一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法

摘要

本发明提供一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法，其由甲磺酸左氧氟沙星水溶液和EDTA-CaNa组成，其冷冻工艺为包括(1)震荡式预冻；(2)升华：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空度至10～15帕，将制品温度升至-30℃，保温6～8个小时；再将真空控制在15～20帕之间，将制品温度升至-25℃，保温15～17个小时；(3)解析干燥：将制品逐渐升温至40℃左右，保温2个小时。本发明所提供的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，不含赋形剂、外观饱满，复溶性、澄清度好，且产品质量稳定。

权利要求

1.一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其特征在于它由以下质量体积比浓度的EDTA-CaNa和甲磺酸左氧氟沙星水溶液冻干而成；其制备方法包括以下步骤为：(a)工艺配方：甲磺酸左氧氟沙星水溶液浓度为0.23688g/ml～0.28352g/ml，EDTA-CaNa的用量按质量体积比计为甲磺酸左氧氟沙星水溶液的0.01-0.3％；

(b)将EDTA-CaNa加入配制总体积80％的注射用水中，搅拌直至全部溶解，接着将甲磺酸左氧氟沙星原料加入其中，搅拌全部溶解，用注射用水补足全量，加入活性炭搅拌脱色，经粗滤、精滤，将滤液分装到药瓶中；

(c)冷冻干燥：

(1)预冻：将制品降温至-10℃时开始震荡保温操作，振幅为-6℃至-13℃，时间为

20～40分钟，然后再将制品冷冻至-30℃，再进行震荡保温操作，振幅为-25℃～-35℃，时间为40～60分钟，然后将制品温度降至-40℃，保温2小时；

(2)升华：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空度至10～15帕，将制品温度升至-30℃，保温6～8个小时；再将真空度控制在15～20帕之间，将制品温度升至-25～-28℃，保温15～17个小时；

(3)解析干燥：将制品逐渐升温至40℃，保温2个小时。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其特征在于所述的工艺配方为：甲磺酸左氧氟沙星水溶液浓度为0.2632g/ml，EDTA-CaNa的用量按质量体积比计为甲磺酸左氧氟沙星水溶液的0.2％。

说明书

一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及药品及其制备方法，具体对说是甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法。

[0002] 甲磺酸左氧氟沙星，化学名称为：(-)-(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-比啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸甲基磺酸盐一水合物。其对包括厌氧菌在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌都显示出较好的体内、外抗菌活性。目前广泛应用于敏感菌所致的呼吸、消化、泌尿、生殖系统、皮肤软组织等各器官系统的轻、中度的急、慢性细菌性感染。甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂是临床上常用的一种制剂。

[0003] 目前在制备甲磺酸左氧氟沙星用冻干粉针剂时，通常要加入较大剂量的药用辅料来提高其的溶解性以及产品的质量。如CN1977847公开的注射用甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，除含有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，还含有赋形剂，赋形剂在冻干溶液中的浓度为6-12％。然而，赋形剂用量过多，不仅是增加产品的成本，更主要的是会在产品中引入不必要的杂质，进而影响患者的用药安全。另外，采用传统的冻干工艺制备甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其外观塌陷、冻型差，而且冻干时间长，复溶及澄清度不易控制，产品稳定性差。

发明内容

[0004] 本发明的目的就是要提供一种工艺配方简单、不含赋形剂、稳定性高的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，同时提供一种可使甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂外观饱满、复溶性好、稳定性好的干粉针剂制备方法。

[0005] 本发明的目的是这样实现的：

[0006] 本发明所提供的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，由以下质量百分比浓度的EDTA-CaNa(乙二胺四乙酸钙钠)和甲磺酸左氧氟沙星水溶液冻干而成。

[0007] 其中：甲磺酸左氧氟沙星水溶液浓度为0.23688g/ml～0.28352g/ml；EDTA-CaNa的用量为甲磺酸左氧氟沙星水溶液的0.01-0.3％(g/ml)。

[0008] 本发明所提供的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其配方不含赋形剂，仅还有极少量的抗氧剂。因此在生产操作时可大大简化配料步骤，减少配料时间，减少物料在水溶液中的停留时间，因此有利于控制药物的稳定性；同时避免了各种辅料带来的难以预料的不良反应，保证了患者的用药安全。

[0009] 本发明所提供的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其优选配方为：

[0010] 甲磺酸左氧氟沙星水溶液浓度为0.2632g/ml，EDTA-CaNa的用量为0.2％。

[0011] 上述甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂可以按照常规的冻干制剂制备方法进行制备。

