一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法

摘要

本发明揭示了一种释药性能、机械性能被改善及其生产重现性被提高的、外覆有含有众多充有空气的释药微孔的控释衣膜的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法。该制备方法包括：1)制备芯料；2)用含有可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒的聚合物的溶液或分散液对上述芯料包覆控释衣膜；3)愈合处理上述聚合物衣膜直至该包衣芯料具有稳定的溶出特性终点；4)挥去和/或降解掉上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质；其中，步骤4)在步骤3)之后完成。

权利要求

1.一种综合性能被改善的、外覆有含有众多充有空气的释药微孔的控释衣膜的控释制剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括：

1）、制备含有一种生物活性物质的芯料；

2）、用不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分散液对上述芯料包覆控释聚合物衣膜，该聚合物的溶液或分散液中分散有不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶剂或分散剂的药学上可接受的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质颗粒,上述的聚合物选自醋酸纤维素丁酸酯、醋酸纤维素、聚乙烯乙酸酯及其混合物,上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质颗粒选自氯化铵、乙基香草醛、苯甲酸及其混合物；

3）、将上述的包衣芯料置于高于上述聚合物衣膜的玻璃化转变温度的温度下愈合处理，直至该包衣芯料具有稳定的溶出特性，愈合处理终点通过比较刚结束愈合处理的包衣芯料与在40±2℃的温度及不低于50%且不高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的吸湿临界相对湿度的相对湿度下的加速贮存条件中放置3个月和/或6个月的包衣芯料的溶出特性而确定，在上述愈合处理过程中及上述加速贮存条件中放置过程中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的物质及可降解成无害气体的物质的净固体量不减少；

4）、在低于上述聚合物衣膜玻璃化转变温度的温度下升华和/或降解掉位于上述聚合物衣膜中的上述可升华性的物质和/或可降解成无害气体的物质形成释药微孔；其中，步骤4）在步骤3）之后完成。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的释药微孔平均孔径不低于50μm。

3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的释药微孔平均孔径不低于100μm。

4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的释药微孔平均孔径不低于150μm。

5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的聚合物衣膜的玻璃化转变温度为40至80℃。

6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的聚合物衣膜的玻璃化转变温度为45至70℃。

7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的聚合物衣膜的玻璃化转变温度为50至65℃。

8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的愈合处理在大于或等于所述的愈合处理进行时的温度下的所述可升华的物质的平衡分压和/或在大于或等于所述的愈合处理进行时的温度下的所述可降解成无害气体的物质的所有降解产物的平衡分压下或者在低于所述的愈合处理进行时的压力下的所述可降解的物质的最低降解温度的温度下进行。

9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的愈合处理在高于所述的聚合物衣膜玻璃化转变温度10℃以上的温度下进行。

10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的愈合处理在不高于所述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的吸湿临界相对湿度的湿度下进行。

11.根据权利要求1的制备方法，其特征在于在减压或真空下及在低于衣膜玻璃化转变温度5℃以下的温度下升华所述的可升华性的物质和/或降解掉所述的可降解成无害气体的物质。

12.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在1标准大气压下的熔点及其开始升华或降解的温度高出（含）10℃于所述的聚合物的混合包衣液的最低成膜温度或所述聚合物衣膜的玻璃化转变温度。

13.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在1标准大气压下的熔点及其开始升华或降解的温度高出（含）20℃于所述的聚合物的混合包衣液的最低成膜温度或所述聚合物衣膜的玻璃化转变温度。

14.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在包衣液中温度25℃/或包衣工艺进行时的温度下的溶解度不高于10mg/ml。

15.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的聚合物的溶液或分散液还含有聚合物增强剂和/或聚合物增韧剂。

16.权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于所述的聚合物衣膜的孔隙率为孔隙率为40%～80%的。

17.根据权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于所述的芯料为规则或不规则形式的片、颗粒、丸、晶体或载药树脂。

18.根据权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于所述的生物活性物质选自中枢兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛风药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神经系统药物、钙拮抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗组胺药、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药及它们的混合物。

19.根据权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于所述的生物活性物质选自中草药提取物。

20.根据权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于所述的生物活性物质选自SRA-333、阿莫西林、阿司达莫、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、别嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯、地西泮、泛昔洛韦、非洛地平、非诺贝特、氟伐他汀钠、阿昔莫司、维生素B6、富马酸喹硫平、富马酸美托洛尔、富马酸依美斯汀、格列喹酮、格列齐特、枸橼酸钾、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉西坦、己酮可可碱、甲硝唑、酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利巴韦林、磷酸苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他汀、马来酸曲美布汀、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地尔、萘普生钠、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那新、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头孢克肟、维生素C、维生素E烟酸酯、乌拉地尔、烟酸、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥昔布宁、盐酸倍他司汀、盐酸二甲双胍、盐酸伐昔洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛尔、盐酸尼卡地平、盐酸帕罗西汀、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲马多、盐酸曲美他嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗辛、盐酸左旋沙丁胺醇、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲达帕胺、愈创甘油醚、左羟丙哌嗪、苯扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二氢麦角碱、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛尔、酒石酸双氢可待因、硫酸吗啡、硫酸庆大霉素、硫酸亚铁、氯化钾、吗多明、萘呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉帕米、维铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸普萘洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿西美辛、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列齐特、琥珀酸亚铁、卡马西平、磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、头孢氨苄、盐酸阿夫唑嗪、盐酸丁咯地尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、青藤碱、5-单硝异山梨醇酯、丙戊酸钠、多巴丝肼、马来酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、盐酸哌甲酯、盐酸羟考酮。

21.根据权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于所述的生物活性物质选自阿莫西林—克拉维酸钾复方、阿司匹林—磷酸川芎嗪复方、阿司匹林—双嘧达莫复方、扑热息痛—盐酸伪麻黄碱—顺丁烯二酸右旋溴苯吡胺复方、单硝酸异山梨酯—阿司匹林复方、二甲双胍—罗格列酮复方、盐酸非索那定—盐酸伪麻黄碱复方、非洛地平—酒石酸美托洛尔复方、洛伐他汀—烟酸复方、西替利嗪—盐酸伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定—盐酸伪麻黄碱复方、愈创甘油醚—伪麻黄碱—右美沙芬复方、格列吡嗪—盐酸二甲双胍复方、格列美脲—二甲双胍复方、氯雷他定—扑热息痛—伪麻黄碱复方、氯雷他定—伪麻黄碱复方、马来酸依那普利—非洛地平复方、伪麻黄碱—萘普生钠复方、烟酸—辛伐他汀复方、愈创甘油醚—盐酸伪麻黄碱复方、卡比多巴—左旋多巴复方、茶碱—沙丁胺醇复方、硫酸庆大霉素—二氧化锆复方。

22.根据权利要求1至15中任意一项的制备方法，其特征在于进一步包水溶性衣膜。

说明书

一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法。更具体地说，本发明涉及一种综合性能被改善特别是生产重现性及释药稳定性被提高的、外覆有含有众多充有空气的释药微孔的控释衣膜的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法。 背景技术

[0002] 一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控制药物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要衣膜的微孔来改善包衣膜的通透性(permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面积较小时。

[0003] 例如，已有技术提出一些控释制剂制备方法，其通过挥发在薄膜中的具有挥发性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔的方法来控释药物释放。例如：EP0425023(或US42561989、US5126146)揭示了一种含有微孔的纤维质薄膜衣的通过渗透压控释释放药物的装置，此微孔的平均孔径为10埃-100微米，占薄膜衣体积的5-95％。在此专利技术实施方案中，发明人提及了一种通过在薄膜愈合(固化，curing)处理过程中在薄膜中产生气体使薄膜形成微孔的方法。所述产气的方法是挥发在薄膜中的具有挥发性的成分或通过化学反应生产气体。

