一种头孢地尼的合成方法

摘要

本发明公开了一种头孢地尼的合成方法，包括如下步骤：式(I)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和式(II)所示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯，在式(III)所示的碱性离子液体中在固体碱催化剂的作用下于10～60℃下进行反应，反应结束经水解、酸化得到式(IV)所示的头孢地尼盐酸盐。本发明技术易操作，三废少，后处理方便，离子液体和固体碱可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。

权利要求

1.一种头孢地尼盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：式(Ⅰ)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和式(Ⅱ)所示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯的氨基盐酸盐，在式(Ⅲ)所示的碱性离子液体中在固体碱催化剂的作用下于

10～60℃下进行反应，反应结束经水解、酸化得到式(Ⅳ)所示的头孢地尼盐酸盐；所述的固体碱催化剂由质量配比如下的组分制成：γ-Al2O3 100份，Mg(OH)2 5～10份，Ca(OH)2

0.1～0.5份，聚丙烯酰胺1～5份，水5～15份；所述固体碱催化剂通过如下方法制备：将各组分混合研磨0.5～5小时后，挤压成型，于红外灯下烘干0.5～10小时，然后于50～

200℃干燥1～10小时，最后于300～600℃焙烧1～6小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂；

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式（III）中，R为C1～C10的烷基，L为OH，CH3COO，HCO3，BF4，PF6。

2.如权利要求1所述的头孢地尼盐酸盐的合成方法，其特征在于所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯的氨基盐酸盐的投料物质的量比为1：1～1.5。

3.如权利要求1所述的头孢地尼盐酸盐的合成方法，其特征在于所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和所述碱性离子液体的投料质量比为1：5～10。

4.如权利要求1所述的头孢地尼盐酸盐的合成方法，其特征在于所述固体碱催化剂与

7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的投料质量比为30～50%：1。

5.如权利要求1～4之一所述的头孢地尼盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的固体碱催化剂由质量配比如下的组分制成：γ-Al2O3 100份，Mg(OH)2 10份，Ca(OH)2 0.5份，聚丙烯酰胺3份，水10份。

6.如权利要求1～4之一所述的头孢地尼盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的水解、酸化具体按照如下步骤进行：反应结束，反应液用甲苯萃取，萃取液中加入硫酸溶液进行水解，然后加入碱液调pH到5.5～7.5，搅拌过滤，分出水相，在冰水浴冷却下用盐酸调pH到

1～5，析出淡黄色固体，过滤，洗涤，干燥得到式(Ⅳ)所示的头孢地尼盐酸盐。

说明书

一种头孢地尼的合成方法

(一)技术领域

[0001] 本发明涉及一种头孢地尼的合成方法。(二)背景技术

[0002] 头孢地尼(Cefdinir)是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种第三代头孢类抗生素，其化学名为7(β)-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚胺基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢稀-4-羧酸。具有广谱抗菌活性且对革兰阳性菌的作用明显增强，尤其对葡萄球菌和链球菌效果明显，对各种β-内酞胺酶稳定。美国药典1998年已预收载。由于其良好的抗菌作用和潜在的医用价值，国内外对它的合成方法研究较多[1～7]。虽然有些方法有较高的收率，但是所用试剂较为昂贵，反应步骤多，反应条件苛刻，成本较高，或者产物分离困难。

[0003] 近年来，我们正致力于离子液体的合成与应用，以及固体酸碱催化剂的制备与应用研究，将离子液体和固体酸碱作为反应介质和催化剂用于头孢类药物的合成工艺中，是经济实用环境友好的清洁生产新技术。

[0004] 离子液体(ionicil quids)是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，其酸碱性可以根据需要进行调变，对许多无机化合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽等。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用，有望成为21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。作为一种新型环境友好型催化剂，离子液体可以克服均相催化剂的分离和回收困难、对环境造成污染等缺点，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优点，在有机合成工业中具有广阔的应用前景，其开发研究正日益受到人们的广泛关注。

[0005] 固体酸碱催化反应技术取代液相酸碱催化剂在传统工艺中的使用，对反应设备要求低，对环境污染小，产物易于分离，可回收重复使用，是一项节能减排的催化技术，有着非常广阔的应用前景。(三)发明内容

[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种头孢地尼的新合成方法，利用碱性离子液体作为反应介质和固体碱作为催化剂，通过控制工艺条件，获得一种抗生素类药物的绿色合成方法。