[0012] 如按量称取甲磺酸左氧氟沙星和注射用水使其全部溶解，EDTA-CaNa，调节pH4.0-6.0之间，灭菌，测定含量，分装，冻干。其冻干工艺为：预冻：在-45℃条件下预冻，保温2-3小时；升华：在10～15帕抽真空压力下，升温至-20℃，再降温至-45℃，如此反复数次后，保温6-8小时；解析干燥：将制品逐渐升温至40℃左右，保温数小时。

[0013] 常规冻干制备方法的一般适用于原药的崩解温度与共熔点温度相近的产品，而甲磺酸左氧氟沙星的崩解温度与共熔点温度有较大的差距(崩解温度在-25度左右，共熔点在-6度左右)，因此采用常规方法难成型，而且冻干时间长，冻形、复溶及澄清度差。

[0014] 本发明提供一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，它包括以下步骤：

[0015] (a)工艺配方：甲磺酸左氧氟沙星水溶液浓度为0.23688g/ml～0.28352g/ml，EDTA-CaNa的用量为甲磺酸左氧氟沙星水溶液的0.01-0.3％(g/ml)；

[0016] (b)将EDTA-CaNa加入配制总体积80％的注射用水中，搅拌直至全部溶解，接着将甲磺酸左氧氟沙星原料加入其中，搅拌全部溶解，用注射用水补足全量，加入活性炭搅拌脱色，经粗滤、精滤，将滤液分装到药瓶中；

[0017] (c)冷冻干燥：

[0018] (1)预冻：将制品降温至-10℃时开始震荡保温操作，振幅为-8℃至-13℃，时间为20～40分钟，然后再将制品冷至-30℃，再进行震荡保温操作，振幅为-25℃～-35℃，时间为40～60分钟，然后将制品温度降至-40℃，保温2小时；

[0019] (2)升华：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至真空度10～15帕，将制品温度升至-30℃，保温6～8个小时；再将真空控制在15～20帕之间，将制品温度升至-25～-28℃，保温15～17个小时；

[0020] (3)解析干燥：将制品逐渐升温至40℃左右，保温2个小时。

[0021] 本发明方法中的预冻工艺设计是考虑到甲磺酸左氧氟沙星的崩解温度在-25℃，共熔点在-6℃，崩解温度远低于共熔点，采取一般的预冻方式(-40℃保温2小时)不能将产品冻实；而采取回热方式改变产品的冰晶形态和粒径，所制得的产品又有60％以上的产品存在底部萎缩，而且复溶慢，澄清度不合格的现象。

[0022] 为了使预冻达到好的效果，本发明根据本产品崩解温度低于共熔点，而且崩解温度较低，与共熔点相差较大的特点，采用了分别在共熔点和崩解温度附近进行震荡降温，即将产品降温至-10℃时开始震荡操作，振幅为-8℃～-13℃，时间为20～30分钟，然后再将产品冷至-30℃，再进行震荡操作，振幅为-25℃～-35℃，时间为40～60分钟，然后将产品温度降至-40℃，保温2小时。通过此方式可以改变溶液传热的方向和速率，从而使产品的晶核形成速度加快，而且晶型细小，避免了产品内产生较大的温度梯度。此方式预冻时间短，所制产品外观饱满，疏松易溶，复溶快，且澄清度和稳定性很好。

[0023] 在升华干燥过程，为了避免产品因多孔性骨架刚性降低而引发塌陷、发粘、比重增加、颜色加深等现象，也选择两个温度级别，以改变产品内的温度梯度差，减少玻璃瓶底部水蒸汽的积累，避免出现塌陷现象。

[0024] 采用本发明方法所制备的甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，不含赋形剂、外观饱满，复溶性、澄清度好，且产品质量稳定性好。

[0025] 本发明所述甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针，其规格可设计为0.2g/瓶、0.3g/瓶(以左氧氟沙星计算)。

具体实施方式

[0026] 以下结合具体实施例进一步详述本发明，但其并非是对本发明的限制。

[0027] 实施例1

[0028] 在空气洁净度级别百级的条件下，将EDTA-CaNa0.2g加入800ml注射用水中，搅拌溶解，再将甲磺酸左氧氟沙星263.2g加入其中，搅拌直至全部溶解，用注射用水补足全量至1000ml，然后按照0.2g/ml活性炭，搅拌吸附30分钟，经过除炭滤器过滤、0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液分装到1000支药瓶中，将药瓶均匀的排列于冻干箱内冻干。

[0029] (1)预冻过程：将制品降温至-10℃时开始震荡操作，振幅为-8℃至-13℃，时间为30分钟，然后再将制品冷冻至-30℃，再进行震荡操作，振幅为-25℃至-35℃，时间为60分钟，然后将制品温度降至-40℃，保温2小时。

