一种复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括：由含药层和助推层组成的片芯；隔离衣层；带释药孔的控释衣膜；盐酸吡格列酮速释层，和非必须的美学外衣；本发明还提供了一种所述由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂的制备方法，其包括如下步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③片芯的压制；④包隔离衣；⑤包控释衣；⑥包衣片打孔；⑦包盐酸吡格列酮速释衣；⑧包美学外衣。

权利要求

1.一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括：由含药层和助推层组成的双层片芯；

隔离衣层；

带释药孔的控释衣膜；

盐酸吡格列酮速释层；和

非必须的美学外衣；

其中，所述含药层和助推层的重量比为10∶1～1∶1；

基于含药层的总重，所述含药层包含60～97重量％的盐酸二甲双胍，3～40重量％的亲水性聚合物载体，0～5重量％的吸收促进剂和0～10重量％的其他辅料；其中，所述含药层的亲水性聚合物载体选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一种或者多种；所述含药层的吸收促进剂选自月桂硫酸钠、癸酸钠和吐温80中的一种或多种；

基于助推层的总重，所述助推层包含20～80重量％的促渗透聚合物，15～60重量％的渗透压促进剂和5～30重量％的其他辅料；其中，所述促渗透聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸和/或其衍生物、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者多种；所述渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种；其中，所述海藻酸和/或其衍生物选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇及其组合；

所述隔离衣层增重为片芯的1～10重量％；

所述控释衣膜增重为片芯的1～20重量％；

所述盐酸吡格列酮速释层增重为片芯的1～10重量％。

2.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，在所述片芯中的含药层中，所述含药层的其他辅料包括助渗剂、粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种。

3.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，在所述片芯中的助推层中，所述助推层中的其他辅料包括粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种。

4.根据权利要求3所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，在所述助推层中的其他辅料中，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的一种或多种；

所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，所述隔离衣层所用的材料选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，所述控释衣膜所用的材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种。

7.根据权利要求5或6所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，所述隔离衣层、控释衣膜进一步包含致孔剂和增塑剂；

所述致孔剂选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种；

所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，所述盐酸吡格列酮速释层包含30～70重量％的盐酸吡格列酮，30～60重量％的速释衣膜材料，0～10重量％的吸收促进剂和0～10重量％的其他辅料。

9.根据权利要求8所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，其中，所述盐酸吡格列酮速释层中的速释衣膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮中的一种或多种；

所述盐酸吡格列酮速释层中的吸收促进剂选自吐温80、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；

所述盐酸吡格列酮速释层中的其他辅料包括致孔剂、增塑剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。

10.一种制备根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂的方法，其包括以下几个步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③片芯的压制；④包隔离衣；⑤包控释衣；⑥包衣片打孔；⑦包盐酸吡格列酮速释衣；以及非必须的⑧包美学外衣。

说明书

一种复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释制

剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是最常见的慢性病之一，随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病人将达2.4亿，2025年将会增加到3亿人。

[0003] 糖尿病可分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)，2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)和妊娠期糖尿病。在所有的糖尿病患者中，90％为2型糖尿病患者，随着糖尿病发病率的增加，2型糖尿病的治疗已成为世界性的保健问题。

[0004] 患糖尿病后若不进行及时治疗，可引发各类严重的并发症，包括酮症酸中毒、高渗昏迷或乳酸性酸中毒等急性并发症；更严重的是慢性并发症，可导致眼、肾、神经、心脏、血管的损害，严重威胁病人的健康，甚至最终导致脏器功能衰竭，成为致残或致死的重要原因。

[0005] 糖尿病的基本治疗方法通常包括：饮食治疗、运动治疗和药物治疗。对于病情较为严重的患者，药物治疗是最为有效的治疗方法。临床上治疗糖尿病的药物包括：口服降糖药、胰岛素、免疫抑制剂及其它药物，其中，口服降糖药对于2型糖尿病患者尤为重要。

[0006] 糖尿病治疗药物主要包括：磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、非磺脲类胰岛素促进剂和胰岛素增敏剂几大类。在所有类别的口服降糖药中，盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍均是我们最为常用的降糖药。

[0007] 盐酸二甲双胍属于双胍类降糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药，它可减少肝糖的产生，促进组织无氧糖酵解，使肌肉等组织利用葡萄糖的作用加强，抑制肝糖原的异生，减少肝糖的产生，使血糖降低。同时，降低小肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，使用盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症，不促进胰岛素的分泌。

