一种七清败毒泡腾颗粒及其制备方法

摘要

一种七清败毒泡腾颗粒，属于中药制药领域。它由下述重量份的原料和辅料制备而成：原料：黄芩100，虎杖100，白头翁80，苦参80，板蓝根100，绵马贯众60，大青叶40；辅料：碳酸氢钠72～88，富马酸60～74，稀释剂387～417，矫味剂11～15。同时采用酸碱分开制粒的方法制备泡腾颗粒。本发明采用碳酸氢钠作为碱性剂，采用富马酸作为酸性剂，并添加其它辅料制备七清败毒泡腾颗粒能减少辅料用量，制备工艺简单，易成型，不易吸湿，泡腾速度快，泡腾效果好，溶化性好，泡腾后药液澄清度好、无焦屑异物等。

权利要求

1.一种七清败毒泡腾颗粒，其特征在于，它由下述重量份的原料和辅料制备而成：原料：黄芩100，虎杖100，白头翁80，苦参80，板蓝根100，绵马贯众60，大青叶40；

辅料：碳酸氢钠72～88，富马酸60～74，稀释剂387～417，矫味剂11～15。

2.根据权利要求1所述的七清败毒泡腾颗粒，其特征在于：所述的稀释剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的七清败毒泡腾颗粒，其特征在于：所述的稀释剂为葡萄糖与糊精的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的七清败毒泡腾颗粒，其特征在于：所述的矫味剂为甜菊素、香兰素、阿斯帕坦、木糖醇、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜素、醇糖或天冬甜精中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的七清败毒泡腾颗粒，其特征在于：所述的矫味剂为甜菊素。

6.如权利要求1所述的七清败毒泡腾颗粒的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行的：(1)称取处方量的黄芩、虎杖、白头翁、苦参、板蓝根、绵马贯众、大青叶，按8倍药材重量的水加热煎煮，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.30～1.35，得清膏；

(2)酸性颗粒的配制：取半量的清膏、半量的稀释剂和处方量的富马酸，混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

(3)碱性颗粒的配制：取半量的清膏、半量的稀释剂和处方量的碳酸氢钠混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

(4)将合格的酸碱颗粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装。

说明书

一种七清败毒泡腾颗粒及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于中药制药领域，具体涉及一种七清败毒泡腾颗粒及其制备方法。

背景技术

[0002] 七清败毒颗粒由黄芩、虎杖、白头翁、苦参、板蓝根、绵马贯众、大青叶七味中药经提取加工成七清败毒浸膏后，与糖、糊精按一定的比例混合制成的颗粒，具有清热解毒，燥湿止泻的功能，临床主要用于湿热泄泻和雏鸡白痢的治疗。因其确切的疗效和良好的口碑，被收录于中华人民共和国兽药典2005版2部P401。但七清败毒颗粒临床使用时，溶解缓慢，适口性差。

[0003] 泡腾颗粒是以泡腾剂为崩解剂的新型速释颗粒剂，与颗粒剂相比，溶解时无需搅动，使用凉水即可在短时间内制成澄明的药物液体制剂，缩短了溶解时间，使用方便，吸收好，起效迅速、生物利用度高，而且适口性好。

[0004] 由于中药泡腾颗粒中药物浸膏所占的比重大，在药物浸膏和药用辅料种类及比例的选择方面存在困难，现有的中药泡腾颗粒大多存在崩解时间慢、稳定性差、适口性差等共性问题；同时泡腾颗粒在保存过程中因崩解剂本身的酸碱反应，再加之贮存过程中环境水分的影响，极易产生气体，使制得的产品出现胀袋、鼓气等不良情况。

发明内容

[0005] 本发明的目的是在于解决上述技术问题，提供一种主药、辅料种类配比合理，稳定性好、崩解后澄清度好的七清败毒泡腾颗粒及其制备方法。

[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现：

[0007] 本发明的七清败毒泡腾颗粒，它由下述重量份的原料和辅料制备而成：

[0008] 原料：黄芩100，虎杖100，白头翁80，苦参80，板蓝根100，绵马贯众60，大青叶40。

[0009] 辅料：碳酸氢钠72～88，富马酸60～74，稀释剂387～417，矫味剂11～15。

[0010] 所述的稀释剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的至少一种，优选为葡萄糖与糊精的混合物。