[0030] (2)升华干燥过程：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空度至15帕，将制品温度升至-30℃，保温8个小时，再将真空度控制在20帕，制品温度升至-25℃，保温17个小时。

[0031] (3)解析干燥过程：将制品逐渐升温至40℃，保温2个小时。

[0032] 即得甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂。

[0033] 上述冻干总时间约为30小时。

[0034] 实施例2

[0035] 在空气洁净度级别百级的条件下，将EDTA-CaNa 1.5g加入1200ml注射用水中，搅拌溶解，再将甲磺酸左氧氟沙星394.8g加入其中，搅拌吸附30分钟，搅拌直至全部溶解，用注射用水补足全量至1500ml，然后按照0.3g/ml加入活性炭，搅拌吸附30分钟，经过除炭滤器过滤、0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液分装到1000支药瓶中，将药瓶均匀的排列于冻干箱内，

[0036] (1)预冻过程：将产品降温至-10℃时开始震荡操作，振幅为-6℃至-15℃，时间为20分钟，然后再将制品冷至-30℃，再进行震荡操作，振幅为-25℃至-35℃，时间为40分钟，然后将产品温度降至-45℃，保温2小时。

[0037] (2)升华干燥过程：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空度至10帕，将制品温度升至-30℃，保温6个小时，再控制真空度至15帕，将制品温度升至-25℃，保温15个小时。

[0038] (3)解析干燥过程：将药品逐渐升温至40℃，保温2个小时。

[0039] 上述冻干总时间约为27小时。

[0040] 实施例3

[0041] 在空气洁净度级别百级的条件下，将EDTA-CaNa0.02g加入800ml注射用水中，搅拌溶解，再将甲磺酸左氧氟沙星263.2g加入其中，搅拌直至全部溶解，用注射用水补足全量至1000ml，然后按照0.1g/ml加入活性炭，搅拌吸附30分钟，经过除炭滤器过滤、0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液分装到1000支药瓶中，将药瓶均匀的排列于冻干箱内冻干。

[0042] 预冻：将制品温度降至-45℃(约需26小时)，保温2小时；

[0043] 升华：在15帕抽真空压力下，将制品温度升温至-20℃，再降温至-45℃，如此反复5次，保温8小时；解析干燥：将制品逐渐升温至40℃左右，保温4小时。

[0044] 实施例4(对比例)

[0045] 在空气洁净度级别百级的条件下，将甲磺酸左氧氟沙星263.2g加入其中，搅拌直至全部溶解，加入60g甘露醇，补足全量注射用水至1000ml。然后加入0.2g/ml即2g活性炭，搅拌吸附30分钟，经过除炭滤器过滤、0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液分装到1000支药瓶中，将药瓶均匀的排列于冻干箱内冻干。

[0046] (1)预冻，将制品温度降至零下35～40℃(约需26小时)，保温3小时；

[0047] (2)升华：在10帕抽真空压力下，制品升温至-18℃，保温13小时

[0048] (3)解析干燥：将制品逐渐升温至38℃左右，保温10小时。

[0049] 实施例5

[0050] 参照《中国药典》2000年版二部附录I B对注射剂的要求，考察实施例1-4所制样品的外观、pH值、溶液的澄清度与颜色、溶液粘度、复溶性。

[0051] 其中复溶性的测试方法：在常温下，每支冻干制剂加入2ml注射用水后计完全溶解时的时间。

[0052] 外观以冻干物呈疏松块状物、冻形饱满为合格；冻干物粘结或冻形凹陷为不合格。结果见表1。

[0053] 表1：

[0054]复溶性 外观
外观 pH值 溶液的澄清度与颜色
(s) 合格率
实施例1 类白色 3.59 浊度A＝0.178 6 98
实施例2 类白色 3.61 浊度A＝0.174 6 96
实施例3 类白色 3.64 浊度A＝1.351 28 13
实施例4 类白色 3.57 浊度A＝1.186 32 65

[0055] 实施例6

[0056] 稳定性试验(加速试验)

[0057] 取按照实施例1、2、4所方法生产的三个批次的注射用甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂。在温度为60℃±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行检验(按照现行中国药典相关标准)，详见表2。

[0058] 表2

[0059]

[0060] 注：表中的数据为3个批次的平均数。

[0061] 实施例7稳定性试验(中长期试验)

[0062] 实施例1、2、4所方法生产的三个批次的注射用甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针剂，按照《中国药典》中长期试验方法，分别于6、12、18月末取样测定各项指标。结果见表3。

[0063] 表3

[0064]

[0065] 上述结果表明，采用本发明方法制备的注射用冻干粉针剂，其冻型美观、复溶性