[0008] 普通的二甲双胍制剂，由于口服剂量较大，服药后，易产生一定程度的不良反应，主要表现为胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、食欲减退等)。这是由于普通的片剂，由于二甲双胍在胃内溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍易黏附于消化道粘膜上，引发胃肠道刺激性。为了减少患者服药后的不良反应，我们通常会将盐酸二甲双胍制备成缓、控释制剂，如缓释片、缓释胶囊或渗透泵控释片等等。

[0009] 经检索，与盐酸二甲双胍控释片相关的渗透泵专利主要包括：US6099859，US6495162，US6790459，US6866866；上述专利介绍了盐酸二甲双胍单层渗透泵控释片的制备方法，与本发明所制备的双层渗透泵控释片存在差异。

[0010] 另外，阿尔扎公司的专利发明(CN1901880A)描述了“由二甲双胍和转运部分如脂肪酸组成的络合物，该络合物在胃肠道尤其在下胃肠道具有增强的吸收。使用络合物制备的组合物和剂型提供在10～24h的一段时间被身体吸收的药物，从而能够使二甲双胍为一日一次的剂型”。该专利强调了具有“二甲双胍和转运部分如脂肪酸组成的络合物”，与我们所制备的二甲双胍双层渗透泵控释片存在一定的差异。

[0011] 盐酸吡格列酮是属于噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，该药为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

[0012] 我们可以通过专利US4687777、US5965584详细了解盐酸吡格列酮的化合物制备过程，但是，上述专利均未公开具有本发明优点的药物制剂。

[0013] 临床研究结果表明，盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍在糖尿病治疗机制上具有良好的互补性，我们将两种药物进行联合用药，可以进一步优化药物的治疗效果。目前，含有抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物的联合用药方式已经在本领域中提出。例如，史密丝克莱恩比彻姆有限公司提出的“用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病”的专利(CN1230171C，CN1260716)，该专利中率先提出了用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病的组合，但是上述专利中并未提及采用渗透泵控释片的方式制备复方制剂。

[0014] 另外，一项关于盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍治疗组合专利CN1582928、CN1327840C中描述了一种含有上下或内外双层片的组合物的片剂，所述组合物分为速释层和缓释层两层，速释层中含有吡格列酮，缓释层中含有盐酸二甲双胍；所述的内外双层片的内层为二甲双胍缓释层，外层为盐酸吡格列酮速释层。上述专利与本发明采用渗透泵控释片制备的复方制剂均存在差异。

[0015] 目前，市售的盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍控释片是由武田药品株式会社研发的复方制剂，商品名：ACTOPLUS XR，主要用于2型糖尿病治疗。

[0016] 中国专利CN1308520A、CN1681496A、CN1852703和CN101222912A均为武田公司关于盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍的复方制剂的专利，在上述专利中，所述的盐酸二甲双胍控释片为单层渗透泵控释制剂，上述专利均提到“所述制剂基本上没有任何凝胶或膨胀性的聚合物”，与本发明所制备的双层渗透泵控释片存在一定的差异。

[0017] 安壮奇实验室公司的专利(CN100544717C)采用单层渗透泵制备了盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮的复方制剂，其具体结构由内至外包括一个药物核心，密封包衣层，半透膜层，次级密封包衣，第二活性药物速释层。采用了速释加控释的相结合的释药模式，将两种药物结合，治疗2型糖尿病。尽管，该项技术描述了盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮的复方制剂的制备方法。但是，基于单层渗透泵控释片所固有的缺点，上述单层渗透泵控释片的相关发明在释药后期存在释放动力不足、释放不完全等缺点。本发明提供了一系列现有技术所不具备的独特的技术优势和特点。

[0018] 通常，单层渗透泵控释片中的药物活性成分盐酸二甲双胍药物剂量较大，片芯中无法加入适宜比例的促渗剂，片芯中药物释放仅仅依靠控释衣膜内外的渗透压差驱动，在药物释放后期，随着片芯内药物的不断溶解和释放，衣膜内外的渗透压差逐渐趋于减小，相应的释药速率不断下降，当渗透压差为零时，药物的释放停止，导致片芯膜壳内的药物残留量较多。同时，由于二甲双胍在胃肠道下端的吸收较差，单层渗透泵控释片释药后期速率的下降将进一步减少药物的吸收，导致血药浓度的波动。

