一种治疗慢性疾病相关性营养不良的药物及其应用

摘要

本发明公开了一种治疗慢性疾病相关性营养不良的药物，制得的该药物由山药和仙灵脾组成，其质量配伍比例为：山药：仙灵脾=5：2。该药物为内服药，能快速有效改善慢性疾病患者营养不良状态，提高机体免疫功能，尤其对慢性阻塞性肺病合并的治疗困难的营养不良有很好的疗效。通过动物实验显示，该药可显著提高营养不良动物体重、膈肌收缩力、膈肌功能和形态，提高肺气肿（慢性阻塞性肺病）动物膈肌收缩力。临床观察能有效改善慢性阻塞性肺病合并营养不良患者营养状态、运动能力和生活质量，减少住院天数。

权利要求

1.一种治疗慢性疾病相关营养不良的药物，其特征在于，该药物由山药和仙灵脾制成，其质量配伍比例为：山药：仙灵脾=5：2，其中山药和仙灵脾按所述比例采用常规的方法制成合剂、丸剂、片剂或胶囊。

2.权利要求1所述的治疗慢性疾病相关营养不良的药物用于制备治疗慢性阻塞性肺病合并营养不良药物的应用。

3.权利要求1所述的治疗慢性疾病相关营养不良的药物用于制备治疗多种慢性疾病引起的营养不良药物的应用。

4.权利要求1所述的治疗慢性疾病相关营养不良的药物用于制备改善营养不良患者机体免疫力药物的应用。

说明书

一种治疗慢性疾病相关性营养不良的药物及其应用

技术领域

[0001] 本发明属中药领域，涉及一种以中药为原料的复方制剂，特别是一种治疗慢性疾病相关性营养不良的药物及其应用。

背景技术

[0002] 慢性疾病患者营养不良发生率高，常常随着病情的发展，营养不良的程度逐渐加重，患者全身肌肉萎缩，呼吸肌萎缩，收缩力下降，在应激状态下易发生呼吸肌疲劳乃至呼吸衰竭，是导致患者虚弱和生活质量下降的原因，也是患者致残致死的重要原因。许多慢性疾病把营养状态作为独立的危险因素，因为各种原因患者常处在恶液质状态，改善营养状态很困难。

[0003] 以慢性阻塞性肺病（COPD）为例，慢性阻塞性肺病（COPD）是严重危害人类健康的常见慢性病和多发病，并有逐年上升的趋势。我国40岁以上人群发病率8.2%。COPD在全球患病人数多、病死率高、社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。COPD是一种慢性疾病，合并营养不良的发病率高，轻中度患者10%-15%患有营养不良，重度患者50%患有营养不良。患者合并营养不良后体重下降，全身肌肉组织逐渐下降，呼吸肌和外周肌肉肌力下降，活动耐力下降，呼吸困难加重，劳动能力和生活质量下降，易发生呼吸衰竭，病死率增加。因此营养不良是患者致残致死的重要原因，是不依赖于肺功能影响COPD预后的独立危险因素。如何改善COPD患者的营养状态，是COPD康复的重要课题。目前认为COPD发生营养不良的原因是多方面的：是由于能量摄入不足，代谢率增加，组织缺氧，全身炎症反映等综合因素导致能量代谢失衡所致。COPD通常对营养支持的反映较差，其机制与循环中TNF-a和IL-1等炎症介质浓度增加密切相关，有人认为被称为恶液质更为恰当。现代医学对COPD营养治疗的研究较多，方法包括肠内、肠外营养支持和药物治疗，效果均欠佳。COPD营养不良是一个慢性过程，静脉营养不便于长期应用，价格也较贵。胃肠营养常因患者消化吸收功能低不能耐受高标准的能量摄入使治疗失败。

