高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法

摘要

本发明提供一种制备以下式(I)的高纯度头孢替安酯的方法，该法包括：以头孢替安盐为原料，在碳酸盐存在下，使其与碳酸-1-碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应，得到高纯度头孢替安酯产品。本发明还提供一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法，该法包括：将头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应溶剂和析晶溶剂中，在5～30℃下结晶1～2小时。本发明的方法简单易行，适于产业化生产，不需要特殊设备，成本低；根据本发明的方法制得的头孢替安酯及其二盐酸盐纯度高、杂质低、收率高。

权利要求

1.一种制备具有式(I)的高纯度头孢替安酯的方法，

其中，M＝Na、K

其特征在于，所述方法包括：以式(II)的头孢替安盐为原料，在碳酸盐的存在下，使其与式(IV)的碳酸-1-碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应，得到头孢替安酯，其中，所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的1～3倍，所述碳酸盐的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的0.26～2.3倍。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸盐为碳酸钾。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述头孢替安盐包括头孢替安钾盐、头孢替安钠盐及其混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的1.2～2倍；所述碳酸盐的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的

0.5～1.28倍。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-15～5℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-10～0℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括将得到的头孢替安酯加入良性溶解溶剂和析晶溶剂中，在0～30℃下结晶1～3小时。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在10～25℃下进行结晶。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在15～20℃下进行结晶。

11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其特征在于，所述良性溶解溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述良性溶解溶剂包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种。

13.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其特征在于，所述析晶溶剂包括乙醚、异丙醚、石油醚和正己烷中的一种或几种。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述析晶溶剂包括乙醚、异丙醚中的一种或多种。

15.一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)根据权利要求1～14任一项所述的方法制备头孢替安酯；(2)将头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应溶剂和析晶溶剂中，在5～30℃下结晶1～2小时。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂包括：甲醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；所述析晶溶剂包括：异丙醇、异丙醚、乙醚中的一种或几种。

说明书

高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于抗生素药物领域，具体而言，涉及一种高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法。

背景技术

[0002] 头孢替安酯(Cefotiam hexetil，式I)，化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(环己烷氧基碳酰氧基)乙酯，由日本Takeda公司研发，1990年在日本由武田公司以商品名Taketiam上市，1994年在法国Sanofi-Aventis公司以商品名Texodil上市。目前已经在菲律宾和韩国上市。

[0003] 头孢替安酯系注射用头孢替安(式III)或其盐(式II)与碳酸-1-碘乙酯环己酯(式IV)化而成的口服抗生素。本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM)而被吸收。头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β-内酰胺酶稳定。对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌等多种细菌均有较强的抗菌活性。本品能够治疗敏感菌引起的下述感染：咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎等。

[0004]

[0005] 其中，M＝Na、K

[0006]

[0007] 1986年，YOSHINOBU等人在标题为“PREPARATION OF1-ACYLOXYETHYL FSTERS OF7[2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)ACETAMIDO]3-[[[1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETRAZOL5-YL]THIO]-METHYL]CEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID(CEFOTIAM)AND THEIR ORAL ABSORPTION IN MICE”(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9(1986)，1329-1342页)的文献中报道了：通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯。具体制备工艺为：在-5℃下，向DMF和头孢替安钾盐的混合物中，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯，然后用乙酸乙酯和水萃取，分层，有机层干燥后浓缩，残留物用异丙醚结晶，得到的粗品再经丙酮和异丙醚结晶得到头孢替安酯。但是，采用此文献所报道的制备方法需经2
过一次精制而获得的头孢替安酯，同时收率也低，并且得到的副产品尤其是异构体Δ 相对较高，大于日本药典规定的标准2％。

[0008] 1986年，TATSUO NISHIMURA等人在标题为“ORALLYACTIVE1-(CYCLOHEXYLOXYCARBONYLOXY)ALKYLESTERPRODRUGSOFCEFOTIAM”(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XL NO.1(1986)，81-90页)的文献中也报道了：通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯。具体制备工艺为：将DMF和头孢替安钾盐以及碳酸-1-碘乙酯环己酯相混合，在冰水浴下反应5分钟后，用乙酸乙酯和20％食盐水萃取，分层，有机层再用盐酸水溶液萃取，然后用MCI GEL CHP 20P柱提取，提取液经过浓缩后冻干，得到头孢2
替安酯。采用此文献所报道的制备方法，尽管该制备方法能够控制副产品尤其是异构体Δ的含量，但是收率较低，只有20％；而且后处理比较繁琐，并需要过柱处理，因而，不太适合工业化大生产。

[0009] 目前市场上制备头孢替安酯的其它方法和上述两篇文献所报道的方法基本一致，这些方法或者收率低，产品杂质多；或者反应后处理繁琐，需要过柱或需要特殊设备，不适应工业化大生产。

[0010] 因此，有必要进一步改进头孢替安酯的制备方法。

发明内容

[0011] 为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。

[0012] 除非另外说明，本文中使用的术语“良性溶解溶剂”是指能够溶解头孢替安酯的溶剂。如甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯等。

[0013] 除非另外说明，本文中使用的术语“析晶溶剂”是指能把头孢替安酯从溶液状态析晶出来的溶剂。如乙醚、异丙醚、正己烷等。

[0014] 本发明的一个目的在于，提供一种高纯度头孢替安酯的制备方法；本发明的另一个目的在于，提供所述高纯度头孢替安酯的二盐酸盐的制备方法。

[0015] 针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

[0016] 一方面，本发明提供一种制备具有式(I)的高纯度头孢替安酯的方法，[0017]

[0018] 所述方法包括：以式(II)的头孢替安盐为原料，在碳酸盐，优选为碳酸钾的存在下，使其与式(IV)的碳酸-1-碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应，制得头孢替安酯，优选地，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。