[0019] 同时，为保证控释衣膜的水分通透性，通常单层渗透泵控释片的衣膜增重较小，这给其工业化生产过程中的包衣操作均一性，带来了一定的困难，微小的包衣增重偏差将导致释放行为上较大的差异，使释放均一性较差；另一方面，由于二甲双胍控释衣膜增重小，衣膜严重缺乏刚性，导致片芯在胃肠道转运过程中，易受到挤压而发生形变，从而影响控释片的释放，进一步导致血药浓度发生波动。

[0020] 因此，我们希望研制一种药物释放完全的新型制剂，通过药物制剂的手段，改善其最终释放量；同时，具有良好的零级释药特征，可以实现长效控释，即在较长时间内实现药物的均匀释放；一天给药1次，患者顺应性好，血药浓度平稳，可以减少药物的不良反应；药物释放不受体内胃肠道蠕动、pH值、食物效应等的影响，个体差异小。

[0021] 为解决上述问题，进一步减少药物使用的不良反应，我们将盐酸二甲双胍控释制剂和盐酸吡格列酮相结合，制备了复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍控释片，根据药物的药理特性，将两种药物通过速释加缓释结合的手段，同时采用了双层渗透泵控释技术，改善了盐酸二甲双胍的后期释放，进一步减少了二甲双胍的不良反应(如乳酸中毒症)，更适合糖尿病患者长期用药，最大程度地使两种药物作用相辅相成，增加患者的服药的有效性和顺应性。

[0022] 本文所描述的复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片，涉及口服给药的渗透给药系统，双层渗透泵控释片是渗透给药系统的重要种类，通常认为双层渗透泵具有释放完全、线性良好等特点，我们将双层渗透泵控释片的形式引入本品中，可以进一步改善释放的稳定性和本品的最终释放量。

[0023] 在已上市的渗透泵产品中，大多采用聚氧乙烯作为助推层主要的功能性辅料。但是，单纯以高分子量的聚氧乙烯作为助推层主要辅料也存在一些固有的缺点：(1)高分子量的聚氧乙烯热稳定性较差，单纯使用聚氧乙烯作为助推层的促渗透聚合物，易发生降解，分子量下降，这在一定程度上影响了控释片的释放，使释放度发生较大变化，释药动力下降；(2)高分子量的聚氧乙烯热塑性较差，易导致压片过程中出现“卷边”现象，导致包衣过程出现脆弱点，从而影响产品使用的安全性。

[0024] 本发明通过新型药用辅料的运用，很好地改善了单层渗透泵的缺陷，同时，进一步改善了双层渗透泵控释片的制备工艺，降低了产品的制备成本，利于减少病人的用药负担。

发明内容

[0025] 本发明的目的是提供一种用于治疗2型糖尿病的复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释制剂。

[0026] 本发明的另一目的是提供一种复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释制剂的制备方法。

[0027] 本发明提供了由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括：

[0028] 由含药层和助推层组成的双层片芯；

[0029] 隔离衣层；

[0030] 带释药孔的控释衣膜；

[0031] 盐酸吡格列酮速释层；和

[0032] 非必须的美学外衣；

[0033] 其中，所述含药层和助推层的重量比为10∶1～1∶1；

[0034] 基于含药层的总重，所述含药层包含60～97重量％的盐酸二甲双胍、3～40重量％的亲水性聚合物载体、0～5重量％的吸收促进剂和0～10重量％的其他辅料；

[0035] 基于助推层的总重，所述助推层包含20～80重量％的促渗透聚合物、15～60重量％的渗透压促进剂和5～30重量％的其他辅料；

[0036] 所述隔离衣层增重为片芯的1～10重量％；

[0037] 所述控释衣膜增重为片芯的1～20重量％；

[0038] 所述盐酸吡格列酮速释层增重为片芯的1～10重量％；

[0039] 本发明所述的片芯中的含药层中，所述含药层的亲水性聚合物载体选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一种或者多种；亲水性聚合物载体的选择对于本品所述的高溶解度活性药物(盐酸二甲双胍)的药物释放度的控制极其重要，亲水性聚合物可以为本品的释放提供所需粘度，由于二甲双胍的本身的治疗剂量较大，通常包括500mg、750mg、850mg、1000mg几种治疗剂量，因此，为了更加方便患者吞咽，应尽可能地减少含药层中亲水性聚合物和其他辅料的用量，以便减少片芯重量。本发明中亲水性聚合物载体为含药层的3～40重量％，优选3～30重量％，更优选3～20重量％。

