瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂

摘要

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，特别涉及一种含瑞舒伐他汀钙脂质体的固体制剂及其制法。所述瑞舒伐他汀钙脂质体，主要是由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成，且按重量份计为：瑞舒伐他汀钙1份，大豆卵磷脂2-25份，胆固醇0.5-10份，吐温80 0.5-12份，去氧胆酸钠0.05-10份。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂不仅增加了溶出度，也大大增加了稳定性和生物利用度，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

权利要求

1.一种瑞舒伐他汀钙脂质体，其特征在于主要由瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠制成，且按重量份计为：瑞舒伐他汀钙1份、大豆卵磷脂8-20份、胆固醇3-10份、吐温80 0.5-10份和去氧胆酸钠1-6份；

其制备方法包括以下步骤：

(1)将瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、去氧胆酸钠溶解于甲醇中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽甲醇，获得了磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，溶液混合均匀，保温

50～70℃状态下超声处理40-60分钟，制得脂质体混悬液；

(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末；

所述的缓冲溶液为pH值为4-7.5的药学上可接受的缓冲溶液，选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，加入缓冲溶液的量为10-40重量份。

2.一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，其特征在于主要由按重量份的下列组分制成：权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-11.5份、崩解剂0-0.6份、粘合剂

0.12-0.3份、矫味剂0-5.15份、芳香剂0-0.15份和润滑剂0-0.36份；

其制备方法包括如下步骤：

(1)将瑞舒伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛，备用；

(2)将填充剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；

(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得瑞舒伐他汀钙固体制剂。

3.权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙脂质体在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。

4.权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。

说明书

瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法，特别涉及一种无定形瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内其发病率和死亡率始终高居不下，是目前人类的头号杀手。根据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国随着人民生活水平的提高，老年人口的增长(目前60岁以上的老龄人口已经占全国人口的10.7％，达1.3亿之多)。生活节奏的加快，饮食习惯也向高热、高脂化发展。冠心病(CHD)、高血压、心绞痛、高血脂等循环系统疾病和发病率及死亡率呈现持续上升的趋势，在城市已经位居首位，而在占全国人口的70％的农村地区，心脑血管疾病也跃居第三位，其发病率高达8％，死亡率约占总死亡率的50％。

[0003] 研究资料表明，高胆固醇症和脂代谢异常是导致心血管疾病的主要因素。其中高胆固醇是发生冠心病和高血压的主要危险因素；血脂代谢异常不仅与动脉粥样硬化的发生和发展有密切的关系，而且对冠心病急性事件及不稳定型心绞痛，急性心肌梗塞和冠脉猝死)的发生起重要作用。

[0004] 瑞舒伐他汀钙(Rosuvastain Calcium)是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇的前体-的限速酶。瑞舒伐他汀钙的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀钙增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀钙由日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，属于合成类他汀药物，1998年4月转让给英国阿斯利康公司(AstraZeneca)。2000年12月阿斯利康将瑞舒伐他汀钙的商品名定为“可定”(Crestortm)，次年2001年4月日本首先上市，2002年在荷兰上市，2003年8月在美国获得批准，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。主要用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症，并且临床试验结果表明：其降低LDL-C及升高HDL-C的作用优于已上市的其他各他汀类药物。

[0005] 瑞舒伐他汀钙也存在缺陷，例如在较高温度或较高湿度环境中，容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。这种不稳定性是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。

[0006] 因此，要得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，就必须解决其容易降解的问题。

[0007] WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量仍增加较快，且无长效稳定性考察。

[0008] CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀钙和药用辅料组成，采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。

[0009] CN200610000665.8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量，提高了药物疗效，但是其工艺也较繁锁。

[0010] CN200780034516.6公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，包含氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定添加剂，以及一种或多种药用可接受的赋形剂。但是大量的碱性剂的加入并不利于药物组合物的制剂成型，进入体内之后碱性剂还可能导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致生物利用度的降低。

[0011] 脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。

[0012] 脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

[0013] 如何克服以上技术缺陷，获得包含稳定的无定形的瑞舒伐他汀钙的固体制剂，以及提高其生物利用度成为本发明研究的关键。

发明内容

[0014] 本发明的目的是研制一种瑞舒伐他汀钙的稳定的药物组合物，尤其是无定形的瑞舒伐他汀钙。本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种脂质体应用于含有瑞舒伐他汀钙的固体制剂中，不仅可以增强主药的靶向性还可以提高制剂药效和生物利用度，同时大大地提高了制剂中活性成分的稳定性，取到了预料不到的技术效果。

