] 实施例90.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙
酮(化合物85)

[1459]

[1460] 向(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)乙酸(0.05毫摩尔，22.6毫克)的DMF(0.5
毫升)溶液加入HBTU(0.075毫摩尔，28毫克)、Et3N(0.125毫摩尔，17微升)和(R)-3-氟
吡咯烷(0.06毫摩尔，7.5毫克)。将反应混合物于室温搅拌过夜且LCMS显示反应完成。
由制备性LCMS纯化以提供标题化合物(化合物85，13.0毫克，50％)为淡棕色固体。1H
NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.05-2.40(m，2H)2.72(s，3H)3.06(dd，J＝16.93，10.36Hz，
1H)3.27-3.38(m，1H)3.39-3.62(m，4H)3.63-3.78(m，2H)3.82(s，3H)4.47-4.67(m，
2H)4.87(dd，J＝10.36，3.03Hz，1H)5.11-5.36(m，1H)6.69(d，J＝8.34Hz，1H)6.97(d，J＝
7.33Hz，1H)7.06(dd，J＝9.35，2.53Hz，1H)7.13(t，J＝8.34Hz，1H)7.50-7.70(m，2H)。为C26H28F2N7O3计算MS(ES)[M+H]，524.53；测量值524.50。

[1461] 实施例91.(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酸(化合物
86)

[1462]

[1463] 步骤A.

[1464] 向(S)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(91a，5g，49毫摩尔)的无水DMF(40毫升)溶液加入咪唑(6.7克，98毫摩尔)和TBDMS-氯化物(8.1克，54毫摩尔)并搅拌反应3小
时。将反应以二乙醚稀释并使用1当量浓度HCl x 3洗。将有机相于无水硫酸钠上干燥
并于真空下移除溶剂以产生(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(91b)
1
为清澈油类(10.6克，49毫摩尔)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.15(s，3H)，0.18(s，3H)，
0.86-0.99(m，9H)，2.23(dq，J ＝ 12.63，8.67Hz，1H)，2.46(dddd，J ＝ 12.63，7.58，6.57，
3.28Hz，1H)，2.84-3.01(m，1H)，4.20(td，J＝9.16，6.44Hz，1H)，4.33-4.47(m，2H)。

[1465] 步骤B.

[1466] 向(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(91b，6克，27.8毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液加入碳酸钾(500毫克，3.6毫摩尔)。将反应回流过夜。于真
空下移除甲醇并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相以H2O x 2洗并于无水硫酸
钠上干燥。于真空下移除溶剂以产生(S)-甲基2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-羟基丁酸
酯(91c，3.9克，15.7毫摩尔)为清澈油类。为C11H24O4Si计算[M+H]，249；测量值249。

[1467] 步骤C.

[1468] 向(S)-甲基2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-羟基丁酸酯(91c，3.9克，15.7毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液加入三乙胺、DMAP和甲磺酰氯。搅拌反应1.5小时。将反应以饱
和NH4Cl水溶液猝灭。将水相使用二氯甲烷萃取并将合并的有机相以盐水洗。将有机层于无水硫酸钠上干燥并于真空下移除溶剂以产生(S)-甲基2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-甲
磺酰基丁酸酯(91d，4.9克，15毫摩尔)为黄色油类。为C12H26O6Ssi计算[M+H]，327；测量值327。

[1469] 步骤D.

[1470] 向(S)-甲基2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-甲磺酰基丁酸酯(91d，4.9克，15毫摩尔)的无水丙酮溶液加入碘化钠(11.5克，75毫摩尔)。将反应于回流下加热1.5小
时。将反应以水猝灭并使用EtOAc x 3萃取。将合并的有机相以盐水洗并接着于无水硫酸
钠上干燥。于真空下移除溶剂以产生(S)-甲基2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-碘丁酸
1
酯(91e，4.33克，12毫摩尔)为黄色油类。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ0.07-0.13(m，6H)，
0.82-0.99(m，9H)，2.09-2.32(m，2H)，3.17-3.36(m，2H)，3.74(s，3H)，4.29(dd，J ＝ 8.08，
4.04Hz，1H)。

[1471] 步骤E.

[1472] 向(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(91e，150毫克，0.41毫摩尔)的无水DMF(2毫升)溶液加入碳酸铯(200
毫克，0.62毫摩尔)。搅拌反应混合物1小时，在此时加入(S)-甲基2-(叔丁基二甲基甲
硅氧基)-4-甲磺酰基丁酸酯(91f，220毫克，0.62毫摩尔)。将反应于氮气氛下搅拌过夜。
将反应倒至冰上以粉碎出(S)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁
酸酯(91g，244毫克、0.41毫摩尔)为黑黄色沉淀物。为C25H35BrFN5O4Si计算[M+H]，596；
测量值596。

[1473] 步骤F.

[1474] 向(S)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁酸酯(91g，244毫
克，0.41毫摩尔)的DMA溶液加入6-甲氧基吡啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯(488毫克，
1.64毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(66毫克，0.08毫摩尔)和2当量浓度Na2CO3(2毫升，4.1毫摩
尔)。将所得混合物使用N2脱气5分钟，接着在密封管中于85℃加热14小时。将反应冷
却至室温并经由顶部覆有无水Na2SO4的硅藻土垫过滤，以EtOAc和CH3OH漂洗。浓缩滤液
以提供黑色残余物，其由制备性的HPLC纯化，以TFA/ACN/H2O洗脱。将馏份于真空干燥以
形成(S)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁
酸酯。将此物质直接收集于二噁烷(700微升)并使用1∶9TFA∶H2O(1毫升)处理3小
时。于真空下移除溶剂以产生(S)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡
啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基
丁酸酯(91h，15毫克，0.03毫摩尔)。为C25H27FN6O5计算[M+H]，511；测量值511。

[1475] 步骤G.