[0004] 中医理论对COPD营养不良有独特的认识，认为其病在肺，与脾、肾关系密切，按照中医辨证思路，从辨证分型的角度看，慢性支气管炎-肺气肿-肺心病的发展过程，相当于肺气虚-脾阳虚-肺肾两虚的转变过程。脾与消化吸收关系密切，当COPD发展到脾阳虚以后，机体会出现消化功能紊乱和营养代谢障碍。中医健脾治疗可以调整患者的全身状态，调整胃肠功能，改善消化吸收功能以促进物质和能量的正常代谢，体现了中医的整体观念。近年有一些研究中药治疗COPD的探讨，经查新相关文献，也有个别用健脾补肾方法治疗的报道，但其组方复杂，药味较多，同时不经济，不方便长期治疗。

发明内容

[0005] 针对COPD合并营养不良治疗和康复存在的难题，本发明的目的在于，提供一种治疗慢性疾病相关性营养不良的有效药物，该药物以中药为原料，通过健脾补肾调整患者的全身状态，改善营养状态，提高免疫功能。

[0006] 为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：

[0007] 一种治疗慢性疾病相关营养不良的药物，其特征在于，制得的该药物由山药和仙灵脾组成，其质量配伍比例为：山药：仙灵脾=5：2。

[0008] 经申请人作的动物实验和临床观察，本发明的治疗慢性疾病相关营养不良的药物，对营养不良具有独特的治疗作用，并与饮食中蛋白质有显著协同作用，在高蛋白摄入水平和低蛋白摄入水平均有协同作用。能快速有效改善慢性疾病患者善营养不良状态，提高机体免疫功能，尤其对慢性阻塞性肺病合并的治疗困难的营养不良有很好的疗效。通过动物实验显示，该药可显著提高营养不良动物体重、膈肌收缩力、膈肌功能和形态;提高肺气肿（慢性阻塞性肺病）动物膈肌收缩力。临床观察能有效改善慢性阻塞性肺病合并营养不良患者营养状态、运动能力和生活质量，减少住院天数。对慢性阻塞性肺病合并营养不良以及多种慢性疾病引起的营养不良有很好的治疗效果，为COPD合并营养不良开辟中西医结合的治疗方法。

具体实施方式

[0009] 本发明的治疗慢性疾病相关营养不良的药物，由山药和仙灵脾组成，其质量配伍比例为：山药：仙灵脾=5：2。

[0010] 服用量：成年人每日用量为山药30克，仙灵脾12克，内服。

[0011] 本发明的药物使用的中药原料均是常用的中草药，中药原料山药和仙灵脾可以按比例采用常规的方法制成合剂、丸剂、片剂或胶囊。

[0012] 由于为了考察药物的疗效，申请人作了以下相关动物实验，在以下实验中，该药物被命名“山脾合剂”。

[0013] 实验一：不同水平蛋白质摄入联合山脾合剂对营养不良膈肌治疗的实验研究[0014] 1．材料与方法

[0015] 1.1动物模型建立

[0016] SD大鼠80只，雌雄各半，鼠龄3.5个月，体重180~200g，分笼喂养，适应性喂养1周后，测量平均每只大鼠每日进食量。雌雄分别按体重排序，随机分为营养不良组（ND组）65只，给予平均进食量的1/2；对照组（CTL组）15只，自由进食。所有大鼠均自由饮水，维生素、矿物质给予需要量的100%。鼠食由第四军医大学动物中心提供。

[0017] 所有大鼠每周称体重一次。4周后处死对照组15只，营养不良组17只，检测体重、膈重、膈肌收缩力，膈肌纤微横断面积、电镜观察超微结构。

[0018] 1.2营养治疗分组和饲料组成

[0019] 1.2.1营养治疗分组：

[0020] 48只营养不良大鼠随机分为4组，每组雌雄各半，分为高蛋白治疗组（HP）14只，低蛋白治疗组（LP）14只，高蛋白加中药治疗组10只，低蛋白加中药治疗组10只。

[0021] 注：1、高蛋白治疗组和低蛋白治疗组采用常规的治疗方法治疗；

[0022] 2、中药即为本发明的治疗慢性疾病相关性营养不良的药物（山脾合剂）。

[0023] 高蛋白饲料含24%酪蛋白，低蛋白饲料含7%酪蛋白。各组大鼠自由进食，治疗4周后处死全部大鼠，检测指标同前。

[0024] 1.2.2饲料组成：

[0025] 高蛋白饲料（g/kg）：蔗糖200g，酪蛋白240g，玉米淀粉412g，豆油50g，植物纤维素50g、混合盐35g、混合维生素10g、5%氯化胆硷3g。