[0019]

[0020] 其中，M＝Na、K

[0021]

[0022] 优选地，所述头孢替安盐包括头孢替安钾盐、头孢替安钠盐及其混合物。

[0023] 优选地，所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的1～3倍，更优选地为1.2～2倍。

[0024] 优选地，所述碳酸钾的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的0.26～2.3倍，更优选地为0.5～1.28倍。

[0025] 优选地，所述反应的温度为-15～5℃，更优选地为-10～0℃。

[0026] 优选地，所述方法进一步包括将得到的头孢替安酯加入良性溶解溶剂和析晶溶剂中，在0～30℃下，更优选地在10～25℃下，最优选地在15～20℃下结晶1～3小时。

[0027] 优选地，所述良性溶解溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种；更优选地，所述良性溶解溶剂包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种。

[0028] 优选地，所述析晶溶剂包括乙醚、异丙醚、石油醚和正己烷中的一种或几种，更优选地，所述析晶溶剂包括乙醚、异丙醚中的一种或多种。

[0029] 另一方面，本发明提供一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法，所述方法包括：将根据上述方法制得的头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应溶剂和析晶溶剂中，在5～30℃下结晶1～2小时。

[0030] 优选地，所述反应溶剂包括：甲醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种。

[0031] 优选地，所述析晶溶剂包括：异丙醇、异丙醚、乙醚中的一种或几种。

[0032] 本发明的制备方法简单易行，适于产业化生产，不需要特殊设备，成本低；根据本发明的制备方法制得的产品纯度高，杂质小，收率高。具体而言，本发明的制备方法具有以下优势：

[0033] (1)本发明的制备方法简单易行，不需要特殊设备，不需要过柱处理，适于产业化生产；

[0034] (2)根据本发明的方法制备的头孢替安酯纯度高，经HPLC方法检测，得到的产品总杂质小于4％，产品纯度和杂质要求符合日本药典规定(日本药典规定有关杂质小于6％)；

[0035] (3)根据本发明方法制备的头孢替安酯的收率在60％左右，能极大降低生产成本；

[0036] (4)根据本发明方法制备的头孢替安酯二盐酸盐纯度高，产品纯度和杂质要求符合日本药典规定。

具体实施方式

[0037] 下面通过实施例对本发明所提供的头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法进行详细说明。

[0038] 实施例1高纯度头孢替安酯的制备

[0039] 于500ml反应瓶中加入DMA(160ml)，加入头孢替安钾(20g，0.035mol)，搅拌至溶解完全，降温至-5℃，加入无水碳酸钾(4.84g，0.035mol)，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯(21.14g，0.07mol)，搅拌至反应完全后，向反应液中加入的乙酸乙酯700ml，加入纯化水350ml，静置分层，加入0.5mol/L盐酸溶液140ml水溶液，搅拌，静置分层，加入乙酸乙酯(良性溶剂)700ml，用2％碳酸氢钠溶液调节pH值到6.0，然后静置分层，有机层用无水硫酸镁、活性碳干燥除杂，过滤，滤液浓缩，残留物加入甲醇(良性溶剂)74ml，加入异丙醚(析晶溶剂)400ml中，在15～20℃下，搅拌结晶2h，过滤，用异丙醚洗涤滤饼，减压干燥，得头孢替安酯14.8g，收率60％。

[0040] 异构比例(HPLC)1∶1.13

[0041] 用HPLC检测：纯度98％。

[0042] 实施例2高纯度头孢替安酯的制备

[0043] 于500ml反应瓶中加入DMA(160ml)，加入头孢替安钠(20g，0.035mol)，搅拌至溶解完全，降温至0℃，加入无水碳酸钾(7.26g，0.053mol)，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯(21.14g，0.07mol)，搅拌至反应完全后，向反应液中加入的乙酸乙酯700ml，加入纯化水350ml，静置分层，加入0.5mol/L盐酸溶液140ml水溶液，搅拌，静置分层，加入乙酸乙酯
700ml，用2％碳酸氢钠溶液调节pH值到5.8～6.5，然后静置分层，有机层用无水硫酸镁、活性碳干燥除杂，过滤，滤液浓缩，残留物加入甲醇74ml，加入异丙醚400ml中，在15～
20℃下，搅拌结晶2h，过滤，用异丙醚洗涤滤饼，减压干燥，得头孢替安酯14.3g，收率58％。

[0044] 异构比例(HPLC)1∶1.13

[0045] 用HPLC检测：纯度97.5％。

[0046] 实施例3高纯度头孢替安酯的制备

[0047] 于反应瓶中加入上面制备的头孢替安酯14g，加入甲醇和丙酮各42ml，溶解，加入异丙醚300ml，在15～20℃下，搅拌结晶2h，过滤，得白色头孢替安酯12g，收率85.7％。

[0048] 用HPLC检测：纯度99.3％；Δ2异构体：0.5％。

[0049] 实施例4高纯度头孢替安酯的制备——采用不同反应当量的碳酸-1-碘乙酯环己酯

[0050] 根据实施例1的制备方法，采用不同反应当量的碳酸-1-碘乙酯环己酯制备高纯度头孢替安酯，其中除碳酸-1-碘乙酯环己酯外，其它反应物及含量与实施例1相同，实验结果如下表1所示：

[0051] 表1：不同反应当量的碳酸-1-碘乙酯环己酯实验结果

[0052]

[0053] 实施例5高纯度头孢替安酯的制备——采用不同反应当量的碳酸钾[0054] 根据实施例1的制备方法，采用不同反应当量的碳酸钾制备高纯度头孢替安酯，其中除碳酸钾外，其它反应物及含量与实施例1相同，实验结果如下表2所示：

[0055] 表2：不同反应当量的碳酸钾实验结果