[1476] 向(S)-甲基4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟基丁酸酯(91h，15
毫克，0.03毫摩尔)的二噁烷(500微升)溶液加入1当量浓度LiOH(74微升，0.08毫摩尔)。
将反应搅拌3小时，在此时以1∶1 DMSO∶MeOH稀释并经由制备性的HPLC纯化，以TFA/
ACN/H2O洗脱。将馏份于真空干燥以形成(S)-4-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧
基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-2-羟
1
基丁酸(化合物86，7.1毫克，0.014毫摩尔)为黄色油类。H NMR(400MHz，甲醇-d4)
δ1.86-2.08(m，1H)，2.18-2.35(m，1H)，2.70-2.87(m，3H)，3.18(dd，J ＝ 16.80，9.22Hz，
1H)，3.31-3.44(m，1H)，3.84-3.97(m，3H)，4.10-4.32(m，3H)，5.08(dd，J ＝ 9.09，4.04Hz，
1H)，6.79(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(d，J＝7.33Hz，1H)，7.14-7.31(m，2H)，7.66(dd，J＝
8.59，5.56Hz，1H)，7.76(t，J＝7.83Hz，1H)。为C24H25FN6O5计算[M+H]，497；测量值497。

[1477] 实施例92.3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)酮
(化合物87)

[1478]

[1479] 向(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(0.3毫摩尔，109毫克)的DMF(2.0毫升)溶液加入Cs2CO3(0.45毫摩
尔，146毫克)和3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(0.36毫摩尔，33.6微升)。将反应混合物于
室温搅拌过夜且LCMS显示反应完成。将反应混合物倒于碎冰上并过滤和干燥所得的固
体以提供3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]
亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)酮(105毫克，78％)为灰白色固体。为
C18H18BrFN5O3计算MS(ES)[M+H]，450.05；测量值450.30。

[1480] 将所得化合物(0.2毫摩尔，92毫克)、2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(0.5毫摩尔，150毫克)、Pd(dppf)2Cl2(0.02毫摩尔，16毫克)、2当量浓度Na2CO3水溶液(1.0毫摩尔，0.5毫升)和DMA(2.0毫升)的混合物使用N2脱气并于85℃加
热4小时。冷却至室温，经由硅藻土过滤并由制备性的LCMS纯化以提供2-((Z)-((R)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧
啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基丁酸(29毫克，29％)为棕色固体。为C24H26FN6O5计算
MS(ES)[M+H]，497.19；测量值497.00。

[1481] 将所得化合物溶解于THF(1.0毫升)并冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.15毫摩尔，16.5微升)和氯甲酸异丁酯(0.1毫摩尔，15.5微升)并于室温搅拌反应混合物2
小时。由制备性LCMS纯化以提供标题化合物3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲
氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)
1
二氢呋喃-2(3H)酮(5毫克，21％)为白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.52(d，J＝
3.54Hz，1H)2.66(br.s.，3H)2.95-3.11(m，1H)3.27(br.s.，2H)3.79(s，3H)4.19-4.29(m，
1H)4.34-4.45(m，1H)4.73-4.91(m，2H)6.67(d，J ＝ 8.34Hz，1H)6.94(d，J ＝ 6.57Hz，
1H)7.00-7.15(m，2H)7.49-7.66(m，2H)。为C24H24FN6O4计算MS(ES)[M+H]，479.47；测量值
479.40。

[1482] 实施例93.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基丁酰胺(化合
物88)

[1483]

[1484] 将3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)酮(14.3毫克，
0.03毫摩尔)溶解于7当量浓度NH3-MeOH溶液并在密封管中搅拌过夜。移除溶剂并干
燥残余物以产生标题化合物2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)
苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基丁酰胺
(13.2毫克，89％)为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.83-2.16(m，2H)2.58(d，J
＝ 6.06Hz，3H)2.85-3.03(m，1H)3.07-3.25(m，1H)3.70(q，J ＝ 7.24Hz，2H)3.90(d，J ＝
11.37Hz，3H)4.54(td，J＝7.83，5.05Hz，1H)4.97-5.17(m，1H)6.69-6.85(m，1H)7.11(dd，J＝7.71，2.40Hz，1H)7.14-7.26(m，2H)7.57-7.72(m，1H)7.76(dd，J＝15.03，6.69Hz，1H)。
为C24H27FN7O4计算，496.50；测量值496.40。

[1485] 实施例94.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(化合物89)和手性
分离

[1486]

[1487] 向3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(310毫克，0.668毫摩尔)的THF(2毫
升)溶液加入N，N-二甲胺(2.0摩尔/升溶液于MeOH中，0.86毫升，1.72毫摩尔)，在室
温搅拌反应混合物过夜。移除溶剂并由LCMS纯化以提供标题化合物2-((Z)-((R)-2-氨
基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧
基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(89，80毫克，24％)为白色固体。1H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ2.63(d，J＝2.78Hz，3H)2.84-2.99(m，1H)3.01(d，J＝3.28Hz，3H)3.08-3.25(m，
4H)3.61-3.93(m，2H)4.99(dddd，J ＝ 15.03，4.86，2.59，2.27Hz，1H)5.09-5.23(m，
3H)5.91(d，J ＝ 9.09Hz，1H)6.98-7.14(m，1H)7.33(ddd，J ＝ 7.89，4.99，2.53Hz，
1H)7.38-7.48(m，1H)。为C20H25BrFN6O3记算MS(ES)[M+H]，495.34；测量值495.30。

[1488] 将2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(89)通过超临界流体色谱分析
法(SFC)在下列条件下分离为其对映异构体。

[1489] ●柱：ChiralPak AS-H(250 x 21毫米，5微米)

[1490] ●流动相：

[1491] ○A：CO2(l)

[1492] ○B：i-PrOH

[1493] ●梯度条件：25％i-PrOH

[1494] ●操作时间：8分钟

[1495] ●流率：50毫升/分钟

[1496] ●注入体积：2000微升

[1497] 实施例95.(R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基
丁酰胺(化合物92)的合成