[0011] 所述的矫味剂为甜菊素、香兰素、阿斯帕坦、木糖醇、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜素、醇糖、或天冬甜精中的至少一种，优选为甜菊素。

[0012] 本发明的七清败毒泡腾颗粒的制备方法，是按以下步骤进行的：

[0013] (1)称取处方量的黄芩、虎杖、白头翁、苦参、板蓝根、绵马贯众、大青叶，按8倍药材重量的水加热煎煮，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.30～1.35，得清膏；

[0014] (2)酸性颗粒的配制：取半量的清膏、半量的稀释剂和处方量的富马酸，混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

[0015] (3)碱性颗粒的配制：取半量的清膏、半量的稀释剂和处方量的碳酸氢钠混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

[0016] (4)将合格的酸碱颗粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装。

[0017] 本发明中所用的黏合剂可以是本技术领域常用的黏合剂，比如可以是淀粉浆、预胶化淀粉水溶液、明胶水溶液、蔗糖水溶液、乙醇溶液、聚维酮的水或乙醇溶液、甲基纤维素水溶液、乙基纤维素乙醇溶液、羟丙基甲基纤维素的水或乙醇溶液、羧甲基纤维素钠水溶液、聚乙二醇4000的水或乙醇溶液、聚乙二醇6000的水或乙醇溶液、聚乙烯醇水溶液中的一种或它们当中任意两种或任意两种以上物质的混合物。

[0018] 为了增加泡腾颗粒的稳定性，申请人对处方中崩解剂进行严格筛选，特别是对酸源进行筛选，同时采用酸碱分开制粒的方法减少崩解剂相互接触的可能性；并对其稳定性进行考察，确保制得的泡腾颗粒在贮存和使用过程中，在保障泡腾颗粒良好的泡腾效果和溶化性的同时，不会产生胀袋、鼓气等不良情况。

[0019] 本发明采用碳酸氢钠作为碱性剂，采用富马酸作为酸性剂，并添加其它辅料制备七清败毒泡腾颗粒能减少辅料用量，制备工艺简单，易成型，不易吸湿，泡腾速度快，泡腾效果好，溶化性好，泡腾后药液澄清度好、无焦屑异物等。

具体实施方式

[0020] 一、七清败毒清膏提取工艺的研究：

[0021] 中华人民共和国兽药典2005版2部P401中七清败毒颗粒的处方及制法中已明确了各味药材的量、加水提取的次数、清膏的密度以及制得的量。原工艺为：黄芩100g、虎杖100g、白头翁80g、苦参80g、板蓝根100g、绵马贯众60g、大青叶40g共7味药材，加水提取2次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.30～1.35(20℃)，得清膏160g，清膏、糖、糊精按
1∶2.5∶1的比例制成颗粒，干燥，即得。

[0022] 在原工艺中没有明确浸泡药材的水量及提取时间，为了保证七清败毒泡腾颗粒质量的稳定性和可控性，并使制得的七清败毒泡腾颗粒的药物含量能与七清败毒颗粒的药物含量保持一致，申请人对七清败毒清膏的提取工艺进行研究，主要从加水量和提取时间两个方面入手，以浸膏得率为主要指标采用单因素考察法进行考察：

[0023] 浸膏得率的测定：称取处方量药材，按设定方案进行浸泡，加热煎煮，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.30～1.35的清膏。精密吸取适量，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥皿中冷却0.5小时，迅速称重，按下式计算浸膏得率：

[0024] 浸膏得率(％)＝W/W0×100％

[0025] W：浸膏的重量；

[0026] W0：药材的重量。

[0027] 1.加水量：按照七清败毒泡腾颗粒的处方和工艺，选择一个处方量，平行试验三次，分别按煎煮2次，每次2小时，加药材重量的6、8、10、12倍量水进行试验，以浸膏得率为考察指标，结果见表1。