[0026] 低蛋白饲料（g/kg）：蔗糖200g、酪蛋白70g、玉米淀粉582g、豆油50g、植物纤维素50g、混合盐35g、混合维素10g、5%氯化胆硷3g。

[0027] 1.3中药组方、制备及给药方法

[0028] 药物由山药和仙灵脾两味组成，其质量比5：2。

[0029] 制备方法是，将中药原料山药和仙灵脾分别按常规水煎，去渣后在水浴中浓缩至每毫升含生药2g，按配方比例混合，置4℃保存备用。

[0030] 大鼠每日上午9时称重后用中药灌胃一次，不用药组灌入等量蒸馏水。

[0031] 1.4检测方法与分析方法

[0032] 1.4.1检测方法：

[0033] 记录大鼠体重、膈重。测离体膈肌最大颤搐收缩力（Pt），最大强直性收缩力（Po）。硷性ATP酶染色，用TAS Plus图像分析仪（德国Leitz公司）对快颤搐（FT）纤维和慢颤搐（ST）纤维横断面积定量分析。按标准方法做透射电镜（JEM-2000EX日本）观察。

[0034] 1.4.2分析方法：

[0035] 用方差分析，方差线性模型处理上述数据（Glim软件，第四军医大学统计教研室）。

[0036] 2．结果

[0037] 2.1膈肌重量的变化

[0038] ND组大鼠体重低于CTL组50%，ND组大鼠膈重低于CTL组50%。膈肌变薄，面积缩小。两组大鼠体重相差显著（P<0.01），膈重相差显著（P<0.01）。体重与膈重呈显著正相关（r=0.96，P<0.01）。营养治疗4周后，各组大鼠的体重与膈重均显著增加，与ND组比较相差显著（P<0.01）。

[0039] 高蛋白治疗组（HP组）显著优于低蛋白治疗组（LP组）（P<0.01）。中药组优于不用中药组（表1）。方差分析线性模型结果显示；蛋白质对膈重增加作用显著（P<0.01）。

[0040] 表1：不同蛋白摄入水平与中药各组指标比较表(x±s)

[0041]

[0042] 注：(1)表示与HP组比较P<0.05，(2)表示与LP组比较P<0.05。

[0043] 2.2膈肌收缩力变化

[0044] ND组大鼠膈肌收缩力显著降低，与CTL组比较，Pt降低50%(P<0.01)，Po降低38%（P<0.01）。营养治疗4周后，各组大鼠膈肌Pt、Po均显著提高，与ND组比较P<0.05。高蛋白组显著优于低蛋白组（P<0.01）。高蛋白加中药组显著优于高蛋白组。在低蛋白治疗组中，加中药组平均值明显高于LP组，但未出现统计学差异（表1）。

[0045] 方差分析线性模型结果显示，蛋白质对Pt、Po增强作用显著（P<0.05）；去除蛋白质作用后，中药对Pt增强作用显著（P<0.05）；营养治疗各因素对膈肌收缩力Pt的作见表2。

[0046] 表2：营养治疗各因素对膈肌收缩力Pt的作用

[0047]

[0048] 2.3膈肌纤维横断面积变化

[0049] ND组和CTL组大鼠膈肌两型纤维的比例无显著性差异。ND组两型纤维面积显著减少，与CTL组比较，FT纤维面积减低72%（P<0.01），ST纤维面积减低65%（P<0.01）营养治疗4周后，各组大鼠膈肌纤维面积均显著增加，与ND组比较P<0.01。FT纤维面积增加在高蛋白治疗组显著优于低蛋白治疗组，加中药组显著优于不用中药（P<0.01）。ST纤维面积增加在低蛋白水平加中药组显著优于不用中药（P<0.05）（表1）。方差分析线性模型结果显示：蛋白质对FT纤维面积增加作用显著（P<0.001）；去除蛋白质作用后，中药对FT纤维面积增加作用显著（P<0.005）；并与蛋白质有显著的协同作用（P<0.05）。蛋白质对ST纤维面积增加作用显著（P<0.05）；中药与蛋白质有显著的协同作用（P<0.05）。营养治疗各因素对膈肌FT纤维面积的作用见表3，营养治疗各因素对膈肌ST纤维面积的作用见表4。