[1498]

[1499] 将(R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(31毫克，0.063毫摩尔)、
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(93毫克，0.313毫摩尔)、
Pd(dppf)2Cl2(9.16毫克，0.013毫摩尔)、2当量浓度Na2CO3水溶液(0.156毫升，0.313毫
摩尔)和DMA(2.0毫升)的混合物使用N2脱气并于85℃加热4小时。冷却至室温，经由
硅藻土过滤并由制备性LCMS纯化以提供(R)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲
氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧
基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(92，14.4毫克，43.9％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿 -d)δ2.08-2.16(m，2H)2.60(s，3H)2.98(s，3H)3.02(d，J ＝ 9.85Hz，1H)3.10(s，
3H)3.16-3.33(m，1H)3.62-3.81(m，2H)3.89(s，3H)4.94(ddd，J ＝ 10.04，3.98，0.88Hz，
1H)5.03(t，J ＝ 6.19Hz，1H)5.27(br.s.，2H)5.79(s，1H)6.74(dd，J ＝ 8.34，0.76Hz，
1H)7.01(dd，J＝7.33，0.76Hz，1H)7.07-7.23(m，2H)7.65(dd，J＝8.34，7.33Hz，2H)。为C26H31FN7O4计算MS(ES)[M+H]，524.56；测量值524.40。

[1500] 实施例96.(S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基
丁酰胺(化合物93)

[1501]

[1502] 将(S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(26毫克，0.052毫摩
尔)、2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(78毫克，0.262毫摩
尔)、Pd(dppf)2Cl2(7.68毫克，0.01毫摩尔)、2当量浓度Na2CO3水溶液(0.131毫升，0.262毫摩尔)和DMA(2.0毫升)的混合物使用N2脱气并于85℃加热4小时。冷却至室温，经
由硅藻土过滤并由制备性LCMS纯化以提供(S)-2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲
氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧
1
基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺(93，10.3毫克，37％)为灰白色固体。H NMR(400MHz，氯
仿 -d)δ2.04-2.15(m，2H)2.60(s，3H)2.97(s，3H)3.01-3.07(m，1H)3.13(s，3H)3.30(ddd，J ＝ 16.42，3.79，1.52Hz，1H)3.70-3.84(m，2H)3.89(s，3H)4.90(dd，J ＝ 10.74，3.66Hz，
1H)5.12(t，J ＝ 6.32Hz，1H)5.26(br.s.，1H)5.78(s，1H)6.74(dd，J ＝ 8.34，0.76Hz，
1H)7.02(dd，J＝7.20，0.88Hz，1H)7.11-7.21(m，2H)7.65(dd，J＝8.34，7.07Hz，2H)。为C26H31FN7O4计算MS(ES)[M+H]，524.56；测量值524.40。

[1503] 实施例97.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-1-吗啉代
丁-1-酮(化合物94)

[1504]

[1505] 向3-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)二氢呋喃-2(3H)酮(12.0毫
克，0.025毫摩尔)的THF(1.0毫升)溶液加入吗啉(5.52微升，0.063毫摩尔)，并将反应
混合物搅拌过夜。移除溶剂并由制备性LCMS纯化以提供标题化合物2-((Z)-((R)-2-氨
基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧
啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-1-吗啉代丁-1-酮(94，5.7毫克，40％)为白色固体。
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.79-2.03(m，2H)2.57(d，J＝7.07Hz，3H)2.99(ddd，J＝16.86，
8.72，8.53Hz，1H)3.10-3.18(m，1H)3.22-3.29(m，4H)3.46-3.55(m，4H)3.57-3.62(m，
2H)3.81(d，J ＝ 5.81Hz，3H)4.95(ddd，J ＝ 19.45，8.84，4.80Hz，1H)5.00-5.06(m，
1H)6.70(dd，J＝7.58，6.06Hz，1H)7.03(d，J＝6.57Hz，1H)7.06-7.16(m，2H)7.54(ddd，J＝
19.20，8.34，5.81Hz，1H)7.67(td，J＝7.83，4.80Hz，1H)。为C28H33FN7O5计算MS(ES)[M+H]，
566.59；测量值566.50。

[1506] 实施例98.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-甲氧基-N，N-二甲
基丁酰胺(化合物95)

[1507]

[1508] 向2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺
(0.03毫摩尔，16毫克)的THF(2毫升)溶液，于0℃在N2氛下加入50％NaH(0.034毫
摩尔，1.65毫克)。搅拌反应混合物15分钟并加入硫酸二甲酯(4.08微升，0.043毫摩
尔)。在室温搅拌反应混合物3小时。使用MeOH(1毫升)猝灭并由LCMS纯化以提供
标题化合物2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲
基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-4-甲氧基-N，N-二甲基丁
1
酰胺(95，3.6毫克，25％)为灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81-2.06(m，
2H)2.47(s，3H)2.70-2.80(m，1H)2.83(d，J ＝ 10.61Hz，3H)3.05(d，J ＝ 7.58Hz，
3H)3.07-3.17(m，1H)3.20(d，J ＝ 4.80Hz，3H)3.31-3.39(m，2H)3.40-3.49(m，2H)3.87(d，J＝3.79Hz，3H)4.80-4.93(m，1H)5.06-5.22(m，1H)6.83-6.90(m，1H)7.20(d，J＝8.84Hz，
1H)7.23-7.32(m，2H)7.44(ddd，J＝14.34，8.91，5.81Hz，1H)7.85(td，J＝7.83，3.28Hz，
1H)。为C27H33FN7O4计算MS(ES)[M+H]，538.58；测量值538.40。

[1509] 实施例99.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-N-((S)-2，3-二羟基
丙基)-N-甲基乙酰胺(化合物96)的合成

[1510]