[0028] 表1 加水倍量考察结果

[0029]试验批次 加水倍量 浸膏得率(％)
1 6 14.6
2 8 15.2
3 10 16.5
4 12 16.7

[0030] 结果表明，加水倍量为6、8、10、12倍时，对浸膏得率无明显影响。结合本品实际情况，选择加水量为8倍量。

[0031] 2.提取时间

[0032] 按照七清败毒泡腾颗粒的处方和工艺，选择一个处方量，平行试验三次，分别按煎煮2次，每次加药材重量8倍量水，根据表2中的提取时间进行试验，以浸膏得率为考察指标，结果见表2。

[0033] 表2 提取时间考察结果

[0034]试验批次 1 2 3 4
第1次提取时间(h) 1 2 3 4
第2次提取时间(h) 1 2 3 4
浸膏得率(％) 14.8 15.8 15.1 16.2

[0035] 结果表明，按照七清败毒泡腾颗粒的处方和工艺，煎煮2次，每次2小时，每次加药材重量8倍量水提取清膏时，浸膏得率较高。根据生产实际，选择煎煮2次，每次2小时的提取工艺进行七清败毒清膏的提取。

[0036] 3.七清败毒清膏水分测定

[0037] 采用中华人民共和国兽药典2005版2部(附录57)水分测定法第一法(烘干法)对七清败毒清膏中的水分进行测定。

[0038] 取相对密度为1.30～1.35(20℃)的七清败毒清膏3批次，每批2～5g，平铺于干燥至恒重的扁形瓶中，厚度不超过5mm，精密称定，打开瓶盖在100～105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算七清败毒清膏的含水量(％)，求其平均值，最终测得七清败毒清膏的含水量为28.6％±1.4％。

[0039] 结论：黄芩100g、虎杖100g、白头翁80g、苦参80g、板蓝根100g、绵马贯众60g、大青叶40g共7味药材，加8倍量水提取2次，每次2小时，合并滤液，浓缩至相对密度为1.30～1.35(20℃)，得清膏160g，可得浸膏粉110g～118g。

[0040] 因此，七清败毒泡腾颗粒的处方和工艺定为：称取处方量的黄芩、虎杖、白头翁、苦参、板蓝根、绵马贯众、大青叶，按8倍药材重量的水加热煎煮，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.30～1.35，得清膏160g，清膏、辅料按1∶3.5的比例制成颗粒，干燥，即得。

[0041] 二、七清败毒泡腾颗粒处方工艺的筛选

[0042] 1.酸性剂和碱性剂的筛选

[0043] 在泡腾剂的选择中，碳酸氢钠作为碳源，用量少，产气量大，本发明采用碳酸氢钠作为碳源。由于中药浸膏易吸潮，粘性大，所以酸源的选择很重要。称取一定量的浸膏分别与酸和碱混合均匀，用乙醇分别制粒，进行配方筛选。结果见表3。

[0044] 表3 酸性剂和碱性剂的筛选结果

[0045]处方 浸膏(以干 酸种类(g) 碱种类(g) 结果
膏计)(g)
1 11 酒石酸10 碳酸氢钠12 制粒、泡腾均好，溶解后澄清度不好
2 11 己二酸10 碳酸氢钠12 制得的粒为硬块，泡腾慢，溶解后
澄清度不好
3 11 丁二酸10 碳酸氢钠12 吸潮，无法制粒
4 11 苹果酸10 碳酸氢钠12 吸潮，无法制粒
5 11 富马酸10 碳酸氢钠12 制粒好，泡腾较好，溶解后澄清度好
6 11 柠檬酸10 碳酸氢钠12 结块，无法制粒

[0046] 酒石酸作为酸源时，由于酒石酸和常水中存在的钙、镁离子结合，生成白色絮状沉淀，溶解后澄清度不好，影响感观，在处方1中已得到证实，故选择处方5，采用富马酸作为泡腾剂的酸源。

[0047] 2.处方筛选试验设计

[0048] 本制剂中由于含有中药提取浸膏，粘性大，故选用酸碱的比例一定要适中，才能达到泡腾崩解的要求，一般酸碱比例为0.8∶1，但也有报道认为酸的用量超过理论用量，制得的泡腾颗粒才能稳定和适口。因此，根据各种辅料的特点和性能，以泡腾颗粒的崩解时间、制粒的难易度、外观、溶化性等作为考察指标，对处方中的酸碱比例和其他辅料的用量进行筛选。