[0015] 本发明的目的之一是提供一种瑞舒伐他汀钙脂质体制剂，主要由瑞舒伐他汀钙、磷脂、附加剂制成。

[0016] 制备脂质体制剂常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。常用附加剂的膜材料有胆固醇、十八胺、磷脂酸、去氧胆酸钠和泊洛沙姆188。用于制备脂质体制剂的膜材料还有磷脂酰乙醇胺、胆固醇乙脂、谷载醇、牛胆酸钠、磷脂酰丝胺酸、硬脂酰胺、单硬脂酰磷脂酸、单硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡基磷酸盐(DCP)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。附加剂一般用来调节膜结构，改变荷电性质，如胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低了氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

[0017] 具体地，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙脂质体，主要是由瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠制成，且按重量份计为：瑞舒伐他汀钙1份、大豆卵磷脂2-25份、胆固醇0.5-10份、吐温80 0.5-12份和去氧胆酸钠0.05-10份。

[0018] 优选地，上述瑞舒伐他汀钙脂质体，按重量份计，组分为：瑞舒伐他汀钙1份、大豆卵磷脂8-20份、胆固醇3-10份、吐温80 0.5-10份和去氧胆酸钠1-6份。

[0019] 本发明中脂质体制备采用的磷脂不仅仅是作为脂质体的赋形剂，其重要作用还在于可渗入血小板，使其发生形态改变，进而抑制ADP等所诱导的血小板脱颗粒分泌及蛋白磷酸化作用，因此，具有更强的抗血小板聚集、活化的作用。此外，能明显减少再灌注心肌心律失常的发生，直接保护血管内皮细胞及微血管系统，有利于缺血心肌功能的恢复，挽救缺血心肌，减轻心肌缺血再灌注损伤，缩小心肌梗死面积。

[0020] 本发明的另一个目的是提供一种制备上述瑞舒伐他汀钙脂质体的方法，包括以下步骤：

[0021] (1)将瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、去氧胆酸钠溶于溶剂中，混合均匀，除去溶剂后制的磷脂膜；

[0022] (2)加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，成脂质体混悬液；

[0023] (3)将混悬液喷雾干燥后得到瑞舒伐他汀钙脂质体。

[0024] 本发明还进一步提供了一种制备上述瑞舒伐他汀钙脂质体的方法，具体步骤包括：

[0025] (1)将瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、去氧胆酸钠溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜；

[0026] (2)加入缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，溶液混合均匀，保温50～70℃状态下超声处理40-60分钟，制得脂质体混悬液；

[0027] (3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。

[0028] 进一步地，采用本领域的常规喷雾干燥的技术制备成脂质体粉末，冷冻干燥可能破坏其晶体形式。

[0029] 其中，上述所述的缓冲溶液为pH值为4-7.5的药学上可接受的缓冲溶液，例如缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，加入缓冲溶液的量为10-40重量份。

[0030] 本发明上述所述的瑞舒伐他汀钙脂质体，其中所述有机溶剂，例如选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为甲醇。

[0031] 上述所述的瑞舒伐他汀钙脂质体，其中，加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，成脂质体混悬液。

[0032] 本发明的目的之一是提供一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，同样具有良好的生物利用度。

[0033] 具体地说，通过一定含量的大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、去氧胆酸钠和活性成分瑞舒伐他汀钙的组合，采用薄膜分散技术制成瑞舒伐他汀钙脂质体，再和一定的辅料混合制成各种固体制剂，明显地增强了生物利用度，增强了对肝脏的靶向性，获得了令人满意的技术效果。

[0034] 所述含瑞舒伐他汀钙脂质体的固体制剂，由上述所述的瑞舒伐他汀钙脂质体和药学上可接受的其他赋形剂组成，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂等固体制剂。

[0035] 本发明上述所述的瑞舒伐他汀钙固体制剂，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下列组分制成：瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-11.5份、崩解剂0-0.6份、粘合剂0.12-0.3份、矫味剂0-5.15份、芳香剂0-0.15份和润滑剂0-0.36份。

[0036] 作为优选，其中：

[0037] 所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为预胶化淀粉和乳糖。

[0038] 所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种，优选为交联聚维酮。

[0039] 所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉浆、糖浆中的一种或几种，优选为聚维酮K30。

[0040] 所述的矫味剂选自蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种，优选为蔗糖。

[0041] 所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、牛奶香精中的一种或几种，优选为草莓香精。