[1511] 1H NMR(400MHz，甲醇 -d4)δ2.57(d，J ＝ 5.31Hz，3H)，2.89-3.21(m，5H)，3.34-3.65(m，4H)，3.75-3.88(m，1H)，3.89(s，3H)，4.55-4.77(m，4H)，5.01(dt，J ＝ 9.16，
4.64Hz，1H)，6.77(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.12(d，J ＝ 7.33Hz，1H)，7.13-7.25(m，2H)，
7.67(dd，J＝8.21，5.68Hz，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)。为C26H30FN7O5计算[M+H]，540；
测量值540。

[1512] 实施例100.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-环丙基乙酰胺(化合物97)的
合成

[1513]1

[1514] 标题化合物97以类似于实施例87的方案制备，除了使用环丙胺以外。HNMR(400MHz，MeOD)δ0.43-0.53(m，2H)，0.68-0.79(m，2H)，2.67(dt，J ＝ 7.33，3.41Hz，
1H)，2.71(s，3H)，3.09-3.21(m，1H)，3.37-3.52(m，1H)，3.91(s，3H)，4.43(s，2H)，5.06(dd，J＝9.35，4.29Hz，1H)，6.80(d，J＝8.34Hz，1H)，7.13(d，J＝7.07Hz，1H)，7.15-7.29(m，
2H)，7.69(dd，J＝8.84，5.56Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)。为C25H26FN7O3计算[M+H]，492；测量值492。

[1515] 实施例101.(R，Z)-4-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-二甲基丁酰胺(化合物98)
的合成

[1516]

[1517] 将(R，Z)-4-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)丁酸(101a，26毫克，0.054毫摩尔)的无水THF
溶液于冰浴中冷却，并循序加入N-甲基吗啉(9微升，0.081毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(7.7
微升，0.060毫摩尔)。将混合物于氮气氛下搅拌20分钟。将33wt％的二甲胺于甲醇(54微
升，0.11毫摩尔)中的溶液加至反应，接着加温至室温并搅拌过夜。于真空移除THF并将残
余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相以H2O x 2洗并于无水Na2SO4上干燥。于真空移
除乙酸乙酯并将残余物经由制备性HPLC纯化以产生(R，Z)-4-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲
氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，
N-二甲基丁酰胺(98，6.4毫克，0.0126毫摩尔)。

[1518] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.91-2.05(m，2H)，2.46(t，J＝7.33Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.87(s，3H)，3.00(s，3H)，3.02-3.16(m，1H)，3.25(dd，J ＝ 16.55，4.67Hz，1H)，3.91(s，
3H)，4.00-4.12(m，2H)，5.05(dd，J＝8.59，4.55Hz，1H)，6.79(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(d，J＝7.33Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.59(dd，J＝8.46，5.68Hz，1H)，7.71-7.82(m，1H)。为C26H30FN7O3计算[M+H]，508；测量值508。

[1519] 实施例102.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺
(化合物99)的合成

[1520]

[1521] 向(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酸(102a，43毫克，0.095毫摩尔)的无水
DMF(1毫升)溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(72毫克，
0.19毫摩尔)、三乙胺(53微升，0.39毫摩尔)，和最后2-(甲基氨基)乙醇(102b，16微升，
0.19毫摩尔)。将反应于氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物以1∶1 DMSO∶MeOH稀释并
经由制备性的HPLC纯化，以NH4HCO3/ACN/H2O洗脱。从HPLC馏份压碎出标题化合物(化合物
1
99，11毫克，0.022毫摩尔)为白色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.57(d，J＝4.04Hz，
3H)，2.86-3.21(m，5H)，3.44-3.55(m，2H)，3.66-3.73(m，2H)，3.89(s，3H)，4.69-4.82(m，
2H)，5.01(dt，J＝9.09，4.29Hz，1H)，6.77(d，J＝8.34Hz，1H)，7.12(d，J＝7.33Hz，1H)，
7.14-7.24(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)。为C25H28FN7O4计算[M+H]，510；测量值510。

[1522] 实施例103.2-((Z)-((R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基)氨氧基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)
乙酮(化合物100)的合成

[1523]

[1524] 标题化合物100由类似于实施例102的方案制备，除了使用(S)-吡咯烷-3-醇以1
外。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.82-2.13(m，2H)，2.57(d，J＝3.03Hz，3H)，2.95(ddd，J＝
16.23，8.91，3.92Hz，1H)，3.09-3.22(m，2H)，3.38-3.54(m，2H)，3.54-3.74(m，2H)，3.90(s，
3H)，4.41(d，J＝9.35Hz，1H)，4.55-4.73(m，2H)，4.96-5.08(m，1H)，6.78(d，J＝8.34Hz，
1H)，7.12(d，J＝7.07Hz，1H)，7.13-7.24(m，2H)，7.64(dt，J＝8.53，5.84Hz，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)。为C26H28FN7O4计算[M+H]，522；测量值522。

[1525] 实施例104.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-N，N-二乙基乙酰胺(化合物101)
的合成

[1526]

[1527] 标题化合物101以类似于实施例102的方案制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.12(t，J＝7.07Hz，3H)，1.15-1.26(m，3H)，2.71(s，3H)，3.17(dd，J＝16.80，9.47Hz，
1H)，3.32-3.46(m，5H)，3.89(s，3H)，4.65-4.81(m，2H)，5.05(dd，J ＝ 9.47，4.17Hz，1H)，
6.79(d，J＝8.34Hz，1H)，7.13(d，J＝7.33Hz，1H)，7.15-7.29(m，2H)，7.70(dd，J＝8.59，
5.56Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)。为C26H30FN7O3计算[M+H]，508；测量值508。

[1528] 实施例105.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-吗啉代乙酮(化合物102)的合
成

[1529]

[1530] A.(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(105a)