[0004] 此外，US5798119揭示了一种含有微孔的薄膜衣及一释药开口的在非水环境中控释释放有效成分的渗透泵装置，此微孔被气体充满，其平均孔径为0.1-30微米，占薄膜衣体积的5-95％。在此专利技术实施方案中，发明人提及了利用薄荷脑、萘、樟脑、苯酚、乙酸铵、碳酸铵等可升华的或可降解性的成分颗粒在薄膜衣中形成微孔的方法。 [0005] 上述提及的二专利技术没有对利用挥发在薄膜中的具有挥发(或升华)性的成分(物质)或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分(物质)来形成微孔的方法作进一步的说明，而且，至今没有此类其他相关技术。本发明人对此方法作进一步深入的研究，结果发现，薄膜愈合(固化，curing)处理与微孔的形成同时进行，或者薄膜愈合(固化，curing)处理在微孔的形成之后进行，制成的由此微孔控释药物释放的控释制剂制具有一些较严重的问题。

[0006] 例如，制剂的稳定性有较大的问题，即溶出释放特性随着老化而变化的问题：此技术制备的控释制剂存放一段时间后，其释药性能或释药的速率常常较大幅度的下降，而制剂中的药物含量基本没有变化或者变化幅度相对小得多。

[0007] 再如，较差的生产重现性，特别是US5798119：有时有些批次药物释放相对较快，但大都非常缓慢甚至不释放；即使用同一批次(颗粒大小一致)的可升华的物质颗粒来制备控释制剂制，结果制成的控释制剂制的药物释放速率在不同批次间差异非常大，在实际生产非常难控制；按上述方法制得的制剂的机械性能(如机械强度、与底物的粘附或附着性)等不同批次间也常常不一致，不同批次间差异非常大。用显微镜对上述不同批次的产品进行观测，结果发现其薄膜中的微孔的大小较原挥发性的成分颗粒大小大幅缩少甚至完全闭合；在不同批次间平均孔径差异非常大，尽管原挥发性的成分颗粒平均大小一致。 [0008] 特别需要指出的是，此技术制备的控释制剂的释药性能或释药的速率常常明显偏低于采用颗径同等大小的水溶性较好的物质作致孔剂的膜控释制剂，而采用颗径同等大小的中空(即无致孔剂存在)的微孔来控释药物的膜控释制剂理应快于或至少不低于含有颗径同等大小的致孔剂的膜控释制剂，因为致孔剂需要溶解成微孔才能控释药物，而致孔剂需要溶解需要一定的时间，使药物释放时会出现一定的时滞性。

[0009] 此外，此技术制备的控释制剂的控释膜的机械性能也常常偏低，有较大的改善空间，而控释膜的机械性能对于预防控释制剂因控释膜破裂出现的剂量倾释(dose-dumping)具有决定性作用。

[0010] 已有一些技术解决溶出释放特性随着老化而变化的问题。例如，US5286493揭示了一种稳定的控释制剂的制备方法，该方法用增塑的药学上可接受的聚丙烯酸(酯)(或乙基纤维素)的水分散体包覆含有一种生物活性物质的芯料，并在高于增塑的聚丙烯酸(酯)的水分散体的玻璃化转变点的温度固化上述增塑的聚丙烯酸(酯)包衣直至固化的包衣制剂具有稳定的溶出特性，固化终点通过比较刚结束固化的包衣制剂和在37℃的温度和80％的相对湿度的加速贮存条件下放置1个月的包衣片的溶出特性而确定。再如，US5639476揭示了一种稳定的含聚丙烯酸(酯)(或乙基纤维素)控释衣膜的控释制剂，该技术提出固化终点通过比较刚结束固化的包衣制剂和在40℃的温度和75％的相对湿度的加速贮存条件下放置1个月的包衣制剂的溶出特性而确定。又如，US6210714也揭示了一种稳定的控释制剂的制备方法，该方法用增塑的药学上可接受的聚丙烯酸(酯)(或乙基纤维素)的水分散体包覆含有一种生物活性物质的速释片剂，并在高于增塑的聚丙烯酸(酯)(或乙基纤维素)的水分散体的玻璃化转变点的温度固化上述增塑的聚丙烯酸(酯)(或乙基纤维素)包衣直至固化的包衣片具有稳定的溶出特性，固化终点通过比较刚结束固化的包衣片和在37-40℃的温度和75-80％的相对湿度的加速贮存条件下放置3个月的包衣片的溶出特性而确定。但是这些技术存在一些重大缺隙，如当控释衣膜中含有致孔剂成分时，特别是那些水溶性较高的成分时，在高湿条件下固化可能使这些成 分从控释衣膜中析出，并改变溶出特性。

[0011] 因此，现实中还需要对上述控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法作进一步的技术改进。

[0012] 发明目的

[0013] 本发明主要目的就是提供一种上述的控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法，该方法制得的制剂在释药方面的性能获得相对较大的改善。

[0014] 本发明主要目的就是提供一种上述的控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法，该方法制得的制剂在控释膜的机械性能方面获得相对较大的改善。

[0015] 本发明主要目的就是提供一种上述的控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法，该方法制得的制剂在释药方面具有相对较高的稳定性。

[0016] 本发明主要目的就是提供一种上述的控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法，该方法制得的制剂在释药方面具有相对较高生产重现性。

[0017] 本发明另一个主要目的就是提供一种上述的控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法，该方法制得的制剂在控释膜的机械性能方面具有相对较高生产重现性。 [0018] 其它目的详见下列说明书。

发明内容

[0019] 本发明提供了一种综合性能被改善特别是释药稳定性及生产重现性被提高的、外覆有含有众多充有空气的释药微孔的控释衣膜的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法，该制备方法包含下列几个基本步骤：1)、制备含有一种生物活性物质的芯料；2)、用包含有或不含有药学上可接受的增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分散液对上述芯料包覆控释聚合物衣膜，上述聚合物的溶液或分散液中分散有不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶溶剂或分散剂的药学上可接受的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质颗粒；3)、将上述的包衣芯料置于高于上述聚合物衣膜的玻璃化转变温度的温度下愈合处理，直至该包衣芯料具有稳定的溶出特性，愈合处理终点通过比较刚结束愈合处理的包衣芯料与在40±2℃的温度及不低于50％且不高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的(吸湿)临界相对湿度的相对湿度下的加速贮存条件中放置3个月和/或6个月的包衣芯料的溶出特性而确定，在上述愈合处理过程中及上述加速贮存条件中放置过程中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的物质及可降解成无害气体的物质的净固体量不减少； 4)、在低于上述衣膜玻璃化转变温度的温度下升华和/或降解掉位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质形成释药微孔；其中，步骤4)在步骤3)之后完成。

[0020] 本发明使用的术语“控释衣膜”是指包覆于控释制剂的核芯外表面上的含有足够量的疏水性（聚合物）材料的并具有足够机械强度维持控释制剂在置于水溶液释药过程中的不破裂的包衣膜，该包衣膜能延缓释放上述控释制剂被置于水溶液时其所含的药物或治疗活性剂。

[0021] 本发明使用的术语“众多”是指外覆于制剂的聚合物衣膜上的释药微孔的数量通常不低于50个，较佳地不低于100个，更佳地不低于300个，最佳地不低于1000个。 [0022] 本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“(治疗)活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。

[0023] 本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。

[0024] 本发明使用的术语“一种”是指至少为一种，可以为只有一种，也可以为二种或多种。

[0025] 本发明使用的术语“药学上可接受的”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。

[0026] 本发明使用的术语“溶于水”是指物质在水(25℃)中的溶解量不低于33mg/1ml(溶解质/水)，较佳地不低于100mg/1ml(溶解质/水)，更佳地不低于
200mg/1ml(溶解质/水)，最佳地不低于500mg/1ml(溶解质/水)。

[0027] 本发明使用的术语“不溶于或几乎不溶于水”是指物质在水(25℃)中的溶解量低于33mg/1ml(溶解质/水)，较佳地低于10mg/1ml(溶解质/水)，更佳地低于1mg/1ml(溶解质/水)，最佳地低于0.1mg/1ml(溶解质/水)。

[0028] 本发明使用的术语“临界相对湿度”或(吸湿)“临界相对湿度”是指物质平衡吸湿量急剧增加的(吸湿)临界相对湿度(CriticaI Relative Humidity，CRH)。 具体实施方式