[0050] 表3：营养治疗各因素对膈肌FT纤维面积的作用

[0051]

[0052] 表4：营养治疗各因素对膈肌ST纤维面积的作用

[0053]

[0054] 2.4超微结构的变化

[0055] 电镜下CTL组大鼠膈肌肌原纤维排列整齐，线粒体嵴致密排列整齐，细胞核呈椭圆形，异质呈连续薄层依附在核内侧面。ND组大鼠膈肌肌原纤维疏松紊乱，线粒体肿胀、空化，细胞核异染色质增多，密集成斑块状。治疗4周后各组大鼠膈超微结构均有不同程度恢复， 低蛋白组细胞核异染色质斑块状改变消失，仍有异染色质边集现象，线粒体肿胀但无空化，肌原纤维排列整齐，但较疏松。高蛋白组细胞正常，线粒体肿胀不明显，肌原纤维致密近似CTL组。高蛋白加中药组细胞超微结构改善最好，线粒体无肿胀，体嵴致密排列整齐，肌原纤维整齐致密、粗壮、糖原丰富，超微结构改善优于CTL组。

[0056] 3.讨论：

[0057] 慢性疾病患者营养不良发生率高，营养不良可导致全身肌肉萎缩，呼吸肌萎缩，收缩力下降，在应激状态下易发生呼吸肌疲劳乃至呼吸衰竭，常常是患者致残致死的主要原因。膈肌是主要的呼吸肌，是呼吸泵的重要动力来源。实验通过复制营养不良动物模型，观察到营养不良动物膈肌重量显著下降，膈肌变薄，面积缩小。膈肌重量下降与体重下降呈显著正相关（r=0.96，P<0.01），膈肌受全身营养状态影响明显，营养不良时呼吸肌消耗与全身营养状态一致。营养不良大鼠膈肌收缩力显著下降，但与对照组比较Pt与膈重之比、Po与[5]膈重之比无显著差异，提示膈肌萎缩是膈肌收缩力下降的主要原因 。膈肌纤维主要分为两型，ST纤维含有较多的肌红蛋白，腺粒体及氧化酶，ATP主要来源于氧化磷酸化过程，收缩时间长，不易疲劳，主要完成经常性低水平收缩活动。FT纤维ATP主要来源于无氧酵解，收缩时间短，肌力强，对短暂的高活动爆发力有意义。营养不良时两型纤维面积均显著减少，FT纤维萎缩较ST纤维严重，是营养不良膈肌收缩力变化特点的基础。营养不良时膈肌超微结构改变明显，肌原纤维疏松，排列紊乱，线粒体肿胀、空泡化、嵴减少，细胞核异染色质密集。这些改变提示膈肌萎缩和能量供应障碍，是膈肌功能损害的物质基础。

[0058] 营养不良动物给予不同水平蛋白质营养治疗后，膈肌重量、面积、厚度均显著增加，FT纤维、ST纤维面积显著增加，膈肌收缩力（Pt、Po）显著增强。高蛋白组各项指标恢复显著优于低蛋白组。在高蛋白水平和低蛋白水平分组加用山脾合剂治疗后，中药治疗组各项指标恢复优于不用中药组。在高蛋白水平，中药组对膈肌收缩力Pt、膈肌FT纤维面积面积恢复作用显著。在低蛋白水平，中药组膈肌收缩力Pt、FT纤维面积、ST纤维面积增加显著高于单纯低蛋白组。方差线性模型统计显示蛋白质对膈肌功能形态恢复作用显著。祛除蛋白质作用后，中药有独立的治疗作用，尤其在低蛋白摄入水平，显著提高膈肌功能和形态恢复。并与蛋白质有显著的协同作用。高蛋白加中药组超微结构改善好于正常对照组。