[0040] 二甲双胍是一种易溶于水，但难透过性的药物，属于BCS分类III的化合物。因此，为了增加二甲双胍在体内的吸收，我们通常会在处方中加入一定量的吸收促进剂，所述含药层的吸收促进剂选自月桂硫酸钠、癸酸钠和吐温80中的一种或多种。

[0041] 所述含药层还包含本领域中常用的其他辅料，包括助渗剂、粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种。

[0042] 所述助渗剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、水溶性无机盐类中的一种或多种。

[0043] 所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或多种。

[0044] 所述润滑剂可以包括本领域技术人员熟知的下列材料，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

[0045] 所述着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或多种。

[0046] 助推层是一种具有渗透活性物质及自身膨胀、推动效果的高分子材料层，可调节药物的释放速率。助推层是双层渗透泵控释片的重要组成部分，所述助推层中包含促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料。

[0047] 所述促渗透聚合物通常为高分子聚合物，其在水性介质中，可以吸收水分发生溶胀，从而推动含药层中药物的释放。所述促渗透聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸和/或其衍生物、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者多种。所述海藻酸和/或其衍生物选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾和海藻酸丙二醇及其组合中。

[0048] 选用海藻酸钠作为助推层中的促渗透聚合物制备的渗透泵控释系统具有可控性强，储存稳定的特点。同时，辅料价格较低，可以降低药品的生产成本和销售价格，利于减少病人的用药成本。本发明创新性地将该类聚合物作为吸水膨胀的促渗透聚合物用于能够控制药物释放的助推层中，进一步制备渗透泵控释系统。

[0049] 渗透压促进剂是渗透泵释药动力的主要来源，渗透压促进剂种类及用量的选择对于最终的系统中药物的释放影响较大。所述渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种，优选为氯化钠。渗透压促进剂通常为助推层的15～60重量％，优选15～50重量％，更优选15～40重量％。

[0050] 所述助推层中的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种。

[0051] 所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或多种。

[0052] 润滑剂可以改善本品含药层、助推层颗粒在高速压片过程中颗粒的流动性，从而改善药物制剂的含量及含量均匀度；所述润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的一种或多种。

[0053] 着色剂可使药物的含药层和助推层易于区分，有助于激光打孔过程中含药层的识别，但着色剂的选择不影响本发明的实际用途及效果。所述着色剂可选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或多种。

[0054] 本发明所述的控释给药系统中，隔离衣层的加入能进一步优化渗透泵控释系统的释放，保障药物释放的完全。当片芯置于水性环境中，隔离衣的存在可以为片芯和控释衣膜之间提供润滑，减少片芯聚合物和控释衣膜之间的剪切力，使药物能够从控释给药系统中更加完全地释放，减少药物的残留量。

[0055] 隔离衣层的制备可通过将隔离衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，所述隔离衣层所用的材料选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

[0056] 为调节隔离衣层的水分透过性和衣膜柔韧型，隔离衣层中还可以进一步加入适量的致孔剂和增塑剂。所述致孔剂选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。所述增塑剂可选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一种或多种。

[0057] 适于制备本发明中的隔离衣层的典型溶剂包括乙醇、水、丙酮和异丙醇中的一种或多种。基于片芯的总重，隔离衣层包衣增重通常不超过10重量％，优选为1～6重量％。

[0058] 控释衣膜是渗透泵控释系统的关键组成部分，控释衣膜的存在可以使水分渗透通过，而助渗剂、渗透聚合物则无法通过。所述控释衣膜所用的材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种。

[0059] 为调节控释衣膜的水分的通透性，可在控释衣膜中进一步加入致孔剂和增塑剂。致孔剂可增加控释衣膜材料的水分通透性，基于控释衣膜的总重，其用量通常约为0～70重量％。所述致孔剂选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。增塑剂可使控释衣膜具有更加良好的柔韧性和伸展性，基于控释衣膜的总重，其用量通常约为0～20重量％。增塑剂的加入可以影响药物的释放速率。增塑剂可选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一种或多种。适于制备本发明中的控释衣膜的典型溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种。本发明中的控释衣膜优选采用高效包衣锅，通过喷涂的方式进行干燥后包裹于所述的双层片芯上。