[0029] 下面就控释制剂的制备方法中的各个基本步骤作详细说明。

[0030] 首先说明本发明最重要的步骤3)、愈合(固化)处理衣膜。

[0031] 为了提高制剂的药物释放的稳定性，需要愈合处理上述衣膜以消除衣膜中在包衣过程中产生众多极小的微孔并形成致密的衣膜，以确保药物释放的相对稳定。 [0032] 包衣结束后，在衣膜中聚合物的溶剂或分散剂基本已挥发，在衣膜中留有许多极小的微孔，衣膜中聚合物粒子往往未完全融合。据信，在聚合物-空气间的界面张力产生的微孔附加压(ΔP)作用下，这些极小的微孔自动缓缓缩小，存放过程中发生融合现象，使衣膜的通透性发生不断的改变，从而使制剂的药物释放行为变得不稳定。依微孔附加压(ΔP)的公式(ΔP＝2σ/r，其中，ΔP表示微孔附加压，σ聚合物-空气表面张力，r表示微孔半径)可得推得，融合所需时间通常与膜微孔径大小、聚合物-空气间的界面张力大小等相关。聚合物-空气表面张力一定时，膜微孔径越小，微孔附加压越大，融合所需时间越短，膜微孔径越大，微孔附加压越小，融合所需时间越长。正因为此，本发明采用相对较大的微孔来控释药物释放，并消除包衣过程中因溶剂或分散剂挥发而产生的众多极小的微孔。 [0033] 本发明通过升华在薄膜中的具有升化性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔控释药物释放，而这些相对较大的微孔在愈合处理过程仍然会产生一定的微孔附加压(ΔP)，使微孔一定程度上缩小(如微孔小于30μm时，特别是小于1μm时)。为了防止或延缓这些已产生的用来控释药物释放的相对较大的微孔在愈合处理缩小，提高衣膜的通透性能的稳定性(与释药性能相关)及生产重现性，提高衣膜机械性能等方面的稳定性及生产重现性，在本发明中，衣膜愈合处理过程最佳地在用来控释药物释放的相对较大的微孔形成前(即挥去致孔物质前)完成。

[0034] 愈合处理过程在挥去致孔物质前完成较挥去致孔物质与愈合处理同时进行及愈合处理在较挥去致孔物质之后完成有许多无法比拟的优势。愈合处理与挥去致孔物质同时进行及愈合处理在较挥去致孔物质之后进行或完成无法达到预期的愈合处理终点，或者虽然愈合到达终点，但药物释放非常缓慢甚至基本不释药，因在愈合处理过程中，已形成的包括用来控释药物释放的微孔也在不断地缩小甚至直至完全闭合，并使衣膜的通透性能或释药特性、机械性能等难以稳定及重现。愈合处理过程在挥去致孔物质前完成即可以使可升华和/或降解的致孔物质始终净固体量不变地位于衣膜中，避免由致孔物质产生的释药微孔在衣膜愈合过程中缩小，又可以使衣膜完全愈合，可以完全消除衣膜中在包衣过程中由溶剂挥发产生的众多极小的微孔并形成致密的衣膜，从而稳定、重现并提高衣膜的通透性能或释药性能、机械性能等性能。

[0035] 在本发明中，愈合处理（curing treating）包括下列过程：上述衣膜中溶剂或分散剂（水）基本蒸发后，在封闭环境中，将上述已包覆聚合物衣膜的芯料置于高于上述衣膜的玻璃化转变温度的温度下足够长时间直至终点，使上述制剂衣膜中的聚合物粒子融合完全或基本完全，消除或基本消除包衣过程中形成的极小微孔并形成完整致密或基本完整致密的衣膜，上述控释衣膜的渗透性能或者说释药性能达到稳定的状态或者说基本不变的状态。更具体地说，就是在高于上述衣膜的玻璃化点的温度下愈合处理上述包衣制剂直至制剂在例如约40±2℃的温度及不低于50%且不高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的（吸湿）临界相对湿度的相对湿度下的加速贮存条件下放置3个月和/或6个月或更长如9个月或12个月其溶出特性基本上不受影响为止。或者换言之，将刚愈合处理后的生物活性物质的体外溶出与在约40±2℃的温度及不低于50%且不高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的（吸湿）临界相对湿度的相对湿度下的加速贮存条件下被放置3个月和/或6个月或更长如9个月或12个月的生物活性物质的体外溶出相比，愈合处理的包衣制剂具有稳定的溶出特性。此外术语“稳定的”的意思是与刚固化结束的、固化包衣制剂的溶出特性比较，其体外溶出处于可接受的限度内，可接受的限度由管理机构，如中国药品食品管理监督局、美国食品和药品管理局等确定，基本不受加速贮存条件影响的稳定的溶出特性。上述溶出试验较佳地采用含有上述的控释聚合物衣膜中的所有成分（但不包括上述水溶性的致孔物质(即上述可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质颗粒)，这里是因需要其溶出致孔）的且上述所有成分均饱和的释放介质（溶出介质）。采用上述控释聚合物衣膜中的所有成分的饱和溶液可以使在上述溶出试验中，上述控释聚合物衣膜中的所有成分的净溶出量为0（不包括上述水溶性的致孔物质的溶出），从而有利于判断溶出的药物是从原控释聚合物衣膜微孔中溶出的而不是因其中的成分溶出而产生的微孔中溶出的，因从更有利于判断上述控释聚合物衣膜已愈合完全或已至终点状态或者愈合基本完全或已基本至终点状态。

[0036] 在本发明，愈合处理所需的时间通常为数十小时甚至更长。愈合处理所选择的温度应高于衣膜玻璃化转变温度，较佳地高于衣膜玻璃化转变温度10℃以上，更佳地高于衣膜玻璃化转变温度20～30℃，愈合处理所选择的温度且应以不使包衣物料中的成分完全软化或熔化或不发生衣膜粘连为度。愈合处理时较佳地使用一定的湿度，因控释衣膜在水分或湿气的作用下，其玻璃化转变温度会显著下降，从而有利于加速愈合处理。所选择的湿度通常不低于相对湿度50％，较佳地不低于相对湿度60％，更佳地不低于相对湿度70％，所选择的湿度通常不要太低，因湿度太低会使愈合处理的时间较长。但所选择的湿度通常通常不应高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的(吸湿)临界相对湿度，因高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的(吸湿)临界相对湿度后，上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质会显著吸湿，特别是水溶性的可升华的物质颗粒和/或 可降解成无害气体的物质，显著吸湿后上述可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质将出现局部或全部的溶解-结晶现象，从而可能从衣膜中析出，出现“泛霜”现象，进而可能使释药微孔在愈合过程中缩小，影响释药稳定性。

[0037] 在上述愈合处理过程中及上述的加速贮存条件下放置过程中，要求位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的致孔物质的净固体量不减少。为了防止可升华或可降解性致孔物质在衣膜未完全融合前挥去或损失，防止微孔比预期的小，或者说使上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的致孔物质的净固体量不减少，从而进一步地防止微孔用同一批次的致孔剂也能出现的批间差异性，提高制剂的生产重现性、稳定性及释药速率，通常愈合处理过程在大于或等于所处条件如温度下的可升华性致孔物质的平衡分压和/或在大于或等于所处条件如温度下的可降解性致孔物质的所有降解产物的平衡分压下或者在低于所处条件如压力下的可降解性致孔物质的最低降解温度的温度下进行，在该过程中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的和/或可降解成无害气体的致孔物质的净固体量不会减少。致孔物质(或其降解产物)的平衡分压是指封闭环境中一定温度下，气相中的致孔物质(或其所有降解产物)及其固相中的致孔物质处于平衡状态时即致孔物质的固体净增或净减量为零时的分压。为了获得大于或等于可升华性或可降解性致孔物质的平衡分压，通常的做法是在密闭的环境(如密闭的箱体)中吹(充)入大于或等于可升华性致孔物质的平衡分压的可升华性致孔物质气体和/或入大于或等于可降解性致孔物质的降解产物的平衡分压的所有降解产物气体，或者在密闭的环境(或箱体)中放入过量(即通常总有一部分余量固体存在)的可升华性或可降解性致孔物质，升高温度一定时间使气相中的可升华性致孔物质或可降解性致孔物质的降解产物与固相中的可升华性致孔物质或可降解性致孔物质处于平衡状态。