[0059] 本实验结果提示：蛋白质摄入水平显著影响营养不良膈肌功能形态恢复；在祛除蛋白质的作用后，中药在呼吸肌营养治疗中有其独立的作用；中药与蛋白质有显著的协同治疗作用。中药通过调整全身整体状态，治疗营养不良，有简单、价廉、方便长期服用的特点，有利于营养不良的长期治疗。

[0060] 4．参考文献：

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[0068] 8、扬敏，陈平，满慢性阻塞性肺疾病全身炎症的表现，中华结核和呼吸杂志，2007，31（8），564-565。

[0069] 实验二：不同蛋白质摄入量联合山脾合剂对肺气肿大鼠膈肌功能形态的影响[0070] 1．材料与方法

[0071] 1.1动物模型的建立与分组

[0072] 8-10周龄SD大鼠70只，雌雄各半，体重170-190克，雌雄分别按体重排序，随机分为7组，每组10只。肺气肿（E）5组，经气管1次性注入弹性蛋白酶750u/kg。对照（C）组2组，经气管注入生理盐水1ml。6周后处死对照1组（C1），肺气肿1组（E），测肺总容量（TVL）、平均肺泡面积、单位面积内肺泡数、体重、膈重、膈肌收缩力、膈肌纤维横断面积。剩余4组肺气肿大鼠分为高蛋白（HP）组、高蛋白加中药（H中）组、低蛋白（LP）组、低蛋白加中药（L中）组。高蛋白饲料含24%酪蛋白，低蛋白饲料含8%酪蛋白，C2组喂第四军医大学动物中心常备鼠料。喂养10周处死全部大鼠，测验指标同实验一。

[0073] 1.2饲料组成和中药制备及给药方法

[0074] 高蛋白饲料（g/kg ）：蔗糖200g、酪蛋白240g、玉米淀粉412g、豆油50g、植物纤维素50g、混合盐35g、混合维生素10g、5%氯化胆硷3g。

[0075] 低蛋白饲料（g/kg ）：蔗糖200g、酪蛋白70g、玉米淀粉582g、豆油50g、植物纤维素50g、混合盐35g、混合维素10g、5%氯化胆硷3g。

[0076] 药物由山药、仙灵脾两味组成，其质量比5：2。

[0077] 其制备方法是，山药、仙灵脾分别按常规方法水煎，去渣后在水浴中浓缩至每毫升含生药2 g，混合即可，置4℃保存备用。大鼠每日上午9时称重后，药物灌胃一次，C2组灌等量蒸馏水。

[0078] 1.3病理检查

[0079] 大鼠麻醉后断颈处死，开胸游离气管，取出肺脏，在25cmH2O压力下经气管以10%中性福尔马林灌注肺脏至体积不再增大时，以排水法测TVL。右下肺最大纵切面取材，HE染色，图象分析测平均肺泡面积、单位面积内肺泡数。

[0080] 1.4膈肌收缩力测定

[0081] 游离右侧膈神经，制备5mm宽带神经肌肉条，长度从肋缘至中心腱。肌肉条固定在测等长收缩力装置上，放入Krebs-Henselei溶液，充入95%的氧和5%二氧化碳气体。温度保持在26℃。刺激膈神经诱发肌肉收缩，测最大颤搐收缩力（Pt），不同频率刺激的收缩力（5~100Hz/s），以80Hz刺激的收缩力为最大强直性收缩力（Po）。以20Hz持续电刺激引发膈肌疲劳，疲劳点定于该频率最高波幅衰减1/2时。膈肌疲劳后立即按上法重复测定一次，重复测定在9分钟内完成。

[0082] 1.5膈肌纤维形态测定

[0083] 取肋膈区肌纤维横断面切片，厚10um，硷性ATP酶染色，对快颤搐（FT）纤维、慢颤搐（ST）纤维横断面积定量测定。

[0084] 1.6统计学处理

[0085] 组间比较用方差分析，相关性用相关分析（第四军医大学统计教研室）。

[0086] 2．结果

[0087] 2.1 TVL、平均肺泡面积、单位面积内肺泡数

[0088] 气管注入弹性蛋白酶6周，与C1 组比较E组大鼠TVL增大，平均肺泡面积增大，单位面积内肺泡数减少，符合肺气肿改变。16周时HP组、LP组、H中组、L中组与C2组比较上述指标差异均有显著性（表1）。