[0049] 表4 处方筛选试验设计及结果

[0050]处方 1 2 3 4 5 6
浸膏(以干 11 11 11 11 11 11
膏计)(g)
碳酸氢钠(g) 8 8 10 10 12 15
富马酸(g) 10 8 8 10 10 10
葡萄糖(g) 30 30 64 35 55 35
可溶淀粉(g) 28 28 —— 22 —— 24
糊精(g) 6 6 —— 6 5
矫味剂(g) 甜菊素2 香兰素4 木糖醇3 阿斯巴甜1 甜菊素2 ---
制粒难易 易 易 易 易 易 碱粒松散
外观 一般 一般 好 一般 好 一般
崩解时间 6 5 3 4 2 1.9
(min)
适口性 好 好 好 好 好 不好
溶解不完 溶解完全、 溶解完全、 溶解不完 溶解完全、 溶解完全、
全，底部有 无焦屑等 无焦屑等 全，底部有 无焦屑等 无焦屑等
溶化性 少量不溶 异物，溶液 异物，溶液 少量不溶 异物，溶液 异物，溶液
物 澄清透亮， 澄清透亮， 物 澄清透亮， 澄清透亮，
不挂壁 不挂壁 不挂壁 不挂壁

[0051] 从试验结果可以看出，处方5的崩解时间最小，且外观、适口性和溶化性均好，故确定处方5为本发明的技术方案。

[0052] 三、制粒工艺确定

[0053] 本制剂采用浸膏制备泡腾颗粒，浸膏中含有较多水分，为避免制粒过程中酸碱反应，故采用酸碱分开制粒。

[0054] 处方量分别称取浸膏和辅料，充分混匀，分别制成酸性、碱性软材，16目筛分别制粒，70～80℃干燥，整粒，将酸粒、碱粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装，即得。

[0055] 实施例1

[0056] 1.七清败毒泡腾颗粒，它是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

[0057] 原料为：黄芩100g，虎杖100g，白头翁80g，苦参80g，板蓝根100g，绵马贯众60g，大青叶40g；

[0058] 辅料为：碳酸氢钠80g，富马酸67g，稀释剂：葡萄糖367g，糊精33g，矫味剂：甜菊素13g。

[0059] 2.七清败毒泡腾颗粒的制备方法，是按以下步骤进行的：

[0060] (1)称取处方量的黄芩、虎杖、白头翁、苦参、板蓝根、绵马贯众、大青叶，按8倍药材重量的水加热煎煮，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液合并，静置，取上清减压浓缩至20℃时相对密度为1.30～1.35，得清膏；

[0061] (2)酸性颗粒的配制：取半量的清膏、半量的稀释剂和处方量的富马酸，混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

[0062] (3)碱性颗粒的配制：取半量的清膏、半量的稀释剂和处方量的碳酸氢钠混合均匀，加入适量的黏合剂制成软材，16目筛制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，备用；

[0063] (4)将合格的酸碱颗粒混合均匀，加入矫味剂，干燥，分装。

[0064] 实施例2

[0065] 1.七清败毒泡腾颗粒，它是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

[0066] 原料为：黄芩100g，虎杖100g，白头翁80g，苦参80g，板蓝根100g，绵马贯众60g，大青叶40g。

[0067] 辅料为：碳酸氢钠72g，富马酸60g，稀释剂：甘露醇387g，矫味剂：阿斯帕坦11g。

[0068] 2.七清败毒泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1中的制备方法得到本发明的七清败毒泡腾颗粒。

[0069] 实施例3

[0070] 1.七清败毒泡腾颗粒，它是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

[0071] 原料为：黄芩100g，虎杖100g，白头翁80g，苦参80g，板蓝根100g，绵马贯众60g，大青叶40g。

[0072] 辅料为：碳酸氢钠76g，富马酸62g，稀释剂：可溶性淀粉200g、微晶纤维素100g、糊精90g，矫味剂：糖精钠4g、糖精钙4g、环己烷氨基磺酸钠4g。

[0073] 2.七清败毒泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1中的制备方法得到本发明的七清败毒泡腾颗粒。