[0038] 愈合处理可以以烘箱和流化床等热处理方式进行。流化床热处理具有高效、省时等特点，可在同一设备中完成包衣和热处理操作，产业化适用性较高。包衣结束后升高系统温度，物料在同一流化床设备中继续流化干燥，短时间内可促进膜愈合平衡。但与烘箱方式相比，流化床方式对衣膜机械性能的要求较高，且热处理后膜愈合程度相对较低。故本发明较佳地采用烘箱热处理方式。

[0039] 在较高热处理温度下，为了防止低熔点药物(如布洛芬)可能迁移进入衣膜中，造成制剂释药加快现象、衣膜机械性能下降等问题，可对载药芯料进行隔离层包衣，或者降低热处理温度。

[0040] 最合适或较合适的工艺参数，如愈合温度、湿度、时间由此领域技术熟练的技术人员根据实验结果等确定。

[0041] 接着说明步骤2)、包衣过程：

[0042] 用包含有或不含有药学上可接受的增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分散液对含有至少一种生物活性物质的芯料包覆控释衣膜，该聚合物的溶液或分散液分散有药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒，该可升华的物质及可降解成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液或分散液。 [0043] 上述对含有至少一种生物活性物质的芯料包覆衣膜的步骤更具体地，通常还包含下列过程：

[0044] a)、将可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒分散并混悬于包含有或不含有药学上可接受的增塑剂的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或(水)分散体混悬液中，必要时，还可加入聚合物增强剂、聚合物增韧剂、增塑剂和/或其他包衣膜通用添加剂，甚至还可以加入生物活性物质，混合均匀得混合包衣液，需特别指出的是，上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于上述聚合物的溶液或分散液。上述聚合物的溶剂或分散剂为药学上可接受的有机溶剂、水及它们的混合物。当上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于某种药学上可接受的有机溶剂时，且该有机溶剂能溶解上述聚合物时，则选用该有机溶剂作为上述聚合物的溶剂；当上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于水时，较佳地选用水作为该聚合物的分散剂，即选用聚合物的水分散体。可用本发明的有机溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、四氢呋喃、正丁醇、2-丁醇、甲乙酮、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、戊烷、正丙醇、2-丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯及它们的混合物。上述聚合物在有机溶液中的含量通常为0.5～12％，较佳地1～8％，更佳地2～5％。上述聚合物在水分散体混悬液中的含量通常为5～30％，较佳地5～20％，更佳地8～15％。

[0045] b)、利用上述所得的混合包衣液通过熔融、浇铸、涂刷或喷涂等涂层方法对上述制得的芯料制备衣层。较佳地采用喷涂方式进行。成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。这可以通过对流(热)、辐射(红外或微波)或传导来完成。由此将为涂覆而作为溶剂或悬浮剂使用的有机溶剂或水蒸发掉，必要的话也可能应用真空加速蒸发。此过程需要较高干燥效率，因此本发明常采用高效率包衣设备(如流化床、高效包衣锅)。 [0046] 芯料包衣前，还可根据实际对芯料包隔离层衣，这有助于：①避免药物随溶剂或分散剂(水)而迁移至衣膜；②改善芯料脆碎度，避免包衣过程中的破碎现象；⑧提高芯料的表面平整性，减小孔隙率，保证衣膜连续性；④改善芯料表面疏水性，以利于水性包衣液的铺展； ⑤避免水敏感性药物在包衣过程中水解。根据实际情况，可选择水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素溶液和羟丙基纤溶液)进行隔离层包衣。然而，上述任一包衣都应充分薄，以免妨制剂的释药性能。

[0047] 包衣时芯料表面温度应高于聚合物的最低成膜温度(MFT)(最低成膜温度是指聚合物形成连续性衣膜的最低温度，在最低成膜温度以下，聚合物粒子不能变形融合而成膜)，通常高出最低成膜温度10～20℃，但芯料表面温度不应高到使包衣物料的一些物质完全软化或熔化从而使衣膜发生粘连，且也不应高到芯料中的一些成分被完全软化或熔化或者降解，芯料表面温度尤其是不应高到使包衣物料的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质大量升华及降解，因此，芯料表面温度较佳地低于可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质的熔点或其可升华的或可降解的温度至少(含)10℃，更佳地(含)20℃，最佳地(含)30℃。芯料表面温度在本发明不能过低，因芯料表面温度过低使衣膜易脆可能出现裂缝，影响制剂释药特性；同时，芯料表面温度不能过高，因芯料表面温度过高则过分软化聚合物，导致衣膜粘连，而且还会使可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质大量升华及降解，过早从衣膜中损失。

[0048] 包衣时，芯料通常预热(采用聚合物有机溶液时此温度相对较低，采用聚合物水分散体时此温度相对较高)至20～90℃，较佳地30～70℃，更佳地30～50℃，先以较低喷液速率包衣，至芯料表面已包覆一薄层衣膜后，再提高喷液速率至包衣结束，此操作可避免溶剂尤其是分散剂(水)渗入芯料内部，造成储存过程芯料性质发生变化。 [0049] 最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料性质及实验结果等确定。以流化床包衣为倒，包衣温度、流化风量、雾化压力和喷液速率等工艺条件均可根据实际情况优化定量控制。

[0050] 为了保护不稳定的活性成分在愈合处理中免于降解，可以使用氮气置换密闭的环境(如密闭的箱体)中的空气。

[0051] 下面详细说明上述包衣混合液(或控释衣膜)中的主要成分。

[0052] 本发明采用药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质作为致孔物质(以下把药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质称作致孔物质)，通过升华在薄膜中的具有升化性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔，从而来控释药物释放。

[0053] 此致孔物质影响包衣膜的重要因素为其熔点及其可升华的或可降解的温度、在包衣液中的溶解度及其平均粒径。该致孔物质在1标准大气压(101.325ka)下的熔点及其在1标准大 气压(101.325ka)下的开始升华(升华点)或降解的温度通常不低于40℃，较佳地不低于60℃，更佳地不低于80℃，最佳地不低于100℃；且该致孔物质在1标准大气压(101.325ka)下的熔点及其开始升华(升华点)或降解的温度应高于上述聚合物的混合包衣液的最低成膜温度或上述聚合物衣膜的玻璃化转变温度，通常高出(含)10℃，较佳地高出(含)20℃，更佳高出(含)30℃，最佳地高出(含)40℃。该致孔物质在包衣液中的溶解度(温度25℃，较佳地为包衣工艺进行时的温度)应不高于30mg/ml，较佳地不高于10mg/ml，更佳地不高于1mg/ml，最佳地不高于0.1mg/ml。该致孔物质的平均粒径通常不低于30μm，较佳地不低于50μm，更佳地不低于100μm，最佳地不低于150μm，但也不要高于1200μm，较佳地不高于900μm，更佳地不高于600μm，最佳地不高于400μm。由于致孔物质的平均粒径是影响或决定包衣膜中释药微孔大小的主要因素，故衣膜中释药微孔平均孔径应基本不低于30μm，较佳地不低于50μm，更佳地不低于100μm，最佳地不低于150μm，但也不要高于1200μm，较佳地不高于900μm，更佳地不高于600μm，最佳地不高于400μm。 [0054] 过低的熔点、过低可升华的或可降解的温度不利于包衣及微孔的形成，还会使可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在包衣过程中可能大量升华及降解，过早从衣膜中损失，从而影响制剂的释药性能及生产重现性。过小的微孔可能在生产引起生产重现性及贮藏稳定性较差等的问题，据信，过小的微孔将产生较大的微孔附加压(ΔP)(因ΔP＝2σ/r，其中，ΔP表示微孔附加压，σ聚合物-空气表面张力，r表示微孔半径)，而较大的微孔附加压(ΔP)将使微孔在生产或贮藏过程自行缓缓缩小，从而使膜控释制剂的药物释放变得不够稳定，生产重现性较差。经反复实验证实，其稳定性与控释膜微孔孔径大小相关，微孔孔径俞大，其稳定性俞好，微孔孔径俞小，其稳定性俞差，其稳定性增加(或减少)的幅度较微孔孔径增加(或减少)的幅度更大。故，本发明采用相对较大的微孔来控释药物释放，以提高提高制剂的药物释放的稳定性。但过大的微粒也可能在生产中引起生产重现性较差等的问题。

