一种头孢替唑钠合成工艺

摘要

一种头孢替唑钠合成工艺，工艺步骤如下：首先合成头孢替唑，然后合成头孢替唑钠粗品，最后对头孢替唑钠粗品进行精制。本发明所述的孢替唑钠合成工艺具有步骤简单、收率较高以及加工成本较低，适合大批量生产的优点。

权利要求

1.一种头孢替唑钠合成工艺，其特征在于，工艺步骤如下：(1)取1-H四氮唑乙酸和四氢呋喃混合搅拌，同时，滴加氯化亚砜直至反应液变澄清为止；

(2)用氨水吸收酸性气体；

(3)蒸除所得反应液，并冷却干燥密封保存，制得混合物A；

(4)取7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯混合搅拌并冷却至0℃；

(5)在步骤(4)配制的反应液中添加三甲基氯硅烷，并继续在0℃的温度下搅拌；

(6)将反应液降温至-5℃～0℃，制得反应液B；

(7)将混合物A和反应液B混合，并用乙酸乙酯洗涤，并控制在-10℃～-5℃的温度下搅拌，再升高温度至0℃～5℃进行搅拌；

(8)将反应液冷却至-12℃～-10℃并一次性加入碳酸钠搅拌，同时将温度升高到

0℃～5℃；

(9)向溶液中滴加冰水，滴加完后进行搅拌、过滤；

(10)将滤液升温至30℃左右，分层，其中在水层中加入丙酮，再用5N的盐酸溶液调节pH＝1.6；

(11)将反应液在0℃～5℃下继续搅拌，并过滤；

(12)将滤饼用丙酮洗涤、抽干、干燥，制得合成的头孢替唑；

其中，所述1-H四氮唑乙酸、氯化亚砜、7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和碳酸钠的摩尔比为1∶1∶1∶1。

(13)将配得的头孢替唑中加入乙醇，并用饱和碳酸钠溶液在温度20℃～25℃下搅拌调节pH至6-7；

(14)将步骤(13)所得的反应液过滤，并将滤饼用丙酮洗涤；

(15)抽干、干燥得合成头孢替唑钠粗品；

(16)将配得的合成头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶； (17)加入活性炭并进行搅拌，过滤；

(18)在滤液中缓慢加入无菌丙酮，继续搅拌，将产生的白色沉淀抽干、过滤；

(19)滤饼用无菌丙酮洗涤，并在常温下干燥，制得无菌头孢替唑钠固体；其中，所述合成头孢替唑钠粗品和活性炭的摩尔比为1∶1。

2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠合成工艺，其特征在于，所述的活性炭为755-Z型针剂活性炭。

3.根据权利要求1所述的头孢替唑钠合成工艺，其特征在于，所述步骤(17)的过滤方式为先在室温下过滤，滤液再经过0.22微米微孔滤膜过滤。

说明书

一种头孢替唑钠合成工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种头孢替唑钠合成工艺，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 头孢替唑钠，英文名称为Ceftezole Sodium for Injection，其化学名称为(6R，7R)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠。性状：本品为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，有引湿性。头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。头孢替唑钠能在体内分布广泛，其中以肾脏最高，依次为血清、肝脏、肺、心、脾。脑脊液中也有少量分布，但脑膜炎症时分布明显增加。在炎性渗出液中的分布，与头孢唑林、头孢噻啶和头孢噻吩相比，头孢替唑为最高。实验证明，服用头孢替唑钠5小时后，在渗出液中仍还有相当量的头孢替唑，明显比其它药物维持时间长。