[0060] 释药孔是渗透泵控释片的重要组成，释药孔的存在为药物的释放提供了物质交换的通道，通常可以通过机械钻孔或者激光打孔的方式制备释药孔。在本发明所述的渗透泵制剂中，控释衣膜上至少有一个释药孔，优选为两个释药孔。

[0061] 本发明为由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，所述盐酸吡格列酮速释层包含30～70重量％的盐酸吡格列酮，30～60重量％的速释衣膜材料，0～10重量％的吸收促进剂和0～10重量％的其他辅料。

[0062] 所述盐酸吡格列酮速释层中的盐酸吡格列酮，可以通过气流粉碎机、球磨机等设备进行微粉化预处理，以进一步降低活性成分盐酸吡格列酮的粒度，增加其溶出速率。

[0063] 所述盐酸吡格列酮速释层中的速释衣膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮中的一种或多种。

[0064] 所述盐酸吡格列酮速释层中的吸收促进剂选自吐温80、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。

[0065] 所述盐酸吡格列酮速释层中的其他辅料，包括致孔剂、增塑剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者多种。

[0066] 所述致孔剂选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。

[0067] 所述增塑剂可选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一种或多种。

[0068] 所述的润滑剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或多种。

[0069] 所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。

[0070] 适于制备本发明中的速释衣膜的典型溶剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种。

[0071] 本发明所述的盐酸吡格列酮速释层外，非必须地，可以加包一层美学外衣。所述的美学外衣，可用以改善制剂的外观，增加患者服药的顺应性，同时具有防潮和提供颜色标识的功效。美学外衣材料是本领域人员所熟知的薄膜包衣粉，市售的产品包括欧巴代、色缤兰、易彩等，可以使用其中的一种或者多种。适于制备本发明中的美学外衣的典型溶剂选自水、乙醇中的一种或多种。

[0072] 本发明所述的复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片的制备方法包括以下几个步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③双层片芯的压制；④包隔离衣；⑤包控释衣；⑥包衣片打孔；⑦包盐酸吡格列酮速释衣；⑧包美学外衣。

[0073] 含药层颗粒的制备可以通过干法制粒或者湿法制粒。将处方量的含药层成分混合均匀后，喷入粘合剂适量，制备含药层颗粒，充分干燥，然后，加入润滑剂，备用。

[0074] 将处方量的助推层成分混合均匀后，喷入粘合剂，制备助推层颗粒，充分干燥，加入润滑剂，备用。

[0075] 将含药层和助推层压制成适宜硬度的双层片芯，采用高效包衣锅，对双层片芯进行隔离衣层包衣，至所需的包衣增重，包衣后的产品经干燥除去多余的溶剂，再进行控释衣膜包衣，干燥。然后，在含药层的一侧用机械方式或激光打一个具有适宜直径的释药小孔，再包以盐酸吡格列酮速释衣，最后进行美观外衣层包衣，干燥。

[0076] 本发明所述的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，很好地解决了单层渗透泵制剂普遍存在的释药后期存在释放动力不足、释放不完全等缺点，我们将在随后的具体实施方式中详细地进行阐明(见实施例1)。本品创新地采用了双层渗透泵控释片的设计，保证了释放度后期的释药动力，从而确保了本品在吸收较差的胃肠道下端，具有较为平稳的释药和吸收。

[0077] 本发明具有良好的零级释药特征，可以实现长效控释，即在较长时间内实现药物的均匀释放；可避免普通口服制剂血药浓度波动较大的现象，减少服药次数，提高药物使用的安全性、有效性和顺应性。药物的释放不受体内胃肠道蠕动、pH值、食物效应等的影响，个体差异小。

[0078] 本发明所述的酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片，通过特殊的处方设计和工艺改进，适当增加了控释片的衣膜增重，改善了控释衣膜的刚性，从而更好地保证本品中活性成分二甲双胍的药物释放行为不受体内胃肠道蠕动等因素的影响，个体差异小。