[0055] 致孔物质在包衣液中的用量由此技术领域中技能熟练的技术人员依据药物的性质及所期望的释药速率决定。致孔物质的用量通常依其粒径、聚合物的种类及其用量、药物的性质、所希望的释药速率等决定，通常为5％～95％(重量比或体积比)，较佳地为25％～90％，更佳地为40％～80％，这是基于包衣膜组分的干重量或体积。 [0056] 致孔物质的用量是影响或决定包衣膜的孔隙率的主要因素，因此，包衣膜的孔隙率应基本为5％～95％，较佳地为25％～90％，更佳地为40％～80％。此处所用的术语“孔隙率”是指挥去包衣膜中的致孔物质后所留下的空间占整个原包衣膜的体积的比例。 [0057] 适合本发明的作为致孔物质的可升华的物质或可降解成无害气体的物质(组分)优选实例 包括但不限于苯甲酸(mp121.5～123.5℃，100℃开始升华(1atm))、苯甲酸酯及苯甲酸盐类化合物(如苯甲酸乙脂、苯甲酸苯酯、苯甲酸丙脂、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸盐如钠盐)、香草醛(mp81～83℃)、乙基香草醛(mp76～81℃，纯品mp77～
78℃)、天然或合成樟脑(天然樟脑mp176～181℃，合成樟脑mp174～179℃)、右旋樟脑(mp约179.8℃，204℃开始升华(1atm))、左旋樟脑(mp约178.6℃，204℃开始升华(1atm))、外消旋薄荷脑(醇)(mp42～44℃)、左旋薄荷醇(mp41～45℃)、天然或合成冰片(mp205-210℃)、右旋龙脑(mp约208℃)、左旋龙脑(mp约204℃)、右旋异龙脑(mp约
214℃)、左旋异龙脑(mp约214℃)、外消旋异龙脑(mp约212℃)、二硫代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp约41℃)、6-甲基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)(mp约330℃，326～331℃分解)、薁磺酸盐如钠盐、叔丁基对羟基茴香醚(mp57～65℃)、二特丁基羟基甲苯(2，6-二特丁基对甲酚)(mp69～71℃)、水杨酸(mp158℃，76℃开始升华)、阿司匹林、乙水杨胺、咖啡因类化合物(如咖啡因1水合物(mp 238°，178°升华)、咖啡因无水物、柠檬酸咖啡因、咖啡因苯甲酸盐如钠盐)、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、尿素、乌拉坦、卤化铵如氯化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵及其混合物。

[0058] 适合本发明的包衣聚合物可以为药学上可接受的不溶性于的或几乎不溶于水及消化液的嵌段聚合物或共聚物。合适的聚合物可选自但不限于不溶性于的或几乎不溶于水及消化液的纤维素酯类、丙烯酸(酯)类聚合物、聚醋酸乙烯酯类、聚氯乙烯类及其组合物。优选的示例的合适的聚合物实例包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、poly(ethylacrylate，methylmetacrylate，trimethylamonioethylmetacrylatchloride)及其组合物。

[0059] 可采用上述聚合物商业上可供应的胶乳、伪胶乳及乳状液进行包衣，如乙基纤维素(EC)有： 和 丙烯酸树脂有： RS30D、RE30D及 RL30D，醋酸纤维索(CA)有：CA398-10。

[0060] 一个可采用的实例为US4557925所提供的含80～95％的聚氯乙烯、0.5～19％的聚乙烯乙酸酯及0.5～10％聚乙烯醇的三元共聚物的水分散体包衣液。

[0061] 另一个可用的实例为含50～100％聚氯乙烯及0～50％聚乙烯乙酸酯共聚物的水分散体包衣 液。

[0062] 包衣聚合物在干衣中的比例依所选择的聚合物的种类、致孔物质的种类及其用量、药物的性质、所选择的剂型及其所希望的释药模式等决定，通常为40％～95％(重量比)，较佳地50％～90％(重量比)，更佳地55％～85％(重量比)，这是基于包衣膜组分的干重量。

[0063] 为改进衣膜的质量，并提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜的柔韧性和强度，改善衣膜对底物的粘附状态，较佳地在包衣处方中添加增塑剂以降低聚合物(衣膜)的玻璃化转变温度(Tg)至合适的范围内。增塑后，合适的聚合物(衣膜)的玻璃化转变温度(Tg)通常为25～90℃，较佳地为40～80℃，更佳地为45～70℃，最佳地为佳地为50～65℃；聚合物衣膜的玻璃化转变温度(Tg)还应低于该可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在1标准大气压(101.325ka)下开始升华或降解的温度，通常低出(含)10℃，较佳地低出(含)20℃，更佳低出(含)30℃，最佳地低出(含)40℃。聚合物衣膜的玻璃化转变温度(Tg)不应太低，因较低可能较大程度地影响(降低)制剂的释药性能、生产重现性及贮藏稳定性；但聚合物衣膜的玻璃化转变温度(Tg)也不应太高，因较高将增加工艺难度及成本，可能影响聚合物衣膜的机械性能。

[0064] 增塑剂一般地为高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子(Mr约为150～800，较佳地为300～500)的液体物质或低熔点的固体物质。可用增塑剂的实例如生理学相容的由C6～C40(优选C6～C30、特别优选C10～C16)脂肪族或芳香族一至三元羧酸与C1～C8(优选C2～C6、特别优选C2～C5)脂肪族醇形成的亲脂性的酯。这种增塑剂的实例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙基酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脱水山梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑剂的实例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。

[0065] 增塑剂的用量依据所期望衣膜的性质，如玻璃化转变温度、机械性能等，增塑剂的种类，成膜剂(即水不溶性成膜聚合物)的种类、用量等而定，通常用量为5～50％(重量比)，优选10～40％(重量比)，特别优选10～30％(重量比)，这是基于包衣膜组分的干重量。

[0066] 为了提高增强衣膜的机械性能，尤其是提高温度低于其玻璃化转变温度(Tg)时聚合物出现的玻璃态时的韧性及抗冲击能力和/或提高温度高于其玻璃化转变温度(Tg)时聚合物出现的高弹态的微孔尺寸稳定性(在此，“微孔尺寸稳定性”是指衣膜或聚合物在自身表面张力和在一定外力作用下保持原有尺寸及结构的可能性，如原已形成的微孔不张缩或闭合)及强度，本发明在包衣液加入聚合物的增强剂和/或增韧剂等机械性能改善剂。当增塑后的聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于45℃时，较佳地，在包衣液加入聚合物的增强剂；当增塑后的 聚合物的玻璃化转变温度(Tg)高于或等于45℃时，较佳地，在包衣液加入聚合物的增韧剂。最佳地，在包衣液加入即能增强又能增韧的机械性能改善剂，如刚性的无机和/或有机纳米粒子。

[0067] 机械性能改善剂(聚合物增强剂和/或聚合物增韧剂)通常用量0.5％～50％(重量比)，较佳地1％～30％(重量比)，更佳地2％～20％(重量比)，这是基于包衣膜组分的干重量。

[0068] 在发明涉及的包衣液中可以添加衣膜通用添加剂材料。衣膜通用添加剂材料在药物包衣层中的加入量和应用是专业人员熟悉的。通用的添加剂包括但不限于抗粘着剂(分离剂)、稳定剂、颜料、消泡剂、抗氧化剂、促渗透剂、光泽剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂，并应该保证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药物剂型附加的有利特性。它们在加工前加入配制的聚合物中，能影响衣层的渗透性，也可以用作附加的调节参数。