[0003] 目前现有技术对于头孢替唑钠的加工工艺，其步骤繁琐、收率较低以及加工成本较高，并不适用于大批量生产。

发明内容

[0004] 针对上述问题，本发明提供一种步骤简单、收率较高以及加工成本较低，适合大批量生产的头孢替唑钠加工工艺。

[0005] 为实现以上发明目的，一种头孢替唑钠合成工艺，工艺步骤如下：

[0006] (1)取1H-四氮唑乙酸和四氢呋喃混合搅拌，同时，滴加氯化亚砜直至反应液变澄清为止；

[0007] (2)用氨水吸收酸性气体；

[0008] (3)蒸除所得反应液，并冷却干燥密封保存，制得混合物A；

[0009] (4)取7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯混合搅拌并冷却至0℃；

[0010] (5)在步骤(4)配制的反应液中添加三甲基氯硅烷，并继续在0℃的温度下搅拌；

[0011] (6)将反应液降温至-5℃-0℃，制得反应液B；

[0012] (7)将混合物A和反应液B混合，并用乙酸乙酯洗涤，并控制在-10℃--5℃的温度下搅拌，再升高温度至0℃-5℃进行搅拌。

[0013] (8)将反应液冷却至-12℃--10℃并一次性加入碳酸钠搅拌，同时将温度升高到0℃-5℃

[0014] (9)向溶液中滴加冰水，滴加完后进行搅拌、过滤。

[0015] (10)将滤液升温至30℃左右，分层，其中在水层中加入丙酮，再用5N的盐酸溶液调节PH＝1.6。

[0016] (11)将反应液在0℃-5℃下继续搅拌，并过滤；

[0017] (12)将滤饼用丙酮洗涤、抽干、干燥，制得合成的头孢替唑；

[0018] 其中，所述1H-四氮唑乙酸四、氯化亚砜、7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和碳酸钠的摩尔比为1∶1∶1∶1；

[0019] (13)将配得的头孢替唑中加入乙醇，并用饱和碳酸钠溶液在温度20℃-25℃下搅拌调节PH至6-7；

[0020] (14)将步骤(13)所得的反应液过滤，并将滤饼用丙酮洗涤；

[0021] (15)抽干、干燥得合成头孢替唑钠粗品；

[0022] (16)将配得的合成头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶；

[0023] (17)加入活性炭并进行搅拌，过滤；

[0024] (18)在滤液中缓慢加入无菌丙酮，继续搅拌，将产生的白色沉淀抽干、过滤；

[0025] (19)滤饼用无菌丙酮洗涤，并在常温下干燥，制得无菌头孢替唑钠固体；

[0026] 其中，所述合成头孢替唑钠粗品和活性炭的摩尔比为1∶1。

[0027] 优先地，所述的活性炭为755-Z型针剂活性炭。

[0028] 优先地，所述步骤(17)的过滤方式为先在室温下过滤，滤液再经过0.22微米微孔滤膜过滤。

[0029] 本发明所述的头孢替唑钠合成工艺具有如下优点：步骤简单、收率较高以及加工成本较低，适合大批量生产。

具体实施方式

[0030] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，并使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

[0031] 实施例1

[0032] 1、合成头孢替唑

[0033] 在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氢呋喃48L，搅拌溶解，在45℃-50℃，搅拌下慢慢滴加氯化亚砜7.16kg，溶液逐渐由浑浊变澄清，用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在45℃-50℃，大约50分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。
常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体，得粘稠液物，冷却干燥密封保存以备用。

[0034] 在B反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸9.36kg，乙酸乙酯40L，搅拌冷却至0℃，氮气保护下，搅拌滴加入三甲基氯硅烷4.34kg，溶液变为黄色溶液，继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-5℃-0℃，得B溶液。

[0035] 将-5℃左右的B溶液倒入A反应釜，用4L乙酸乙酯洗涤B反应釜。控制温度在-10℃--5℃，搅拌30分钟，然后升高温度至0℃-5℃，搅拌2小时。

[0036] 再将溶液冷却至-12℃--10℃，一次性加入碳酸钠8.48kg，此时溶液变澄清。搅拌下升温至0℃-5℃，向溶液中滴加冰水72L，滴加过程维持温度在0℃-8℃，滴加时间约为40分钟，滴加完后在此温度下搅拌30分钟，过滤。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右，分层，水层加入40L丙酮，用5N的盐酸溶液调节PH＝1.6。在0℃-5℃继续搅拌2小时。过滤，8L丙酮洗涤滤饼，抽干。常温下真空干燥，得头孢替唑
8.02kg，收率69.07％。