[0074] 实施例4

[0075] 1.七清败毒泡腾颗粒，它是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

[0076] 原料为：黄芩100g，虎杖100g，白头翁80g，苦参80g，板蓝根100g，绵马贯众60g，大青叶40g。

[0077] 辅料为：碳酸氢钠85g，富马酸70g，稀释剂：乳糖300g，糊精117g，矫味剂：天冬甜精14g。

[0078] 2.七清败毒泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1中的制备方法得到本发明的七清败毒泡腾颗粒。

[0079] 实施例5

[0080] 1.七清败毒泡腾颗粒，它是按下述重量配比的原料和辅料制备而成：

[0081] 原料为：黄芩100g，虎杖100g，白头翁80g，苦参80g，板蓝根100g，绵马贯众60g，大青叶40g。

[0082] 辅料为：碳酸氢钠88g，富马酸72g，稀释剂：葡萄糖415g，矫味剂：阿斯帕坦15g。

[0083] 2.七清败毒泡腾颗粒的制备方法：重复实施例1中的制备方法得到本发明的七清败毒泡腾颗粒。

[0084] 本发明的实施例中的稀释剂可以是葡萄糖、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的任意一种或两种或任意两种物质的任意组合。

[0085] 矫味剂可以是甜菊素、香兰素、阿斯帕坦、木糖醇、糖、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜素、醇糖或天冬甜精中的任意一种或两种或两种以上物质的任意组合。

[0086] 七清败毒泡腾颗粒稳定性试验

[0087] 取本发明的泡腾颗粒，模拟市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，分别于0、3、6、9、12……月取样进行考察，考察结果见表5。

[0088] 1.水分：照中国兽药典2005版2部水分测定法(附录57页)。

[0089] 2.溶化性：分别取3批泡腾颗粒各10g，加热水200ml迅速产生气体并呈泡腾状，5min内颗粒完全分散并溶解在水中，溶液澄清透亮，无焦屑等异物。

[0090] 3.崩解时限：泡腾颗粒在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒并溶解在水中的所需的时间。

[0091] 表5 七清败毒泡腾颗粒稳定性试验

[0092]

[0093]

[0094] 由上表可以看出，采用本发明制备的泡腾颗粒符合药典要求：经过12个月稳定性试验，产品性状无明显变化，水分含量＜6％，溶化性较好，且制备的泡腾颗粒泡腾迅速，溶液澄清，无沉淀，无焦屑等异物，外观好，从而说明本发明制备的泡腾颗粒性质稳定，质量可控。

[0095] 临床试验一

[0096] 2008年3月15日，河南驻马店某养鸡户饲养的2500只165日龄海兰褐蛋鸡，鸡群精神萎靡、呆立、食欲不振、羽毛松乱、两翅下垂、冠发紫、排黄绿稀粪、有轻微的呼吸道症状，个别鸡排石灰水样粪便，关节肿大，死亡鸡只多因脱水而衰竭死亡。4天前发现死亡5只，经附近兽医诊断为大肠杆菌病，用药4天后，病情没有得到控制，死亡率反而增加。

[0097] 病理变化：剖检8只病死鸡，其病理变化大致相同，病死鸡腹腔中有破裂的蛋黄液，严重者形成卵黄性腹膜炎，肠壁变薄、发黑、气囊浑浊；心、肝脏、肠系膜覆盖一层白色尿酸盐，似石灰样；肾脏肿大、颜色变浅，输尿管变粗，内含有大量白色尿酸盐；腺胃乳头水肿，个别有轻微出血、肌胃无明显变化；肠淋巴结肿胀、轻度出血；关节肿大，内有石灰样尿酸盐。

[0098] 根据临床症状、病理变化及实验室检验，诊断为非典型新城疫继发大肠杆菌病，并伴有痛风症状。

[0099] 治疗：选用本发明泡腾颗粒加入饮水，每100g兑水200Kg，连用3～5天；同时降低饲料中蛋白质水平，补充多种维生素、口服补液盐。用药3天，鸡群死亡基本控制，精神状况明显好转；5天后，采食量正常，鸡群逐渐恢复健康。

[0100] 临床试验二

[0101] 河南张某饲养200多头猪，其中小猪100头2个月龄左右，引进已有1个多月。2008年9月10日，小猪突然发病，病猪15头，其中死亡5头，后来病猪逐渐增多，并波及到大猪。