[0069] 衣膜中所有使用的物质原则上必须是药学上可接受的，是无毒的，在药物中对病人没有危险。

[0070] 接着说明步骤4)、挥去致孔物质形成释药微孔。

[0071] 在本发明中，制剂衣膜中的致孔物质需要挥去以获得一定孔隙率的释药速率控制满意的衣膜。

[0072] 使致孔物质挥去，通常在低于衣膜玻璃化转变温度的温度下及常压、减压或(近似)真空下进行，较佳地在低于衣膜玻璃化转变温度5℃以下的温度下进行，更佳地在低于衣膜玻璃化转变温度10℃以下的温度下进行。过高的温度可能使已形成的微孔缩小甚至完全愈合，最严重者导致衣膜粘连。

[0073] 为了使衣膜中的可升华性或可降解性致孔物质快速完全地挥去，较佳地在小于可升华性或可降解性致孔物质的平衡分压下即减压条件下进行，更佳地在真空或近似真空条件下进行。

[0074] 也可以将衣膜在连续氮气(或空气)吹洗下加热到如上所述的合宜温度，直到升华性组分全部经升华升华出去。

[0075] 最合适或较合适的工艺参数，如温度、时间由此领域技术熟练的技术人员根据实验结果等确定。

[0076] 最后说明步骤1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料。

[0077] 用于本发明的芯料的制备方法无特别的限制。通常，芯料制备方法可采用直接挤压方法，干、湿或烧结颗粒的挤压方法，挤出和随后倒圆法，湿或干态造粒或直接造丸(例如在圆盘上) 法，或者采用将粉末(粉末层)粘结到无活性物质的球(粒子)或含活性物质的颗粒上的方法，或者采用以一定方式如压制制成片剂的方法，或者混合使用上述方法。 [0078] 可用于本发明的被包衣的芯料(载体)包括但不限于规则或不规则形式片、颗粒、(微)丸、晶体、载药树脂。颗粒、(微)丸或晶体的尺寸通常为0.01～2.5mm，片的尺寸通常在2.5～30mm。它们通常含有最高达95％(重量比，以下无特别说明同此)的生物活性物质(活性物质)以及最高达99.9％的其它制药助剂。

[0079] 用于本发明的生物活性物质(活性物质、药物)除了那些在制备过程中因热效应发生降解、挥发、失活而造成药效损失的外，就没有其他的限制，但如果应用如环糊精包合、微囊化技术等的方法能防止生物活性物质在制备过程中发生降解、挥发、失活，这些生物活性物质也可以用于本发明。

[0080] 作为本发明所用的活性成分，可以是上述的任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防作用的物质。本发明可用的活性成分实如：中枢兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛风药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神经系统药物、钙拈抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗组胺药、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药、中草药提取物及它们的混合物。 [0081] 更优选用于本发明的生物活性物质(活性物质、药物)实例包括但不限于LECOZOTAN（SRA-333）、阿莫西林、阿莫西林－克拉维酸钾复方、阿司达莫、阿司匹林－磷酸川芎嗪复方、阿司匹林－双嘧达莫复方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、扑热息痛－盐酸伪麻黄碱－顺丁烯二酸右旋溴苯吡胺复方、别嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯－阿司匹林复方、单硝酸异山梨酯、地西泮、二甲双胍－罗格列酮复方、泛昔洛韦、非洛地平、非诺贝特、盐酸非索那定－盐酸伪麻黄碱复方、氟伐他汀钠、阿昔莫司及复方、非洛地平－酒石酸美托洛尔复方、洛伐他汀－烟酸复方、维生素B6复方、西替利嗪－盐酸伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定－盐酸伪麻黄碱复方、愈创甘油醚－伪麻黄碱－右美沙芬复方、富马酸喹硫平、富马酸美托洛尔、富马酸依美斯汀、格列吡嗪－盐酸二甲双胍复方、格列喹酮、格列美脲－二甲双胍复方、格列齐特、枸橼酸钾、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉西坦、己酮可可碱、甲硝唑、酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利巴韦林、磷酸苯丙哌林、磷酸川芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定－扑热息痛－伪麻黄碱复方、氯雷他定－伪麻黄碱复方、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他汀、马来酸曲美布汀、马来酸依那普利－非洛地平复方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地尔、萘普生钠、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那新、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头孢克肟、维生素C（阴道控释片）、维生素E烟酸酯、伪麻黄碱－萘普生钠复方、乌拉地尔、烟酸、烟酸－辛伐他汀复方、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥昔布宁、盐酸倍他司汀、盐酸二甲双胍、盐酸伐昔洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛尔、盐酸尼卡地平、盐酸帕罗西汀、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲马多、盐酸曲美他嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗辛、盐酸左旋沙丁胺醇、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲达帕胺、愈创甘油醚、愈创甘油醚－盐酸伪麻黄碱复方、左羟丙哌嗪、苯扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二氢麦角碱、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托洛尔、酒石酸双氢可待因、卡比多巴－左旋多巴复方、硫酸吗啡、硫酸庆大霉素、硫酸亚铁、氯化钾、吗多明、萘呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉帕米、维铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸普萘洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿西美辛、茶碱－沙丁胺醇复方、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列齐特、琥珀酸亚铁、卡马西平、磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、头孢氨苄、盐酸阿夫唑嗪、盐酸丁咯地尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、正清风痛宁、5-单硝异山梨醇酯、丙戊酸钠、多巴丝肼、硫酸庆大霉素－二氧化锆复方、马来酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑嗪、戈洛帕米、盐酸哌甲酯、盐酸羟考酮、中草药提取物。 [0082] 由于，本发明涉及的控释制剂特别是渗透泵型控释制剂能同步地把中草药提取物中的各种成分推出制剂，不存在因成分性质不一样而出现的活性成分释放不同步的问题，因此，本发明涉及的控释制剂特别是渗透泵型控释制剂特别适用于需要控释中草药提取物。

[0083] 用于本发明活性物质包括上述活性成分的药学上可选用的盐形式、游离酸形式、游离碱形式、水合物、各种晶型及光学异构体。

[0084] 芯料除了生物活性物质还可以含有其它制药助剂，如缓控释材料、致孔剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂(包括助流剂、抗粘着剂)、渗透压活性物质(即渗透压促进 剂)、促渗透聚合物(助渗剂)等基本成分。此外，还可以包含增溶剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、色素、吸收剂及表面活性剂(如起润湿、分散、增溶、乳化等作用)。制药助剂及其用量由此领域技术熟练的技术人员根据实际情况如药物的性质、所希望的释药速率等选择。

[0085] 用上述任一方法制备的制剂都可以包上一薄层水溶性包衣材料以改善制剂的表面整体性或防止在贮存过程中制剂相互粘结或防止或延缓在贮存过程中释药微孔发生变化。合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麦芽糖糊精和果胶、和纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，然而，任一包衣都应充分薄并且是水溶性的，以免妨碍制剂的释药性能。包上此薄层后，可水溶性包衣材料会部分封闭挥去致孔物质而留下的微孔(占有部分空气)，故对已形成的微孔有(尺寸)稳定作用。

[0086] 用上述任一方法制备的药物剂型基本上可直接使用，如直接口服。用上述制备的颗粒、丸或颗粒也可用计量设备装入如明胶胶囊、袋(小药囊)或合适的多计量容器中。可能的话在与其它助剂混合后通过压制得到，制剂在服用后分解，大部分包覆的小单元释放出来。同样可以考虑将聚集物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备检剂或阴道用药物剂型。包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装，病人服用前直接取出。

[0087] 由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。

[0088] 实施例

[0089] 为了举例说明本发明，提供了下述实施例。然而应该理解本发明不仅限于这些实施例。

[0090] 实施例1

[0091] 依照下列处方及工艺制备实施样品及对照例样品

[0092] 1)、制备片芯：

[0093]

[0094] 将辛伐他汀、卡波普、磨碎并过200目筛的柠檬酸钠、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，并用含水10％(按重量计)的乙醇溶液(含所需的BHA)进行造粒。将湿物料过18目筛并干燥整夜，整粒，加入硬脂酸镁润滑混匀，用一个1/4英寸的标准的凹形圆形工具压制均匀的混合物，所用的压制力为1000磅。压制后片剂的厚度为3.89mm，硬度为8-10kg。 [0095] 2)、对片芯包水溶性薄膜衣