[0079] 同时，本发明创新性地使用了一种安全性良好的新型辅料海藻酸及其衍生物作为吸水膨胀的促渗透聚合物，具有如下有益效果：①具有良好的热稳定性和可压性，压片过程中不存在“卷边”现象，易于实现产品的大规模工业化生产；②较其他缓、控释辅料价格相对较低，可以降低药品的生产成本和销售价格；③具有良好的吸水膨胀性能，可以保证为渗透泵控释系统提供充分的释药动力。

[0080] 本发明另外的目的、优势及新颖特征将在随后的描述中被阐明，且通过在此公开的本发明的说明和实践，本发明的其他实施方式对本领域技术人员变得显而易见，或通过本发明的实践领会到。

附图说明

[0081] 图1为复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片释药示意图；

[0082] 图2为实施例1中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片和市售品的二甲双胍的释放曲线比较；

[0083] 图3为实施例2中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片的二甲双胍释放曲线；

[0084] 图4为实施例3中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片的二甲双胍释放曲线；

[0085] 图5为实施例4中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片的二甲双胍释放曲线；

[0086] 图6为实施例1中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片的吡格列酮释放曲线；

[0087] 图7为实施例2中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片的吡格列酮释放曲线；

[0088] 图8为实施例3中复方盐酸吡格列酮和二甲双胍控释片的吡格列酮释放曲线。

具体实施方式

[0089] 以下实施例一般性地记载了本发明示例性剂型和制备渗透剂型的方法，除非另有指明，所有的百分比均为重量百分比。以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制。

[0090] 实施例1

[0091] 1.处方

[0092] (1)含药层组成(每1000片用)

[0093] 名称 用量

[0094] 盐酸二甲双胍 500g

[0095] 聚氧乙烯(303) 40g

[0096] 聚维酮K30 10g

[0097] 月桂硫酸钠 8g

[0098] 硬脂酸镁 2g

[0099] (2)助推层组成(每1000片用)

[0100] 名称 用量

[0101] 聚氧乙烯 50g

[0102] 海藻酸钠 50g

[0103] 氯化钠 50g

[0104] 聚维酮K30 20g

[0105] 氧化铁黑 1g

[0106] 硬脂酸镁 1g

[0107] (3)隔离衣包衣液组成(每1000片用)

[0108] 名称 用量

[0109] 羟丙甲纤维素(E5) 15g

[0110] 聚乙二醇 5g

[0111] 水 50ml

[0112] 95％乙醇 400ml

[0113] (4)控释衣包衣液组成(每1000片用)

[0114] 名称 用量

[0115] 醋酸纤维素 40g

[0116] 聚维酮K30 20g

[0117] 丙酮 1000ml

[0118] 水 100ml

[0119] (5)速释衣组成(每1000片用)

[0120] 名称 用量

[0121] 盐酸吡格列酮 16.5g

[0122] 羟丙甲纤维素E5 15g

[0123] 滑石粉 3g

[0124] 吐温80 0.3g

[0125] 80％乙醇 150ml

[0126] (6)美学外衣包衣液组成(每1000片用)

[0127] 名称 用量

[0128] 色缤兰(白色) 24g

[0129] 蒸馏水 136ml

[0130] 2.制备工艺

[0131] (1)含药层颗粒的制备

[0132] 将处方量的过60目筛盐酸二甲双胍与辅料混合均匀，加入到流化床中，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜粒度时，停止制粒，进行干燥，过20目筛，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

[0133] (2)助推层颗粒的制备

[0134] 将处方量过60目筛的助推层辅料混合均匀后，加入流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜粒度时，停止制粒，进行干燥；过20目筛，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

[0135] (3)压片

[0136] 将上述制备完成的含药层、助推层颗粒按照处方量，采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯；先将含药层加入片槽内，进行预压，然后加入助推层，压制成双层片芯，硬度应大于7kg。

[0137] (4)包隔离衣

[0138] 按照实施例处方组成，配制隔离衣膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯，置高效包衣锅中，用隔离衣膜包衣液进行包衣，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

[0139] (5)包控释衣

[0140] 按照实施例处方组成，配制控释衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用控释衣包衣液进行包衣，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

