本发明涉及一种头孢地尼的制备方法，其首先对7-AVCA进行羧基的硅烷化保护，继而与CAEM发生酰化反应获得羧基被硅烷化保护的乙酰头孢地尼，然后通过水解或醇解以及简单的成盐反应将获得乙酰头孢地尼二环己胺盐，再将该盐水解获得头孢地尼，与现有技术相比，不仅提高了最终获得的头孢地尼产品的纯度，而且同时提高了头孢地尼产品的收率，所得产品可直接用作原料药供临床使用；此外，本发明还具有操作简单，反应快速、生产周期短以及生产成本低等优势。
1.一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)、以7-AVCA为原料，首先使其与硅烷化试剂在溶剂中以及温度0℃～50℃下进行硅烷化反应，得到7-AVCA三甲硅基酯的溶液；
(2)、向步骤(1)所得7-AVCA三甲硅基酯的溶液中加入(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，于0～50℃下进行酰化反应，生成乙酰头孢地尼三甲硅基酯；
(3)、使乙酰头孢地尼三甲硅基酯经醇解脱去三甲硅基保护，得到乙酰头孢地尼，并使乙酰头孢地尼与二环己胺反应生成乙酰头孢地尼二环己胺盐；
(4)、使乙酰头孢地尼二环己胺盐发生水解反应脱去乙酰基，生成所述头孢地尼，所述制备方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶剂为选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及乙酸异丙酯中的一种或多种的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤(1)中硅烷化剂为选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅脲以及N，O-双三甲硅基乙酰胺中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体过程为：向步骤(2)所得的含有乙酰头孢地尼三甲硅基酯的反应液中加入由甲醇与有机溶剂、二环己胺组成的混合液，进行反应，其中有机溶剂为选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及乙酸异丙酯的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述水解反应在酸性条件下进行，具体过程为：将步骤(3)所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈以及水中的一种或多种的组合的溶剂与选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种酸组成的混合液中，于温度
6.根据权利要求5所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：在步骤(4)水解反应结束后，加入1wt％～10wt％的碱溶液调节pH至5～6，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液pH至2.5～3.5，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。
7.根据权利要求6所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述的碱溶液为选自氨水溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种。
8.根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述水解反应在碱性条件下进行，具体过程为：将步骤(3)所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、乙酸钾中的一种或多种与水组成的溶液中，保持pH7.5～9.0，在温度15℃～40℃下搅拌反应至水解完全。
9.根据权利要求8所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤(4)水解反应完全后，调节pH至5～6，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液pH至2.5～3.5，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。
一种头孢地尼的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，特别涉及头孢地尼的制备方法。
背景技术
[0002] 头 孢 地 尼 属 于 第 三 代 头 孢 菌 素 类 抗 生 素，化 学 名 为 [6R-[6α，7β(z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，结构如式(I)所示。由日本藤泽药品工业株式会社研制，1991年首先在日本上市，1997年12月得到美国FDA批准。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。 [0003]
[0004] 根据已有的文献报道，头孢地尼的制备方法基本可以归纳为三类，即：酰氯法、活性酯法和7-氨基直接改造法。其中：
[0005] 日本专利如JP02-000790和JP04-173781中描述了酰氯法合成头孢地尼的方法，该方法存在的不足是：不能得到e.e.＞99％的Z-异构体，且酰氯在工业生产和使用中还存在较大的安全风险。