[1531] 将(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-硫酮(31I，366毫克，1.0毫摩尔)、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(588毫
克，4.0毫摩尔)、Hg(OAC)2(640毫克，2.0毫摩尔)和甲苯(5毫升)的混合物于100℃加
热2小时。冷却混合物至室温并经由硅藻土过滤。浓缩滤液，并使用无水甲醇将所得油状
残余物磨碎以提供灰黄色固体。过滤并干燥以提供((R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯
基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(105a，
1
384毫克，80％)为灰黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.22(s，3H)，0.23(s，
3H)0.97(s，9H)2.70(s，3H)2.91(dd，J ＝ 16.42，8.08Hz，1H)3.19(ddd，J ＝ 16.36，4.86，
1.26Hz，1H)4.99(ddd，J＝7.77，5.12，2.02Hz，1H)7.05(td，J＝8.27，2.65Hz，1H)7.33(dd，J＝8.08，2.78Hz，1H)7.39(dd，J＝8.72，5.94Hz，1H)。为C20H28BrFN5OSi计算MS(ES)[M+H]，
480.12；测量值480.30。

[1532] B.(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(105b)

[1533] 向((R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(105a，384毫克，0.8毫摩尔)的二噁烷(2毫
升)溶液加入1∶9 TFA-H2O并于室温搅拌反应混合物2小时。过滤所得固体并使用二
噁烷洗。干燥所得固体以提供(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢
1
吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(105b，206毫克，70％)为灰黄色固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 2.56(s，3H)2.83(dd，J＝15.92，4.55Hz，1H)3.17(dd，J＝16.04，5.94Hz，
1H)4.90(q，J＝4.97Hz，1H)7.20(d，J＝1.52Hz，1H)7.21-7.23(m，1H)7.57(ddd，J＝8.34，
1.64，1.39Hz，1H)9.82(s，1H)。为C14H14BrFN5O计算MS(ES)[M+H]，366.03；测量值366.20。

[1534] C.(R，Z)-甲基2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酸酯(105c)

[1535] 向(R，Z)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(105c，150毫克，0.4毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液加入CsCO3(195
毫克，0.6毫摩尔)并于室温搅拌反应混合物30分钟。接着加入2-溴乙酸甲酯(45微
升，0.48毫摩尔)并搅拌反应混合物过夜。LCMS显示起始物质反应完成。将反应混合物
倒于碎冰上并过滤所得固体且使用冷水洗。干燥所得固体以提供(R，Z)-甲基2-(2-氨
基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)
1
乙酸酯(105c，172毫克，99％)为淡棕色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.66(s，
3H)3.12-3.18(m，1H)3.24-3.32(m，1H)3.71(s，3H)4.57(s，2H)4.96(ddd，J ＝ 8.40，4.48，
1.77Hz，1H)7.01(td，J＝8.27，2.65Hz，1H)7.23-7.29(m，1H)7.39(dd，J＝8.84，5.81Hz，
0H)。为C17H18BrFN5O3计算MS(ES)[M+H]，438.05；测量值438.00。

[1536] D.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酸(105d)

[1537] 将(R，Z)-甲基2-(2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酸酯(105c，175毫克，0.4毫摩尔)、2-(6-甲氧吡啶-2
基)-6-苯基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(298毫克，1，0毫摩尔)、Pd(dppf)2Cl2(32.5毫克，
0.04毫摩尔)、2当量浓度Na2CO3(1.0毫升，2.0毫摩尔)在DMA(3毫升)中的混合物使用N2
脱气并于85℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液以提供棕色油，其由制备性LCMS纯化以提供(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲
氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酸
1
(105d，56毫克，31％)为白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.79(s，3H)3.16(dd，J＝17.05，10.48Hz，1H)3.45(dd，J＝17.05，3.92Hz，1H)3.88(s，3H)4.59(d，J＝3.03Hz，
2H)4.96(dd，J＝ 10.36，3.79Hz，1H)5.90(brs，1H)6.76(d，J ＝ 8.34Hz，1H)7.02(d，J ＝
6.82Hz，1H)7.14(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)7.19(td，J＝8.34，2.78Hz，1H)7.62(dd，J＝
8.59，5.56Hz，1H)7.68(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。为C22H22FN6O4计算MS(ES)[M+H]，453.16；
测量值453.30。

[1538] E.(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-吗啉乙酮(化合物102)

[1539] 向(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)乙酸(105d，0.05毫摩尔，22.6毫克)的
DMF(0.5毫升)溶液加入HBTU(0.075毫摩尔，28毫克)、Et3N(0.125毫摩尔，17微升)和
吗啉(0.1毫摩尔，8.3微升)。在室温搅拌反应混合物过夜且LCMS显示反应完成。由制
备性LCMS纯化以提供标题化合物(R，Z)-2-(2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)
苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]亚嘧啶-5(6H)-基氨氧基)-1-吗啉乙酮(102，
1
5.7毫克，22％)为灰白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.83(s，3H)3.15(dd，J＝
17.31，10.23Hz，2H)3.43-3.51(m，2H)3.63(d，J ＝ 5.31Hz，2H)3.65-3.71(m，4H)3.89(s，
3H)4.71(s，2H)4.97(dd，J ＝ 10.36，3.79Hz，1H)5.96(br.s.，1H)6.77(d，J ＝ 8.34Hz，
1H)7.03(d，J＝7.07Hz，1H)7.14(dd，J＝9.35，2.78Hz，1H)7.19(td，J＝8.40，2.65Hz，
1H)7.63(dd，J＝8.84，5.56Hz，1H)7.68(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。为C26H28FN7O4计算MS(ES)[M+H]，522.22；测量值522.00。

[1540] 以上实施例所揭示的反应方案用于制备下表所列的化合物：

[1541]

[1542]

[1543]

[1544]

[1545]

[1546]

[1547]

[1548]

[1549]

[1550]

[1551]

[1552]

[1553]

[1554]

[1555]

[1556]

[1557]

[1558] 实施例106.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(化合物61)的替代合成

[1559]

[1560] 步骤A.(R)-5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(化合物106c)的合成