[0042] 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

[0043] 本发明的另一个目的是提供一种制备瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

[0044] (1)将瑞舒伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛，备用；

[0045] (2)将填充剂、崩解剂、矫味剂等粉碎，过80目筛，混合，备用；

[0046] (3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；

[0047] (4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制的瑞舒伐他汀钙固体制剂。

[0048] 本发明通过特定的辅料以及原辅料配比，制得瑞舒伐他汀钙脂质体，本发明提供的瑞舒伐他汀钙脂质体以及瑞舒伐他汀钙固体制剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主药优点如下：

[0049] (1)本发明通过将瑞舒伐他汀钙与合适辅料，制成瑞舒伐他汀钙脂质体后再与常规药用辅料制成固体制剂，提高了制剂的药效和生物利用度，保证了产品质量。

[0050] (2)由于磷脂的吸收协同了瑞舒伐他汀钙的治疗活性，进一步提高了生物利用度高。

[0051] (3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

[0052] (4)制得的脂质体固体制剂提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

具体实施方式

[0053] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

[0054] 实施实例1 瑞舒伐他汀钙脂质体的制备

[0055] 处方 瑞舒伐他汀钙 100g

[0056] 大豆卵磷脂 800g

[0057] 胆固醇 300g

[0058] 吐温80 50g

[0059] 去氧胆酸钠 100g

[0060] 制备工艺

[0061] (1)将100g瑞舒伐他汀钙、800g大豆卵磷脂、300g胆固醇、50g吐温80和100g去氧胆酸钠溶于5000ml甲醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去甲醇，制得磷脂膜；

[0062] (2)加入pH＝4.5的磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液2500ml，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化20min，转速12000r/min，溶液混合均匀，保温50℃状态下超声处理60分钟，制得脂质体混悬液；

[0063] (3)将上述步骤(2)所得混悬液喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体。

[0064] 对比例1 瑞舒伐他汀钙脂质体的制备

[0065] 处方：瑞舒伐他汀钙 100g

[0066] 胆固醇 48g

[0067] 吐温80 45g

[0068] 去氧胆酸钠 4g

[0069] 制备工艺同实例1，选取本发明组分优选范围之外的重量份组成，制得瑞舒伐他汀钙脂质体。

[0070] 实施例2 瑞舒伐他汀钙脂质体的制备

[0071] 处方：瑞舒伐他汀钙 200g

[0072] 大豆卵磷脂 5000g

[0073] 胆固醇 2000g

[0074] 吐温80 2400g

[0075] 去氧胆酸钠 2000g

[0076] 制备工艺

[0077] (1)将200g瑞舒伐他汀钙、5000g大豆卵磷脂、2000g胆固醇、2400g吐温80和2000g去氧胆酸钠溶于40000ml甲醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压出去甲醇，制得磷脂膜；

[0078] (2)加入pH＝6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液20000ml，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化10min，转速15000r/min，溶液混合均匀，保温70℃状态下超声处40分钟，制得脂质体混悬液；

[0079] (3)将上述步骤(2)所得混悬液喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体。

[0080] 对比例2 瑞舒伐他汀钙脂质体的制备(制备工艺不同)

[0081] 处方：瑞舒伐他汀钙 200g

[0082] 大豆卵磷脂 5000g

[0083] 胆固醇 2000g

[0084] 吐温80 2400g

[0085] 去氧胆酸钠 2000g

[0086] 制备工艺

[0087] (1)将5000g大豆卵磷脂、2000g胆固醇、2000g甘氨胆酸钠溶于20000ml甲醇中；

[0088] (2)将200g瑞舒伐他汀钙和2400g吐温80溶于pH＝6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液6000ml；

[0089] (3)将两者混合，搅拌，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入pH＝6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液4000ml，继续加热搅拌蒸发除去甲醇，超声15min，转移至组织捣碎机中，振摇，高速匀质乳化10min，转速12000r/min，制得脂质体混悬液；

[0090] (4)将混悬液喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体。

[0091] 实施例3 瑞舒伐他汀钙脂质体颗粒的制备

[0092] 处方(1000袋)