[0006] 采用活性酯法合成包括头孢地尼在内的大量氨噻肟系列头孢菌素，是目前广泛采用的一种方法。由于活性酯比酰氯的活性低，降低了酰化反应时发生异构化的几率，杂质E-异构体的生成减少了。目前使用较多的活性酯是巯基苯并噻唑修饰的头孢菌素侧链。 [0007] 在专利US6093814和WO97/24358中描述了以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯与羧酸衍生物经酰化反应，再与亚硝化试剂反应，最终与硫脲进行缩合反应形成噻唑环后，得到头孢地尼酯中间体，再经脱保护得头孢地尼。该方法要求低温无水操作，反应条件要求严格，且中间产物分离困难，整个反应步骤较多，收率很低。
[0008] 美国专利US20060040915中介绍了使用肟羟基以三苯甲基保护的头孢地尼活性酯，缩合反应进行得很顺利，得到了高纯度的头孢地尼中间体。但是该中间体脱除三苯甲基保护的过程用时长(酸解需数小时)，且产品收率较低、杂质较多。
[0009] 为了克服头孢地尼合成工艺中的诸多缺陷，近年来发展了一种肟羟基用乙酰基保护的头孢地尼活性酯(CAEM)，其结构如式(II)所示。而乙酰基保护基在酸性或碱性条件下均易于水解，且收率和产品质量均有提高。
[0010]
[0011] 采用CAEM(II)合成头孢地尼已有大量的文献报道，如US2004242557和WO2006134607描述了7-AVCA和CAEM在四氢呋喃/水的混合溶剂中，在有机碱作用下进行酰化反应后，在碱性条件下直接进行水解脱去乙酰基保护，结晶得到头孢地尼粗品。然而，该方法也存在其不足，主要体现在所得的头孢地尼粗品含量和纯度均较低，还需要进一步精制才能得到可供临床应用的头孢地尼原料药产品。
发明内容
[0012] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、反应快速、成本低廉和产品质量好的头孢地尼的制备方法。
[0013] 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
[0014] (1)、以7-AVCA为原料，首先使其与硅烷化试剂在溶剂中以及温度0℃～50℃下进行硅烷化反应，得到7-AVCA三甲硅基酯的溶液；
[0015] (2)、向步骤(1)所得7-AVCA三甲硅基酯的溶液中加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚胺基)乙酰苯并噻唑硫酯，于0～50℃下进行酰化反应，生成乙酰头孢地尼三甲硅基酯；
[0016] (3)、使乙酰头孢地尼三甲硅基酯经水解或醇解脱去三甲硅基保护，得到乙酰头孢地尼，并使乙酰头孢地尼与二环己胺反应生成乙酰头孢地尼二环己胺盐；
[0017] (4)、使乙酰头孢地尼二环己胺盐发生水解反应脱去乙酰基，生成所述头孢地尼， [0018] 所述制备方法的合成路线如下：
[0019]
[0020] 根据本发明，步骤(1)中所述溶剂可以为选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及乙酸异丙酯中的一种或多种的混合溶剂。
[0021] 根据本发明，步骤(3)的一个具体过程为：向步骤(2)所得的含有乙酰头孢地尼三甲硅基酯的反应液中加入由水或者甲醇与有机溶剂、二环己胺组成的混合液，进行反应，于温度0～50℃下，搅拌反应10-20分钟，然后降温至-5℃～5℃，搅拌0.5～2小时，过滤，所得固体经洗涤和在35℃以下干燥得到白色的固体即为所述乙酰基保护的头孢地尼二环己胺盐。其中所用有机溶剂可以为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、DMAC、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及乙酸异丙酯的一种或多种的混合溶剂。优选与步骤(1)使用相同的溶剂。
[0022] 根据本发明，步骤(3)所述水解反应既可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行。
[0023] 根据一个具体方面，步骤(4)所述水解反应在酸性条件下进行，具体过程为：将步骤(3)所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈以及水中的一种或多种的组合的溶剂与选自盐酸、硫酸、磷酸、甲 酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种酸组成的混合液中，于温度0℃～40℃下搅拌反应至水解完全。在步骤(4)水解反应结束后，加入1wt％～10wt％的碱溶液调节pH至5～6，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液pH至2.5～3.5，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。其中碱溶液可以为选自氨水溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种。 [0024] 根据又一具体方面，步骤(4)所述水解反应在碱性条件下进行，具体过程为：将步骤(3)所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、乙酸钾中的一种或多种与水组成的溶液中，保持pH 7.5～9.0，在温度
15℃～40℃下搅拌反应至水解完全。
[0025] 步骤(4)水解反应完全后，调节pH至5～6，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液pH至2.5～3.5，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。
[0026] 由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点： [0027] 1、本发明首先利用硅烷化剂对7-AVCA上的羧基进行保护，然后再进行酰化反应，提高了乙酰头孢地尼的选择性；