[1561] 在氮气层之下，向2-颈圆底烧瓶加入(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(106a，1.00克，2.85毫摩尔)、1H-苯并[d]
[1，2，3]三唑(106b，0.678克，5.70毫摩尔)和无水乙腈(14毫升)。将磷酰三氯(0.796
毫升，8.54毫摩尔)缓慢加至该混合物，接着将反应于75℃油浴加热18小时。通过LC/MS
发现，约7-10％的化合物1保持为未反应的。浓缩反应混合物，接着以80毫升乙酸乙酯稀
释并将所得混合物缓慢加至40毫升饱和碳酸氢钠。分配各层。将水层以40毫升乙酸乙
酯再洗一次。将有机层合并，以盐水洗，于硫酸钠上干燥，并浓缩为黄-淡棕色固体，1.72克，包含约0.37克过量苯并三唑。粗物质可用于下一步骤而不经纯化。为C20H15BrFN7计算
1
MS(ES)[M+H]，452；测量值452.3-454.3。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.96(s，3H)，2.74(dd，J＝16.42，14.91Hz，1H)，3.13(dd，J＝16.55，4.17Hz，1H)，5.20(dd，J＝14.91，4.04Hz，
1H)，5.69(s，2H)，7.03-7.12(m，1H)，7.38(dd，J ＝ 8.21，2.65Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，
7.56-7.63(m，1H)，7.74(dd，J＝8.84，6.06Hz，1H)，8.16(d，J＝9.35Hz，2H)。

[1562] 步骤B.(7R)-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧氨基)-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(化合物106e)的合成

[1563] 将(R)-5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(1.13克，2.50毫摩尔)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)
羟胺(0.322克，2.75毫摩尔)合并于15毫升乙腈中。接着加入乙酸(0.858毫升，15.0
毫摩尔)并于室温搅拌反应混合物18小时。次日，反应完成并于真空浓缩且接着由快速
柱色谱SiO2纯化，梯度为30-100％乙酸乙酯/己烷。得到0.838克的化合物5，74.5％产
1
率。为C19H21BrFN5O2计算MS(ES)[M+H]，450；测量值450.3-452.3。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.45-1.97(m，6H)，2.72(s，3H)，2.91(ddd，J＝16.17，10.86，7.83Hz，1H)，3.05-3.26(m，
1H)，3.58-3.71(m，1H)，3.86-4.08(m，1H)，4.92-5.06(m，1H)，5.25(dd，J ＝ 5.81，2.27Hz，
1H)，5.63(d，J＝4.04Hz，2H)，5.79-5.88(d，J＝36Hz，1H)，6.93-7.11(m，J＝16.07，8.19，
8.19，2.65Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.35-7.44(ddd，J＝36Hz，1H)。

[1564] 步骤C.(7R)-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧氨基)-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(化合物106g)的合成

[1565] 合并(7R)-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧氨基)-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(0.838克，1.86毫摩尔)、2-(6-甲氧吡啶-2-基)-6-苯
基-1，3，6，2-二氧杂环戊硼烷(1.33克，4.47毫摩尔)、碳酸钠2摩尔/升溶液(3.72毫升，
7.44毫摩尔)于N，N-二甲基乙酰胺(12毫升)中并接着使用氮气净化混合物5分钟。接
着加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.136克，0.186毫摩
尔)，将反应于85℃油浴加热过夜。次日，将反应以乙酸乙酯80毫升稀释，以盐水洗(80毫
升)，于硫酸钠上干燥，并浓缩为粗产物，其接着由快速柱色谱SiO2纯化，梯度为20-100％乙酸乙酯/己烷以得到白色固体，1.11克产物，被质量为182(来自硼酸酯，化合物6的副产
物)的杂质污染。为C25H27FN6O3计算MS(ES)[M+H]，479；测量值479.4。

[1566] 步骤D.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮肟(化合物61)的合成

[1567] 将(7R)-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧氨基)-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(0.891克，1.86毫摩尔)溶解于10
毫升二噁烷。接着将二噁烷(1.86毫升，7.45毫摩尔)中的4摩尔/升HCl缓慢加入上述
经搅拌的溶液。在所有HCl加入后，黄色固体在反应烧瓶底部形成。进行脱保护30分钟，接着倒出上清液。加入二氯甲烷以洗固体，接着将其倒出。重复此过程数次。在二噁烷和二氯甲烷洗液中未发现任何产物。接着将固体产物由快速柱色谱SiO2纯化，梯度2-15％甲醇/
氯仿以产生0.404克的产物，经2步骤63.5％产率。为C20H19FN6O2计算MS(ES)[M+H]，395；
1
测量值395.3。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.60(s，3H)，3.09-3.19(m，1H)，3.29-3.34(m，
1H)，3.91(s，3H)，5.45(br.s.，1H)，6.82(d，J ＝ 8.34Hz，1H)，7.16(d，J ＝ 6.57Hz，1H)，
7.19-7.30(m，2H)，7.55(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.34，7.33Hz，1H)。

[1568] 实施例107.(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟苯甲酸盐形式A的
制备

[1569] 将(R，Z)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮O-(S)-3，4-二羟基丁基肟(化合物37，20毫克，白色粉
末)在装备有磁性搅拌棒的反应容器中称重。加入氯仿(5毫升)和1，4-二噁烷中的苯甲
酸(340微升，0.124摩尔/升)，将反应混合物在5℃冷却。以氮气的轻柔气流蒸发溶剂，获
得糊状物。

[1570] 向残余物加入丙酮(2.5毫升)。在室温超声处理混合物，直到获得溶液。加入庚烷(1毫升)，将混合物在5℃冷却。以氮气的轻柔气流蒸发溶剂，获得固体。

[1571] 将残余固体通过粉末X射线衍射、差示扫描量热法(DSC)和热解重量法表征。图2显示粉末X射线衍射的衍射图，包含晶体产物特征性的不同线。图3显示DSC热谱图，其
显示在128℃开始的吸热。固体具备128℃的熔点。