[0093] 瑞舒伐他汀钙脂质体(以瑞舒伐他汀钙计) 10g

[0094] 淀粉 80g

[0095] 糊精 35g

[0096] 蔗糖 50g

[0097] 阿司帕坦 1.5g

[0098] 羟丙甲纤维素 1.2g

[0099] 草莓香精 1.5g

[0100] 制备工艺

[0101] (1)将含有10g瑞舒伐他汀钙的脂质体粉碎，过80目筛，备用；

[0102] (2)称取80g淀粉、35g糊精、50g蔗糖和1.5g阿司帕坦，过80目筛，混合，备用；

[0103] (3)将上述原辅料混合均匀，再与1.5g草莓香精混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液60ml制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，18目筛整粒，备用；

[0104] (4)将干燥的颗粒分装，制得瑞舒伐他汀钙脂质体颗粒剂。

[0105] 实施例4 瑞舒伐他汀钙片的制备

[0106] 处方(1000片)

[0107] 瑞舒伐他汀钙脂质体(以瑞舒伐他汀钙计) 10g

[0108] 预胶化淀粉 45g

[0109] 乳糖 50g

[0110] 交联聚维酮 6g

[0111] 聚维酮K30 3g

[0112] 滑石粉 2.4g

[0113] 硬脂酸镁 1.2g

[0114] 制备工艺

[0115] (1)将含有10g瑞舒伐他汀钙的脂质体粉碎，过80目筛，备用；

[0116] (2)称取45g淀粉、50g乳糖、6g交联聚维酮，过80目筛，混合，备用；

[0117] (3)将上述原辅料混合均匀，加入5％聚维酮K30的50％乙醇溶液60ml制软材，过20目筛制粒，55℃烘干，加入1.2g硬脂酸镁和2.4g滑石粉混合均匀，18目筛整粒，备用；

[0118] (4)将干燥的颗粒压片，即得瑞舒伐他汀钙片。

[0119] 实施例5 瑞舒伐他汀钙胶囊的制备

[0120] 处方(1000粒)

[0121] 瑞舒伐他汀钙脂质体(以瑞舒伐他汀钙计) 10g

[0122] 淀粉 40g

[0123] 微晶纤维素 50g

[0124] 羧甲基纤维素钠 1.2g

[0125] 硬脂酸镁 1.5g

[0126] 制备工艺

[0127] (1)将含有10g瑞舒伐他汀钙的脂质体粉碎，过80目筛，备用；

[0128] (2)称取40g淀粉、50g微晶纤维素，过80目筛，混合，备用；

[0129] (3)将上述原辅料混合均匀，加入2％羧甲基纤维素钠60％乙醇溶液60ml制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，加入1.5g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，备用；

[0130] (4)将干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。

[0131] 试验例1 包封率的测定

[0132] 取实施例1-2和对比例1-2制备的脂质体，高效液相色谱法测定瑞舒伐他汀钙的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。

[0133] 取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8的磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的瑞舒伐他汀钙脂质体加水溶解，制成每1ml含瑞舒伐他汀钙约1.5mg的溶液，分别取溶液1.5ml加入层析柱顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝6∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测瑞舒伐他汀钙的含量M1。

[0134] 包封率％＝M1/M×100％

[0135] 表1 包封率测定结果

[0136]

[0137] 由以上结果可知，本发明制得的脂质体包封率很高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。

[0138] 试验例2 粒径的检测

[0139] 取实施例1-2和对比例1-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果见表2：

[0140] 表2 粒径检测结果

[0141]

[0142] 由以上结果可知，实施列1-2制得的脂质体显球状，粒径平均，范围为100-200nm；对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为400-800nm。

[0143] 试验例3 稳定性研究

[0144] 将以上实施例3-5的样品与上市制剂瑞舒伐他汀钙片(山东鲁南制药集团有限公司，批号20100318)，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，比较溶出度和稳定性，结果如下：

[0145] 表3 加速试验考察

[0146]

[0147]

[0148] 由以上结果可知，本发明实施例3-5的样品溶出度都在90％以上，远远高于上市片剂的78％左右，说明本发明制得的瑞舒伐他汀钙脂质体提高了其溶解性，从而相应的提高了生物利用度。加速试验6个月以后，本发明实施例3-5的样品溶出度、含量和有关物质没有发生明显变化，而上市制剂含量和溶出度下降较大，有关物质升高明显，说明本发明制得的瑞舒伐他汀钙脂质体提高了其制剂的稳定性。

[0149] 试验例4 生物利用度研究

[0150] 将对比例1-2制备的脂质体按实施例4的工艺制成片剂，和实施例4制备的片剂，上市制剂(普通片剂，山东鲁南制药集团有限公司，批号20100318)进行生物利用度的比较，结果如下：

[0151] 表4 生物利用度的比较