[0089] 表1：TVL、平均肺泡面积、单位面积内肺泡数比较（x±s）

[0090]

[0091] 注：（1）与C1组比较（P<0.05），（2）与C2组比较（P<0.05）

[0092] 2.2体重与膈重变化

[0093] 体重与膈重呈显著正相关（r=0.95，P<0.01），E组与C1组比较，体重、膈重无显著性差异。随月龄增长体重、膈重相应增长，HP组、LP组、H中组、L中组与C2组比较，体重、膈重差异无显著性。

[0094] 2.3膈肌收缩力变化

[0095] E组膈肌收缩力增强。20Hz刺激的收缩力与最大收缩力之比显著增高，引发膈肌疲劳后，仍显著高于C1组（表2）。

[0096] 表2：C1组与E组膈肌收缩力比较

[0097]

[0098] 注：（1）表示与C1组比较（P<0.05），（2）表示（P<0.01）。

[0099] 分组喂养10周后，与C2组比较，膈肌收缩力LP组显著下降，HP组与L中组差异无显著性，H中组显著增高（表3）。

[0100] 表3：分组喂养10周膈肌收缩力变化（x±s）

[0101]

[0102] 注：（1）表示与C2组比较降低（P<0.05），（2）表示与C2组比较提高（P<0.05）。

[0103] 2.4膈肌纤维横断面积变化

[0104] E组动物膈肌ST纤维横截面积显著大于C1组。随着月龄增加大鼠的体重增加，两型纤维横截面积均增加，ST纤维横截面积在LP组、HP组、L中组、H中组无显著差异，与同期生长的C2组比较差异显著。FT纤维横截面积差异无显著性（表4）。

[0105] 表4膈肌纤维横断面积变化（x±s） （μm2）

[0106]

[0107] 注：（1）表示与C1组比较（P<0.05），（2）表示与C2组比较（P<0.05）。

[0108] 3：讨论

[0109] 大鼠经气管注入弹性蛋白酶6周，其TVL、平均肺泡面积与对照组比较显著增大，符合肺气肿改变。肺气肿动物膈肌收缩力较对照组增强，诱发膈肌疲劳后收缩力仍显著高于对照组，肺气肿动物膈肌在无营养障碍时收缩力和抗疲劳能力均是相对增强。膈肌纤维分为ST纤维和FT纤维，ST纤维富含肌红蛋白，腺粒体及氧化酶，ATP主要来源于氧化磷酸化过程，收缩时间长，不易疲劳；FT纤维ATP主要来源于无氧酵解，收缩时间短，肌力强，对短暂的高活动爆发力有意义。肺气肿动物膈肌ST纤维横截面积显著增大，与运动员训练后相应肢体肌肉改变相似，可以认为是膈肌负载加重的代偿性改变，对肺气肿膈肌收缩力和抗疲劳的能力增强起重要作用。

[0110] 一般认为在COPD病程中，由于气道阻力增加和肺过度充气，呼吸肌做工明显增加，能量消耗增加，进食不足和全身炎症反应等多种因素造成患者体重下降，全身肌肉消耗，呼吸肌萎缩，呼吸肌收缩力下降在应激状态下容易发生呼吸肌疲劳乃至呼吸衰竭，是导致患者虚弱和致残致死的重要原因。实验观察到低蛋白饲料喂养的肺气肿大鼠在肺气肿程度、体重、膈重、膈肌两型纤维横截面积均无显著变化的情况下，膈肌收缩力已有明显下降，COPD膈肌功能障碍出现在肌肉萎缩前。 在低蛋白组和高蛋白组分别加用中药后，膈肌收缩力在低蛋白加中药组显著高于低蛋白组，高蛋白加中药组显著高于高蛋白组和正常对照组。

[0111] 本实验结果提示：在无营养障碍时，肺气肿膈肌收缩力有代偿性增强；肺气肿在