[1572] 此外，以上反应方案及其变化形式可用于制备下列化合物。应了解的是，一种化合物的列举意为包涵所有不同的可能的立体异构体。

[1573]

[1574]

[1575]

[1576]

[1577]

[1578]

[1579] 实施例A.生物学分析

[1580] 1.HSP90抑制剂的酶结合(荧光极化)分析

[1581] a.HSP90α蛋白质的制备

[1582] 本实施例描述一种蛋白质(其包括HSP90α的N端结构域)的克隆，表达和纯化。值得注意的是，各种各样的其它的表达系统和宿主也适合用于此种蛋白质的表达，如本领
域技术人员所容易了解的。

[1583] 人类野生型HSP90α的序列是本领域公知的；参见，Chen B.等人.Genomics 200586：627-637。编码HSP90α的基因可以从RNA、cDNA或者cDNA文库分离。在这种情况下，分离编码HSP90α的镜像克隆5270926(ATCC)的残基9-236的基因。将编码包括人类HSP90α
的N端核苷酸结合域的人类HSP90α的片段的基因的部分克隆至pET28a载体(Novagen)。
该载体的DNA序列示于SEQ ID NO：1。从该载体的表达产生由带有N端可切除的6组氨酸
标签和裂解位点的HSP90α的重组N端核苷酸结合域构成的蛋白质。此重组蛋白质的氨基
酸序列显示于SEQ ID NO：2。

[1584] 以IPTG诱导重组的人类N端截短的His6-HSP90α在大肠杆菌(BL21)细胞中的表达。将来自24x60毫升管的细胞浆液(在多管气升式发酵器生长)使用自动化的样品细胞
溶解器溶解。简言之，将每支管中的细胞小团悬浮于21毫升的溶解缓冲液(其包含50毫摩
尔/升Tris pH 7.9，50毫摩尔/升NaCl，1毫摩尔/升氯化镁，0.6克/升溶菌酶(Sigma)，
100微升/升Benzonase(Novagen))。在细胞溶解以后，加入缓冲液；以超声处理管75秒，
然后培养20分钟。在培养以后，加入5摩尔/升NaCl以使最后盐浓度为400毫摩尔/升。
以超声处理管50秒，接着以每分钟3400转离心50分钟。收集上清液并加入4毫升ProBond
Ni树脂(Invitrogen)。在至少30分钟以后，树脂被离心下来，使用25毫摩尔/升Tris pH
7.6，400毫摩尔/升NaCl，20毫摩尔/升咪唑洗，倒入柱中且以10倍柱体积的相同缓冲液
洗。使用3倍柱体积的25毫摩尔/升Tris pH 7.6，400毫摩尔/升NaCl，400毫摩尔/升
咪唑从柱中洗脱蛋白质。将洗出液上样至Supedex 200柱(GE Healthcare)，其以25毫摩
尔/升Tris pH 7.6，250毫摩尔/升NaCl，0.25毫摩尔/升TCEP，1毫摩尔/升EDTA平衡，
且峰分馏物使用10kDA MWCO离心浓缩器(Millipore)合并且浓缩到约6毫克/毫升。将
小份在液氮中快速冷冻并存放在-80℃。在4℃完成所有纯化。

[1585] b.荧光极化探针的制备

[1586] 设计和合成一种荧光标记的小分子作为探针(TSD-FP探针)以确定测试化合物对HSP90蛋白质的结合亲合力。小分子，(S，E)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧吡啶-2-基)
苯基)-4-甲基-7，8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮O-2-氨基乙基肟(化合物24)的合成叙述于
上文实施例24和25。TSD-FP探针根据以下方案制备：

[1587]

[1588] 向包含化合物24(5毫克，0.00908毫摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(0.6毫升)和三乙胺(6.3微升，0.0454毫摩尔)中的溶液的4毫升小管加入(5-((2，5-二氧吡咯烷-1-基
氧)羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸(5-FAM，4.7毫克，0.01毫摩
尔，1.1当量)在二氯甲烷(0.4毫升)中的溶液；将混合物于室温搅拌过夜。当反应完成时，如由LC/MS所确定的，使用MeOH稀释反应混合物并直接由制备性HPLC纯化以提供TSD-FP
+
探针为白色固体(6.8毫克，75％)。ESI-MS：m/z 795.4(M+H)。

[1589] c.体外分析HSP90抑制剂的酶促活性.

[1590] 本发明化合物对HSP90α的抑制作用由荧光极化分析确定。该分析在黑色384-孔板并在包含25毫摩尔/升Hepes pH 7.3、150毫摩尔/升NaCl、0.1毫摩尔/升EDTA、0.01％
Brij35、1毫摩尔/升DTT的分析缓冲液进行。

[1591] 对每个测试孔，加入小份缓冲液、2微升10％DMSO中的测试化合物、4微升6.25纳摩尔/升的TSD FP探针、4微升12.5纳摩尔/升纯化的HSP90α蛋白质。对于阳性对照，
使用1微摩尔/升的格尔德霉素(GM)而不是测试化合物(GM是已知结合至HSP90的N端
ATP结合袋的天然苯醌安莎霉素且抑制ATP结合和ATP依赖性伴侣(chaperone)活性)。对
于阴性对照，未加入抑制剂。将分析混合物在室温培养60分钟和过夜(960分钟)。分析
混合物(60分钟和过夜培养)的荧光强度使用Analyst HT(MolecularDevices)，激发波长
485纳米和发射波长535纳米而得到。

[1592] d.IC50值的计算

[1593] IC50值可由化合物浓度和FP信号至标准IC50等式的非线性曲线拟合而计算得到。参见J.Kim等人“Development of a Fluorescence Polarization Assay for the
Molecular Chaperone Hsp90(对分子伴侣Hsp90的荧光偏振测定的开发)”J.Biomolecular Screening 2004 9(5)。