[0037] 2、合成头孢替唑钠粗品

[0038] 将上述产物5.2kg加入26L乙醇中，用饱和碳酸钠溶液调节PH＝6，保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时，过滤。用丙酮5.6L洗涤，抽干。真空常温干燥6小时，得白色晶体4.55kg。收率83.0％。

[0039] 3、头孢替唑钠的精制

[0040] 在反应釜中加入4.4kg头孢替唑钠粗品和3.52L蒸馏水混合搅拌至全溶。加入440g755-Z型针剂活性炭，室温搅拌20分钟，过滤，滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤后，打入无菌车间，在滤液中缓慢加入14L无菌丙酮，继续搅拌40分钟，产生大量白色沉淀，抽滤，滤饼用1000ml无菌丙酮洗涤。常温真空干燥6小时，得无菌头孢替唑钠固体3.84kg，收率：
88.2％。

[0041] 实施例2

[0042] 1、合成头孢替唑

[0043] 在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氢呋喃48L，搅拌溶解，在45℃-50℃，搅拌下慢慢滴加氯化亚砜7.16kg，溶液逐渐由浑浊变澄清，用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在45℃-50℃，大约50分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。
常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体，得粘稠液物，冷却干燥密封保存以备用。

[0044] 在B反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸9.36kg，乙酸乙酯40L，搅拌冷却至0℃，氮气保护下，搅拌滴加入三甲基氯硅烷4.34kg，溶液变为黄色溶液，继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-5℃-0℃，得B溶液。

[0045] 将-5℃左右的B溶液倒入A反应釜，用4L乙酸乙酯洗涤B反应釜。控制温度在-10℃--5℃，搅拌30分钟，然后升高温度至0℃-5℃，搅拌2小时。

[0046] 再将溶液冷却至-12℃--10℃，一次性加入碳酸钠8.48kg，此时溶液变澄清。搅拌下升温至0℃-5℃，向溶液中滴加冰水72L，滴加过程维持温度在0℃-8℃，滴加时间约为40分钟，滴加完后在此温度下搅拌30分钟，过滤。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右，分层，水层加入40L丙酮，用5N的盐酸溶液调节PH＝1.6。在0℃-5℃继续搅拌2小时。过滤，8L丙酮洗涤滤饼，抽干。常温下真空干燥，得头孢替唑
8.02kg，收率69.07％。

[0047] 2、合成头孢替唑钠粗品

[0048] 将上述产物5.2kg加入26L乙醇中，用饱和碳酸钠溶液调节PH＝6.2，保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时，过滤。用丙酮5.6L洗涤，抽干。真空常温干燥6小时，得白色晶体4.63kg。收率84.0％。

[0049] 3、头孢替唑钠的精制

[0050] 在反应釜中加入4.4kg头孢替唑钠粗品和3.52L蒸馏水混合搅拌至全溶。加入440g755-Z型针剂活性炭，室温搅拌20分钟，过滤，滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤后，打入无菌车间，在滤液中缓慢加入14L无菌丙酮，继续搅拌40分钟，产生大量白色沉淀，抽滤，滤饼用1000ml无菌丙酮洗涤。常温真空干燥6小时，得无菌头孢替唑钠固体3.84kg，收率：
88.2％。

[0051] 实施例3

[0052] 1、合成头孢替唑

[0053] 在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氢呋喃48L，搅拌溶解，在45℃-50℃，搅拌下慢慢滴加氯化亚砜7.16kg，溶液逐渐由浑浊变澄清，用氨水吸收酸性气