[0028] 2、本发明在获得乙酰头孢地尼后，不直接水解获得头孢地尼，而是先通过简单的成盐反应将其转化为乙酰头孢地尼二环己胺盐，再将该盐水解获得头孢地尼，与现有技术相比，不仅提高了最终获得的头孢地尼产品的纯度，而且同时提高了头孢地尼产品的收率，所得产品可直接用作原料药供临床使用；此外，本发明还具有操作简单，反应快速、生产周期短以及生产成本低等优势。
具体实施方式
[0029] 本发明所用主要原料物质7-AVCA(化学名：7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸)和2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚胺基)乙酰苯并噻唑硫酯(CAEM)均可通过商购获得，或通过已知的方法制备。
[0030] 本发明涉及的乙酰头孢地尼为式(II)表示的化合物，其化学名称为“7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(乙酰氧肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸”。该化合物是已知的。
[0031]
[0032] 本发明涉及的乙酰头孢地尼二环己胺盐，其结构式见式(III)，为(类)白色固体。 [0033]
[0034] 红外表征数据如下(cm-1)：3437，3360，3122(NH伸缩振动，为仲酰胺、氨基)；3100～3000(＝C-H)；2937，2858(饱和CH)；1770(C＝O，β-内酰胺、乙酰基)；1662(C＝O，仲酰胺；C＝N，乙酰基肟)；1624(C＝C，取代烯)；1624，1385(C＝O，羧酸盐)；1578(NH弯曲振动，胺盐、仲胺盐)；1578，1533，1347(环伸缩振动，噻唑环)；1203，1030(C-O，酯)；
999，920(CH弯曲振动，单取代烯)。
[0035] 以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
[0036] 实施例1
[0037] 本实施例提供一种头孢地尼的制备方法，具体实施如下：
[0038] (1)、硅烷化反应：将7-AVCA 15g加入到150ml二氯甲烷中，滴加16mlBSA，30～35℃保温反应。待反应液溶清，降温至15～20℃；
[0039] (2)、酰化反应：步骤(1)硅烷化反应完成后，投入CAEM 26g，在20～25℃搅拌反应4～5h，至7-AVCA检测残留浓度＜3mg/ml；
[0040] (3)、成盐反应：步骤(2)酰化反应完成后，加入由丙酮200ml、甲醇10ml以及二环己胺14.5ml组成的混合溶液，20～25℃搅拌30min，降温至0℃，搅拌1h，过滤，丙酮洗涤，35℃干燥，得到乙酰头孢地尼二环己胺盐37g。收 率94％。纯度：99.1％，乙酰头孢地尼含量：66.3％，二环己胺含量：32.9％；
[0041] (4)、水解反应：取步骤(3)所得乙酰头孢地尼二环己胺盐20g，加入到50ml甲醇中，搅拌降温至0～5℃，加入5ml浓硫酸，＜10℃搅拌反应1～2h，水解完全，滴加入约400ml 3％碳酸氢钠溶液，调节pH至5.0，加入2.5g活性炭，搅拌，过滤，水洗，滤液升温至
35～40℃，用2N硫酸调节pH至3，过滤，水洗，干燥，得到12g固体产品，测纯度99.6％，其中头孢地尼重量含量97.8％，收率91％。
[0042] 对所得产品进行了性能测试，具体如下：
[0043] 旋光值：-62.6°。
[0044] 元素分析(C14H13N5O5S2)：C，42.1％；H，3.4％；N，17.5％。理论值：C，42.5％；H，3.3％；N，17.7％。
[0045] 红 外 (cm-1)：3300(OH)，3090(NH)，2980(CH)，1775(C ＝ O，β- 内 酰 胺 )，1690(CONH)，1620(CO，COOH)，1520(NH)，1400(CO，COOH)，135(NH2)。
[0046] 氢 谱 (δ，DMSO-d6)：3.56，3.78(2H，C-2)，5.21(1H，d，C-6)，5.32(1H，d，-CH＝CH2)，5.63(1H，d，-CH＝CH2)，5.79-5.84(1H，m，C-7)，6.68(1H，s，氨 基 噻唑 -H)，6.89-6.98(1H，m，-CH＝CH2)，7.15(2H，-NH2)，9.79(1H，d，-NH-)。
[0047] 实施例2
[0048] 本实施例提供一种乙酰头孢地尼二环己胺盐的制备过程，具体如下：将7-AVCA15g加入到150ml乙酸乙酯中，滴加16ml BSA，30～35℃保温反应。待反应液溶清，降温至
15～20℃，投入CAEM 26g，搅拌反应4～5h，至7-AVCA检测残留浓度＜3mg/ml。加入由乙酸乙酯100ml、甲醇10ml以及二环己胺14.5ml组成的混合溶液，20～25℃搅拌30min，降温至0℃，搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，35℃干燥，得到乙酰头孢地尼二环己胺盐36.7g。
收率94％。纯度：99.3％，头孢地尼含量：66.4％，二环己胺含量：32.5％。 [0049] 实施例3
[0050] 一种头孢地尼的合成方法，具体过程如下：取实施例2所得乙酰头孢地尼二环己胺盐20g，加入100ml去离子水，滴加20wt％的K2CO3溶液，控制pH8.0～8.2，并在15～20℃下水解30min。取样检测水解完全。滴加10wt％硫酸溶液，调节pH 5～6左右，加入2g活性炭，于20～25℃搅拌30min，过滤炭渣， 收集滤液，滤液升温至30～40℃，滴加10wt％的稀硫酸，调节pH至2.5～2.8，搅拌30min。降温至0℃，搅拌1h，过滤，水洗，40～45℃