[0096] 对上述片芯包一水溶性薄膜衣。包水溶性薄膜衣用的包衣料为含4.5％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat，603/ShinEtsu)、0.52％的PEG 400及1.5％微粉化的滑石的水溶液。水溶性薄膜衣包衣增重约为2％。

[0097] 用定时自动薄膜包衣机包衣，包衣条件参数为：喷洒时间约20秒，鼓风时间约30～40秒，鼓风温度50～55℃，片芯温度约30～40℃。

[0098] 3)、对包水溶性薄膜衣片芯按下列处方及工艺包衣：

[0099] 包衣液处方

[0100]

[0101] 采用一个Freand型HCT微型高性能涂覆机((8英寸盘)，给片剂涂上一个厚度为250微米的涂层。

[0102] 4)、确定愈合控释衣膜工艺条件

[0103] 愈合处理在密闭烘箱中进行。烘箱内预置足量(即总有剩余固体量)的氯化铵。愈合处理前充入含饱和量的氯化铵的分解气体的温度70℃的热空气使烘箱内氯化铵的分解气体饱和后取样品置入烘箱内。在温度65℃下愈合处理72小时。

[0104] 包衣芯料愈合处理完毕后在37℃下，用USP 2型装置按每分钟50转在实验室条件下进行向PH值为7.4、含十二烷基硫酸钠0.4％的磷酸盐缓冲溶液中释放药物的试验。经一定溶出时间后取样，辛伐他汀用HPLC法测定，计算出辛伐他汀的释放度，其中，药物释放度(％)＝溶出进入溶出介质中的药物量/未溶出时制剂中的药物(处置后未降解的)含量×100％，结果见表1。

[0105] 上述包衣芯料在40℃及相对湿度50％，60％(均低于氯化铵在温度40℃下的(吸湿)临界相对湿度，实验进行中用肉眼及显微镜均未发现“泛霜”现象)的条件下放置3月及6月后进行上述溶出试验结果见表1。

[0106] 表1 实施例1处置及未处置样品药物体外溶出试验结果

[0107]

[0108] 结果显示，包衣芯料愈合处理后溶出结果与加速条件下的溶出试验结果一致或相同，均明显低于刚制备未愈合处理的溶出结果。这说明愈合处理已达终点，药物溶出已稳定。

[0109] 依据上述结果可得愈合处理至愈合处理的终点的工艺为：愈合温度为65℃，愈合时间为72小时，烘箱内预置足量(即总有剩余固体量)的氯化铵，愈合处理前充入含饱和量的氯化铵的分解气体的温度70℃的热空气使烘箱内氯化铵的分解气体饱和。 [0110] 5)、愈合控释衣膜

[0111] 按照上述得到的愈合控释衣膜工艺条件，愈合处理控释衣膜至终点。 [0112] 6)、挥去致孔剂

[0113] 对已按上述方法愈合处理至终点的样品在温度25℃及近似真空的条件下抽去衣膜中的氯化铵。

[0114] 7)、制备对照例

[0115] 取上述未愈合处理的已制备的包衣芯料(中间样品)置入烘箱内，愈合处理衣膜并同时按实施例的真空工艺条件抽去衣膜中的氯化铵。愈合温度为65℃；愈合时间：①为刚好抽完衣膜中的氯化铵后0-1小时至(对照例1)，②抽完衣膜中的氯化铵后再延长36小时(对照例2)。

[0116] 把步骤3)中的包衣液的氯化铵换成平均颗径一样的水溶性较好的蔗糖，愈合工艺中不充氯化铵气体及预置氯化铵固体，其他均不变，按步骤1)-4)制备对照例3。 [0117] 实施例2

[0118] 依照下列处方及工艺制备实施样品及对照例样品

[0119] 1)、制备片芯：

[0120]

[0121] 将格列吡嗪、聚氧化乙烯和氯化钠混匀，再与硬脂酸镁混合后模压制成502mg的片芯，用一个12mm的标准的凹形圆形冲模压制片，所用的压制力为1200～1800kg，压制时间1～2s，6～8kg。

[0122] 2)、制备包衣液：

[0123] 将醋酸纤维素加入乙酸乙醋-乙醇(95∶5)中制得5％的溶液作为油相，以3mg/ml的十二烷基硫酸钠水溶液为水相；用高速乳匀机，在搅拌速度不小于3000转/分钟的条件下把水相缓缓滴加入油相中形成W/O型乳剂，继续滴加直至形成O/W型的初乳。将初乳通过高压匀质机，反复6次。使用旋转蒸发仪在40℃，减压条件下将有机溶剂从所得乳剂中除去。

[0124] 3)、包衣：

[0125] 控释衣膜包衣前包隔湿保护涂层。隔湿保护涂层用的包衣料为含4.5％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat，603/ShinEtsu)、0.52％的PEG 400及1.5％微粉化的滑石的混悬液。包衣条件参数：喷洒时间约20秒，鼓风时间约30～40秒，鼓风温度50～55℃，片芯温度30～40℃。隔湿保护涂层包衣增重约为1％。

[0126] 在上述制得的醋酸纤维素加水分散体中加入乙基香草醛(60～80目，180-250μm)及作增塑剂用的二乙酸甘油酯，其中醋酸纤维素∶乙基香草醛∶二乙酸甘油酯为1∶1.4∶1(重量比)，用水稀释至含3％的醋酸纤维素混悬液制得包衣液。用制得的包衣液对片芯包控释衣膜。 控释衣膜包衣增重为18％。

[0127] 用定时自动薄膜包衣机包衣，包衣条件参数为：喷洒时间约20秒，鼓风时间约30～40秒，鼓风温度50～70℃，片芯温度40～50℃。

[0128] 4)、确定愈合控释衣膜工艺条件

[0129] 愈合处理在密闭烘箱中进行。烘箱内预置足量(即总有剩余固体量)的乙基香草醛。愈合处理前充入含饱和量的乙基香草醛气体的温度70℃的热空气使烘箱内乙基香草醛气体饱和后取样品置入烘箱内。愈合温度为65℃，愈合时间为78小时。

[0130] 按下面释放度测定方法进行药物释放度实验：取已愈合处理包衣芯料样品，照释放度测定法(中国药典2005年版附录XD第一法)，以含有已预先饱和的包括乙基香草醛在内的上述控释衣膜中所有组分的Tris缓冲液(0.004M Tris，pH8.7)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。格列吡嗪用HPLC法测定，计算格列吡嗪的释放度，其中，药物释放度(％)＝溶出进入溶出介质中的药物量/未溶出时制剂中的药物(处置后未降解的)含量×100％，结果见表2。

[0131] 上述包衣芯料在40℃及相对湿度70％，80％(均低于乙基香草醛在温度40℃下的(吸湿)临界相对湿度，实验进行中用肉眼及显微镜均未发现“泛霜”现象)的条件下放置3月及6月后进行上述溶出试验结果见表2。

[0132] 表2 实施例2处置及未处置样品药物体外溶出试验结果

[0133]

[0134] 结果显示，包衣芯料愈合处理后溶出结果与加速条件下的溶出试验结果一致或相同，均明显低于刚制备未愈合处理的溶出结果。这说明愈合处理已达终点，药物溶出已稳定。

[0135] 依据上述实验结果可得愈合处理至愈合处理的终点的工艺为：愈合温度为65℃，愈合时间为78小时，烘箱内预置足量(即总有剩余固体量)的固体乙基香草醛，愈合处理前充入含饱和量的乙基香草醛气体的温度70℃的热空气使烘箱内乙基香草醛气体饱和。 [0136] 5)、愈合控释衣膜

[0137] 按照上述得到的愈合控释衣膜工艺条件，愈合处理控释衣膜至终点。 [0138] 6)、挥去致孔剂

[0139] 在温度30℃及近似真空的条件下抽去衣膜中的乙基香草醛。

[0140] 7)、制备对照例

[0141] 取上述未愈合处理的已制备的中间样品(完成步骤3的样品)置入烘箱内，愈合处理衣膜并同时按实施例的真空工艺条件抽去衣膜中的乙基香草醛。愈合温度为65℃；愈合时间：①为刚好抽完衣膜中的乙基香草醛后0-1时至(对照例4)，②抽完衣膜中的乙基香草醛后再延长38小时(对照例5)。