[0141] (6)打孔

[0142] 将上述检验合格的包衣片采用激光打孔机或者机械的方式，在片剂的含药层表面打成两个直径为0.9mm的释药孔。

[0143] (7)包吡格列酮速释衣

[0144] 按照实施例处方组成，配制盐酸吡格列酮速释衣包衣液；将上述检验合格的控释衣片用吡格列酮速释衣包衣液进行包衣，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

[0145] (8)美学外衣

[0146] 按照实施例处方组成，配制固含量为18％的美学外衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用美学外衣包衣溶液进行包衣，至预定包衣增重；45℃条件下，干燥12小时，即得。

[0147] 3.检测

[0148] (1)盐酸吡格列酮溶出度测定

[0149] 按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

[0150] 色谱条件和系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以[水-乙腈-醋酸(50∶50∶1.2)，用氨水溶液调节pH至6.0±0.1]为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为226nm，理论板数按吡格列酮峰计算应不低于2000。

[0151] 取本品，按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第一法装置，以pH2.0的盐酸/氯化钾缓冲液900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时取溶液10ml，经0.45μm的滤膜过滤，作为供试品溶液。另取盐酸吡格列酮对照品适量，用释放介质稀释成每毫升含吡格列酮15μg的溶液，作为对照品溶液。

[0152] 精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

[0153] (2)盐酸二甲双胍释放度测定

[0154] 按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

[0155] 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.05％庚烷磺酸钠溶液(称取庚烷磺酸钠和氯化钠各1.0g，溶于1800ml水中，用0.06M的磷酸溶液调节pH值至3.85，加水至2000ml)(10∶90)为流动相；检测波长为218nm，理论板数按盐酸二甲双胍峰计算不低于
2000。

[0156] 取本品，按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第一法装置，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、5小时、8小时、12小时与16小时各取溶液10ml，经0.45μm的滤膜过滤，同时补充相同温度、相同体积的释放介质；另取盐酸二甲双胍对照品适量，用释放介质配制成每毫升含有盐酸二甲双胍500μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

[0157] 4.药物释放结果

[0158] 实施例1在1，2，4，6，8，10，12和16小时时的盐酸二甲双胍平均累积药物释放百分数分别为2.8，11.8，35.1，54.8，72.3，85.1，91.4，97.1。(释放曲线见图2)。

[0159] 市售片( 武田药品株式会社)在1，2，4，6，8，12和16小时时的盐酸二甲双胍平均累积药物释放百分数分别为8.0，17.2，36.0，54.3，70.0，84.9，
90.1。(释放曲线见图2)。

[0160] 实施例1中盐酸吡格列酮溶出曲线见图6。

[0161] 实施例2

[0162] 处方：

[0163] (1)含药层组成(每1000片用)

[0164] 名称 用量

[0165] 盐酸二甲双胍 1000g

[0166] 聚氧乙烯(301) 60g

[0167] 月桂硫酸钠 16g

[0168] 聚维酮K30 20g

[0169] 硬脂酸镁 4g

[0170] (2)助推层组成(每1000片用)

[0171] 名称 用量

[0172] 聚氧乙烯 80g

[0173] 海藻酸钠 120g

[0174] 氯化钠 100g

[0175] 聚维酮K30 46g

[0176] 氧化铁黑 2g

[0177] 硬脂酸镁 2g

[0178] (3)隔离衣包衣液组成(每1000片用)

[0179] 名称 用量

[0180] 羟丙甲纤维素(E5) 30g

[0181] 聚乙二醇 10g

[0182] 水 100ml

[0183] 95％乙醇 800ml

[0184] (4)控释衣包衣液组成(每1000片用)

[0185] 名称 用量

[0186] 醋酸纤维素 80g

[0187] 聚维酮K30 40g

[0188] 丙酮 2000ml

[0189] 95％乙醇 200ml

[0190] (5)速释衣组成(每1000片用)

[0191] 名称 用量

[0192] 盐酸吡格列酮 16.5g

[0193] 羟丙甲纤维素 15g

[0194] 滑石粉 6g

[0195] 吐温80 1g

[0196] 80％乙醇 300ml

[0197] (6)美学外衣包衣液组成(每1000片用)

[0198] 名称 用量

[0199] 色缤兰(咖啡色) 48g

[0200] 蒸馏水 272ml

[0201] 制备工艺和药物释放度测定方法同实施例1。

[0202] 药物释放结果

[0203] 在1，2，4，6，8，10，12和16小时时的盐酸二甲双胍平均累积药物释放百分数分别为7.8，18.8，41.0，61.6，77.5，85.6，92.6，96.8。(释放曲线见图3)。