[1594] HSP90在已知化合物浓度的抑制百分比定义为：

[1595] 100％×[1-(FP化合物/FP空白)]

[1596] 其中FP化合物为在已知测试化合物浓度所观察到的极性荧光，FP空白是在仅赋形剂存在下所观察到的极性荧光。

[1597] 测试化合物的pIC50值(产生50％抑制的化合物摩尔浓度的负对数)由以下等式的非线性最小平方曲线拟合计算：

[1598] 抑制百分比＝100％/(1+(10-pIC50/10log[I]))

[1599] 抑制百分率比化合物浓度。测试化合物的50％抑制浓度(IC50)由加10至负pIC50而计算(10-pIC50)。

[1600] 作为参考，分析了已知的HSP90抑制剂格尔德霉素(GM)和17烯丙基氨基，17-去甲氧格尔德霉素(17-AAG)，且结果摘要在表1。要注意这两种抑制剂显示了HSP90结合的
时间依赖性行为，这在本发明的小分子抑制剂之中不常见。

[1601] 表1.已知HSP90抑制剂的IC50值

[1602]

[1603] 2.细胞活力分析

[1604] 将BT-474、HT-29、K-562和MKN-45肿瘤细胞系根据供货商(American TypeCulture Collection，Rockville，MD或Human Science Research Resources Bank，Osaka，Japan)维持。将细胞在96-孔组织培养微板中以每孔5,000-25,000细胞接种并且在加入
化合物或DMSO(二甲基亚砜)赋形剂之前培养24个小时。其中细胞仅以DMSO处理的样品
用作阴性对照，其中细胞以17-AAG处理的样品用作阳性对照。在72个小时处理测试化合
物以后，由代谢活性细胞的四唑盐MTS(Promega，Madison，WI)的转化经由使用Spectramax微板读取器(Molecular Devices，San Diego，CA)测量OD490纳米而确定。为产生浓度-响
应曲线，将细胞一式两份地使用一定范围的系列化合物稀释液处理(最后的DMSO浓度是
0.5％)。每孔存活细胞的百分比由校正背景值和对经DMSO处理的细胞标准化(normalize)
而确定。细胞活力抑制的EC50值使用XL fit4 Microsoft Excel曲线拟合软件计算。

[1605] 3.HSP70β诱导分析

[1606] HSP70β/β 半乳糖苷酶报告载体购自 Stressgen BioreagentsCorporation(Victoria，BC Canada)。根据由Stressgen提供的实验方法，在每10平
方厘米的培养板上，将此载体瞬时地转染至2百万个HeLa细胞，使用基于脂质的转染剂
HeLaMONSTER(Mirus Bio Corporation，Madison，WI)。接着将细胞在96孔板中以20,000
个细胞/孔铺板，在恢复24小时后，以测试化合物处理10小时。为产生浓度-响应曲线，
将细胞一式两份地使用一定范围的系列化合物稀释液处理(最后的DMSO浓度是0.5％)。
为测量β-半乳糖苷酶活性，使用Galacto-Star系统(Applied Biosystems，Bedford，MA)
制备裂解液。总非红外发光在EnVision读板器(Perkin Elmer，Turku，Finland)读取。
HSP70β/β-半乳糖苷酶诱导的EC50值使用XL fit4 Microsoft Excel曲线拟合软件计算。
仅以DMSO处理的细胞样品用作阴性对照，17-AAG样品用作阳性对照。

[1607] 4.HSP90客户蛋白HER-2的蛋白质点杂交

[1608] 将1百万个SKOV3细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD)接种在35平方毫米孔中的包含10％胎牛血清的McCoy’s 5A培养基。接种24小时后，以2.5
倍系列稀释于DMSO(最后的DMSO浓度是0.5％)的化合物处理细胞。以测试化合物培养16
小时以后，全细胞裂解液由在62.5毫摩尔/升Tris-HCl，pH 7，1％SDS，10％甘油中溶解细胞而制备。蛋白质是由SDS-PAGE解析并转移至PVDF薄膜。对薄膜使用适当的一抗探测，
接着与二次IRDye 680-或800CW共轭抗体培养(Li-Cor，Lincoln，NE)一起培养。HER-2/
ERBB2使用单克隆抗体(Cell Signaling Technologies，Danvers，MA)分析。总HSP70水平
也使用小鼠单克隆抗体(Stressgen，Ann Arbor，MI)分析。PCNA用作蛋白质上样量的对照，并由单克隆抗体(Calbiochem，San Diego，CA)检测。将印迹在Odyssey(Li-Cor，Lincoln，NE)上扫描，对应于PCNA、HER-2/ERBB2的信号使用Li-Cor软件定量。总HER-2/ERBB2蛋
白质EC50的减少使用XLfit4Microsoft Excel曲线拟合软件，曲线拟合总HER-2/ERBB2信
号对PCNA蛋白质信号的比值来获得。

[1609] 实施例B.本发明化合物的体外HSP90结合亲合力

[1610] 本发明化合物对HSP90的酶活性使用揭示于实施例A-1的方法确定。本发明的化合物为HSP90的抑制剂；示例化合物的IC50值典型地低于1μM，且更典型地低于100nM。所
选化合物的IC50值报告于表2。

[1611] 表2：示例化合物对HSP90的IC50

[1612]

作为HSP90抑制剂的肟衍生物转让专利

申请号 : CN200980111717.0

文献号 : CN101983191A

文献日 : 2011-03-02

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相似专利: 请登录后查看

发明人 : Y·K·陈 , E·W·柯 , P·甘图帕里 , J·D·劳森 , W·R·L·诺兹 , J·A·斯塔福德 , H-T·藤-努

申请人 : 武田药品工业株式会社

摘要 :

权利要求 :

说明书 :

作为HSP90抑制剂的肟衍生物

发明内容