[0142] 把步骤3)中的包衣液的乙基香草醛换成平均颗径一样的水溶性较好的蔗糖，愈合工艺中不充乙基香草醛气体及预置乙基香草醛固体，其他均不变，按步骤1)-4)制备对照例6。

[0143] 实施例3

[0144] 依照下列处方及工艺制备实施样品及对照例样品

[0145] 1)、按下列处方及工艺制备片芯：

[0146]

[0147] 将盐酸地尔硫卓、柠檬酸二氢钠和聚维酮混合均匀，用无水乙醇溶液进行造粒；将湿的粒状物料强制穿过一个18目的筛子并干燥24小时；整粒后，加入硬脂酸镁混匀，用一个12mm的标准的凹形圆形冲模压制片，所用的压制力为1200～2000kg，压制时间2s。硬度为6～10kg。

[0148] 2)、对片芯按下列处方及工艺包衣：

[0149] 包衣液处方(1000片用量)：

[0150]

[0151] 将片芯在Hicoater/Fruend包衣机上包衣。包衣条件参数：入口温度，50～60℃；出口温度，35～37℃；片芯温度36～38℃；片芯增重12.6％。

[0152] 3)、确定愈合控释衣膜工艺条件

[0153] 愈合处理在密闭烘箱中进行。烘箱内预置足量(即总有剩余固体量)的苯甲酸。愈合处理前充入含饱和量的苯甲酸气体的温度60℃的热空气使烘箱内苯甲酸气体饱和后取样品置入烘箱内。愈合温度为55℃，愈合时间为60小时。

[0154] 取已愈合样品按下面释放度测定方法进行药物释放度实验：采用中国药典2005年版桨法测定，转速为100r/min，温度为(37±1)℃，递质用含有预先饱和的包括苯甲酸在内的上述控释衣膜中所有组分的水液1000mL。将样品直接投入溶出杯中，每隔一定时间取样5mL，并补充同体积溶出递质。盐酸地尔硫卓用HPLC法测定。计算出盐酸地尔硫卓的释放度，其中，药物释放度(％)＝溶出进入溶出介质中的药物量/未溶出时制剂中的药物(处置后未降解的)含量×100％，结果见表3。

[0155] 上述包衣芯料在40℃及相对湿度55％，65％(均低于苯甲酸在温度40℃下的(吸湿)临界相对湿度，实验进行中用肉眼及显微镜均未发现“泛霜”现象)的条件下放置3月及6月后进行上述溶出试验结果见表3。

[0156] 表3 实施例3处置及未处置样品药物体外溶出试验结果

[0157]

[0158] 结果显示，包衣芯料愈合处理后溶出结果与加速条件下的溶出试验结果一致或相同，均明显低于刚制备未愈合处理的溶出结果。这说明愈合处理已达终点，药物溶出已稳定。

[0159] 依据上述结果可得愈合处理至愈合处理的终点的工艺为：愈合温度为55℃，愈合时间为60小时，烘箱内预置足量(即总有剩余固体量)的固体苯甲酸，愈合处理前充入含饱和量的苯甲酸气体的温度60℃的热空气使烘箱内苯甲酸气体饱和。

[0160] 4)、愈合控释衣膜

[0161] 按照上述得到的愈合控释衣膜工艺条件，愈合处理控释衣膜至终点。 [0162] 5)、挥去致孔剂

[0163] 在温度20-25℃及近似真空的条件下抽去衣膜中的苯甲酸。

[0164] 6)、制备对照例

[0165] 取上述未愈合处理的已制备的中间样品(完成步骤2的样品)置入烘箱内，愈合处理衣膜并同时按实施例的真空工艺条件抽去衣膜中的苯甲酸。愈合温度为55℃；愈合时间：①为刚好抽完衣膜中的苯甲酸后0-1时至(对照例7)，②抽完衣膜中的苯甲酸后再延长24小时(对照例8)。

[0166] 把步骤2)中的包衣液的苯甲酸换成平均颗径一样的水溶性较好的蔗糖，愈合工艺中不充苯甲酸气体及预置苯甲酸固体，其他均不变，按步骤1)-3)制备对照例9。 [0167] 检测例1 体外释放度试验

[0168] 取样方法：批内药物释放速率测试实验，在第一批次样品取12片制剂，即n＝12；批间药物释放速率测试实验，在每一批次样品取12片制剂，以其平均值计每批释药速率，共取9批次样品(每批次生产工艺相同，且每批次所用原辅料均源于同一厂家同一批次产品)，即n＝9。

[0169] 药物释放速率测试：见各实施例中愈合控释衣膜步骤中所述的药物释放速率测试方法。结果见表4-9。

[0170] 表4 实施例1及其对照例样品药物释放速率测试结果 (批内，n＝12) [0171]

[0172] 表5 实施例1及其对照例样品药物释放速率测试结果 (批间，n＝9) [0173]

[0174] 表6 实施例2及其对照例样品药物释放速率测试结果 (批内，n＝12) [0175]

[0176] 表7 实施例2及其对照例样品药物释放速率测试结果 (批间，n＝9) [0177]

[0178] 表8 实施例3及其对照例样品药物释放速率测试结果 (批内，n＝12) [0179]

[0180] 表9 实施例3及其对照例样品药物释放速率测试结果 (批间，n＝9) [0181]

[0182] 结果显示，实施例样品的释药性能优于对照例：实施例样品的释药速率较快，如相对于挥去致孔剂与愈合处理同时进行的对照例，特别是相对于先挥去致孔剂(愈合处理也在同时进行)再愈合处理一段时间的对照例；实施例样品的生产重现性较好(释药速率相对偏差 相对较少)，相对于挥去致孔剂与愈合处理同时进行的对照例及先挥去致孔剂(愈合处理也在同时进行)再愈合处理一段时间的对照例。

[0183] 检测例2 聚合物衣膜机械性能强度测试

[0184] 取样方法：取第1-7批次样品且在同一批次样品取7个片剂残留物。 [0185] 检测方法：用完成药物释放速率测试试验的片剂残留物(即充满水的聚合物膜)进行机械性能强度(mechanical strength，MS)测定试验。记录聚合物衣膜(片剂残留物)在温度25℃时被破裂所需最小的机械力。

[0186] 结果见表10。

[0187] 表10 聚合物衣膜机械性能强度测试结果(N)(第1批内，n＝7)

[0188]

[0189] 表11 聚合物衣膜机械性能强度测试结果(N)(批间，n＝7)

[0190]

[0191] 结果显示，实施例样品的机械性能优于挥去致孔剂与愈合处理同时进行的对照例及先挥去致孔剂(愈合处理也在同时进行)再愈合处理一段时间的对照例；实施例样品的机械性能方面的生产重现性优于挥去致孔剂与愈合处理同时进行的对照例及先挥去致孔剂(愈合处理也在同时进行)再愈合处理一段时间的对照例；愈合处理时间延长有利于提高聚合物衣膜机械性能强度。

[0192] 检测例3 制剂药物释放稳定性测试

[0193] 测定样品：以实施例及对照例第8批中的样品。

[0194] 检测方法：样品在温度25℃，相对湿度60％的环境下放置，定期取样并测定制剂未进行药物释放测试时的药物含量及药物释放度(测定12片，以平均值计)，其中，药物释放度(％)＝溶出进入溶出介质中的药物量/未溶出时制剂中的药物(处置后未降解的)含量×100％。体外释放度测试方法则按实施例中所述的方法进行。结果见表12表13及表14。

[0195] 表12 实施例1与其对照例样品的药物释放量

[0196]

[0197] 注：＊，表示该数据为0月起始释药量；※，表示该数据为该月释药量相对于起始量(0月)的百分比。

[0198] 表13 实施例2与其对照例样品的药物释放量

[0199]

[0200] 注：＊，表示该数据为0月起始释药量；※，表示该数据为该月释药量相对于起始量(0月)的百分比。

[0201] 表14 实施例3与其对照例样品的药物释放量

[0202]