[0204] 实施例2中盐酸吡格列酮溶出曲线见图7。

[0205] 实施例3

[0206] 处方：

[0207] (1)含药层组成(每1000片用量)

[0208] 名称 用量

[0209] 盐酸二甲双胍 750g

[0210] 聚氧乙烯(303) 50g

[0211] 聚维酮(K90) 25g

[0212] 癸酸钠 3g

[0213] 硬脂酸镁 2g

[0214] (2)助推层组成(每1000片用)

[0215] 名称 用量

[0216] 聚氧乙烯 50g

[0217] 海藻酸钠 80g

[0218] 氯化钠 75g

[0219] 聚维酮(K90) 26g

[0220] 氧化铁黑 2g

[0221] 硬脂酸镁 2g

[0222] (3)隔离衣包衣液组成(每1000片用)

[0223] 名称 用量

[0224] 羟丙甲纤维素(E5) 20g

[0225] 聚乙二醇 4g

[0226] 水 75ml

[0227] 95％乙醇 600ml

[0228] (4)控释衣包衣液组成(每1000片用)

[0229] 名称 用量

[0230] 醋酸纤维素 60g

[0231] 聚维酮(K30) 25g

[0232] 丙酮 1500ml

[0233] 95％乙醇 150ml

[0234] (5)速释衣组成(每1000片用)

[0235] 名称 用量

[0236] 盐酸吡格列酮 16.5g

[0237] 羟丙甲纤维素 20g

[0238] 滑石粉 2g

[0239] 吐温80 0.5g

[0240] 80％乙醇 150ml

[0241] (6)美学外衣包衣液组成(每1000片用)

[0242] 名称 用量

[0243] 色缤兰(灰色) 36g

[0244] 蒸馏水 200ml

[0245] 制备工艺和药物释放度测定方法同实施例1。

[0246] 药物释放结果

[0247] 在1，2，4，6，8，10，12和16小时时的盐酸二甲双胍平均累积药物释放百分数分别为4.5，15.8，37.8，55.1，69.8，82.3，88.5，93.2。(释放曲线见图4)。

[0248] 实施例3中盐酸吡格列酮溶出曲线见图8。

[0249] 实施例4

[0250] 处方

[0251] (1)含药层组成(每1000片用)

[0252] 名称 用量

[0253] 盐酸二甲双胍 500g

[0254] 聚氧乙烯(N750) 70g

[0255] 聚维酮K90 20g

[0256] 月桂硫酸钠 8g

[0257] 硬脂酸镁 2g

[0258] (2)助推层组成(每1000片用)

[0259] 名称 用量

[0260] 聚氧乙烯 50g

[0261] 海藻酸钠 50g

[0262] 氯化钠 50g

[0263] 聚维酮K30 20g

[0264] 氧化铁黑 1g

[0265] 硬脂酸镁 1g

[0266] (3)隔离衣包衣液组成(每1000片用)

[0267] 名称 用量

[0268] 羟丙甲纤维素(E5) 15g

[0269] 聚乙二醇 5g

[0270] 水 50ml

[0271] 95％乙醇 400ml

[0272] (4)控释衣包衣液组成(每1000片用)

[0273] 名称 用量

[0274] 醋酸纤维素 40g

[0275] 聚维酮K30 20g

[0276] 丙酮 1000ml

[0277] 水 100ml

[0278] (5)速释衣组成(每1000片用)

[0279] 名称 用量

[0280] 盐酸吡格列酮 16.5g

[0281] 羟丙甲纤维素E5 15g

[0282] 滑石粉 3g

[0283] 吐温80 0.3g

[0284] 80％乙醇 150ml

[0285] (6)美学外衣包衣液组成(每1000片用)

[0286] 名称 用量

[0287] 色缤兰(白色) 24g

[0288] 蒸馏水 136ml

[0289] 制备工艺和药物释放度测定方法同实施例1。

[0290] 药物释放结果

[0291] 实施例4在1，2，4，6，8，10，12和16小时时的盐酸二甲双胍平均累积药物释放百分数分别为7.2，20.8，45.3，64.5，79.0，88.8，93.3，96.4。(释放曲线见图5)。