[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

[0008] 一种头孢地尼的合成方法，包括如下步骤：式(I)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和式(II)所示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯，在式(III)所示的碱性离子液体中在固体碱催化剂的作用下于10～60℃下进行反应，反应结束经水解、酸化得到式(IV)所示的头孢地尼盐酸盐；所述的固体碱催化剂由质量配比如下的组分制成：γ-Al2O3 100份，Mg(OH)2 5～10份，Ca(OH)2 0.1～0.5份，聚丙烯酰胺1～5份，水5～15份；所述固体碱催化剂通过如下方法制备：将各组分混合研磨0.5～5小时后，挤压成型，于红外灯下烘干0.5～10小时，然后于50～200℃干燥1～10小时，最后于300～600℃焙烧1～6小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂；

[0009]

[0010]- - - - -

[0011] 式(III)中，R为C1～C10的烷基，L为OH，CH3COO，HCO3，BF4，PF6。

[0012] 进一步，所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯的投料物质的量比为1∶1～1.5。

[0013] 进一步，所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸和所述碱性离子液体的投料质量比为1∶5～10。

[0014] 进一步，所述固体碱催化剂与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的投料质量比为30～50％∶1。

[0015] 进一步，所述的固体碱催化剂优选由质量配比如下的组分制成：γ-Al2O3100份，Mg(OH)2 10份，Ca(OH)2 0.5份，聚丙烯酰胺3份，水10份。

[0016] 进一步，本发明反应在10～60℃的温度条件下进行，反应时间一般在0.5～5小时。

[0017] 进一步，本发明所述的水解、酸化具体按照如下步骤进行：反应结束，反应液用甲苯萃取，反应体系中的离子液体和固体碱可直接用于继续反应。萃取液中加入硫酸溶液进行水解，然后加入碱液(比如饱和碳酸氢钠溶液)调pH到5.5～7.5，搅拌过滤，分出水相，在冰水浴冷却下用10％的盐酸调pH到1～5(优选2～3)，析出淡黄色固体，过滤，洗涤，干燥得到式(IV)所示的头孢地尼盐酸盐。

[0018] 本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该技术易操作，三废少，后处理方便，离子液体和固体碱可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。(四)具体实施方式

[0019] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

[0020] 固体碱的制备：

[0021] 由质量配比如下的组分制成：γ-Al2O3 100份，Mg(OH)2 10份，Ca(OH)2 0.5份，聚丙烯酰胺3份，水10份。

[0022] 制备方法：将各组分混合研磨1小时后，挤压成型，于红外灯下烘干5小时，然后于110℃干燥5小时，最后于500℃焙烧3小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂。

[0023] 实施例1

[0024] 在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸0.23g(1mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯0.25g(1mmol)，氢氧化甲基丁基咪唑碱式盐离子液体2.3g，固体碱催化剂0.07g加入反应器中，在50℃下反应5小时，反应结束，反应液用甲苯5×3mL萃取，萃取液中加入同体积的30％的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝6.5，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10％的盐酸调pH＝2.5，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得+
头孢地尼盐酸盐产品0.37g，收率85％。纯度99.5％。MS：m/e＝395(M)。

[0025] 实施例2

[0026] 在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸0.23g(1mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯0.37g(1.5mmol)，氢氧化甲基庚基咪唑碱式盐离子液体1.1g，固体碱催化剂0.12g加入反应器中，在60℃下反应0.5小时，反应结束，反应液用甲苯5×3mL萃取，萃取液中加入同体积的30％的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝6.5，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10％的盐酸调pH＝2.5，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品0.37g，收率85％，纯度99.6％。

[0027] 实施例3

[0028] 在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸0.23g(1mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯0.37g(1.5mmol)，甲基庚基咪唑乙酸盐离子液体1.1g，固体碱催化剂0.12g加入反应器中，在10℃下反应5小时，反应结束，反应液用甲苯5×3mL萃取，萃取液中加入同体积的30％的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝6.5，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10％的盐酸调pH＝2.5，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品0.36g，收率83％，纯度99.5％。

[0029] 实施例4

[0030] 在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸0.23g(1mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯0.37g(1.5mmol)，甲基己基咪唑碳酸氢盐离子液体2g，固体碱催化剂0.12g加入反应器中，在30℃下反应2小时，反应结束，反应液用甲苯5×3mL萃取，萃取液中加入同体积的30％的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝6.5，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10％的盐酸调pH＝2.5，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品0.34g，收率80％，纯度99.4％。

[0031] 实施例5

[0032] 在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸0.23g(1mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚胺基)乙酰氯0.27g(1.1mmol)，甲基丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体2g，固体碱催化剂0.12g加入反应器中，在30℃下反应2小时，反应