多巴胺神经传递的调节剂转让专利
申请号 : CN200980115417.X
文献号 : CN102036976B
文献日 : 2013-05-01
发明人 : C·索尼森 , P·斯文森 , J·卡尔森
申请人 : NSAB神经研究瑞典公司分公司
摘要 :
本发明涉及新1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺衍生物，所述衍生物用作多巴胺神经传递的调节剂，且更特定地用作多巴胺能稳定剂。在其它方面本发明涉及这些化合物在用于治疗的方法中的用途和包含本发明的化合物的药物组合物。
权利要求 :
1.式1的化合物：
或其药用可接受的盐；其中：
X是O；
1 8
R 表示SO2R ；
2
R 选自H、F、Cl、Br和I；
3
R 表示C1-C5烷基；
4
R 选自H和C1-C5烷基；
5 6 7
R、R 和R 均表示H；且
8
R 选自C1-C3烷基。
2
2.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R 选自H、F和Cl。
3
3.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R 选自甲基、乙基和正丙基。
4
4.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R 选自H、乙基和正丙基。
5.根据权利要求1的化合物，其是
N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
N-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-甲基-1-[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺；
N-甲基-1-[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺；
2-甲基-N-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
2-甲基-N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
1-[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N-甲基甲胺；
N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺；
N，N-二甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺；
N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺；
N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
2-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[(2S)-8-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
1-[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N-甲基甲胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
1-[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺；
N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；
N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基乙胺；
N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
1-[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺；
N-乙基-N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；
N-乙基-N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基乙胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2，2-二甲基丙-1-胺；
1-[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N-甲基甲胺；
N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；或
2，2-二甲基-N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
或其药用可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其是N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
或其药用可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其是N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
或其药用可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物，其是N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
或其药用可接受的盐。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物、或其药用可接受的盐，并且包含至少一种药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.权利要求1-8中任一项的化合物、或其药用可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应。
11.根据权利要求10的用途，其中所述疾病、障碍或病况是运动紊乱、帕金森病、帕金森综合征、运动障碍、张力障碍、抽搐、震颤、亨廷顿舞蹈病、医源性精神病和幻觉症、非医源性精神病和幻觉症、精神分裂症、精神分裂症样的障碍、双相性精神障碍、情绪障碍、焦虑症、抑郁、强迫观念与行为疾病、神经发展性障碍、注意力缺陷多动障碍、神经变性障碍、睡眠障碍，性功能障碍、进食障碍、肥胖、头痛、在由增加的肌肉紧张表征的病况中的疼痛、物质滥用、阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关的痴呆障碍。
说明书 :
多巴胺神经传递的调节剂
技术领域
[0001] 本发明涉及新1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺衍生物，所述衍生物用作多巴胺神经传递的调节剂，且更特定地作为多巴胺能稳定剂。
[0002] 在其它方面本发明涉及这些化合物在用于治疗的方法中的用途并且涉及本发明化合物的药物组合物。
背景技术
[0003] 多巴胺在脑中是神经递质。由于20世纪50年代此项发现，多巴胺在脑中的功能已经被热烈地探索。至今，已完全证实多巴胺在脑功能的若干方面中是必需的，所述脑功能包括运动、认知、感觉、情感和自发功能(例如食欲、体温、睡眠的调节)。因此，多巴胺能功能的调节可以有益于广大范围的影响脑功能的障碍的治疗。实际上，直接或间接作用于中枢多巴胺受体的药物普遍用于例如帕金森病和精神分裂症的神经和精神障碍的治疗。但是，目前可获得的多巴胺能药物可能具有严重副作用。一类通过脑的多巴胺系统起作用的化合物是多巴胺能稳定剂，其已显示适用于神经和精神障碍的治疗。
[0004] 具有多巴胺能稳定剂特征的典型药理学效果可以概括为：1)增加多巴胺在哺乳动物脑的上行多巴胺能投射的末端区域中的周转；2)不或仅削弱在其它非治疗大鼠中的行为效果；和3)抑制在大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病的化合物诱导的行为效果。在本发明中这被称为多巴胺能稳定剂性质。
[0005] 现有技术的描述
[0006] WO 2005/105776公开了用作5-HT6和5-HT2A受体调节剂的芳基磺酰基苯并二氧六环。
[0007] WO 2006/116158公开了用作5-HT2C受体的部分激动剂或激动剂的苯并二氧六环和苯并二氧戊环衍生物。
[0008] Avner等在Journal of Medicinal Chemistry 197417(2)197-200中公开了用作肾上腺素能受体的可逆和不可逆拮抗剂的取代的1，4-苯并二氧六环。
[0009] 已公开了作为α1和α2受体的配体的多种氯化1，4-苯并二氧六环，参见例如 Pharmacology 1983 26(5)258-69；Molecular Pharmacology1981 20(2)295-301；Croatica Chemica Acta 1957 29 363-367；和 Gazzetta Chimica Italiana 1957 87
1303-1305。
1303-1305。
[0010] Funke 等 人 在 Synthesis of 7-substituted-2-aminomethyl-1，4-benazodioxanes；Gazzetta Chimica Italiana 1961 91 1268-1281中公开了作为合成中间体的化合物3-吗啉-4-基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-腈。 [0011] 最后US 5,126,366描述了某些苯并二氧杂环己二烯的氨基苯氧基烷基衍生物；US 5,166,367和US 5,189,171描述了某些抗精神病的苯并二氧六环衍生物；US
5,235,055描述了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的喹啉衍生物；US 5,245,051描述了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的色满衍生物；US 5,318,988描述了某些2-氨基甲基-色满。
5,235,055描述了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的喹啉衍生物；US 5,245,051描述了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的色满衍生物；US 5,318,988描述了某些2-氨基甲基-色满。
[0012] 但是，本发明的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲胺衍生物和它们作为多巴胺能稳定剂的用途从未被报道过。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明的目的是提供新药理活性化合物，特别适用于治疗中枢神经 系统障碍。另一个目的是提供在包括人脑的哺乳动物脑中调节多巴胺能系统的化合物。依然另一个目的是提供具有多巴胺能稳定剂性质的新化合物。另一个目的是提供在口服给药之后具有治疗效果的化合物。依然另一个目的是提供具有更佳药效学性质的化合物，所述性质例如动力学行为、生物利用度、溶解度和有效性。另一个目的是提供在有效性或副作用方面优于目前已知的在治疗涉及CNS功能障碍的若干障碍中的多巴胺能化合物的化合物。
[0015] 本发明涉及式1的化合物对脑中多巴胺能系统的药理学效果的未预见的发现。通过在大鼠体内的药理学测试证明本发明的化合物对脑中生化指标具有多巴胺拮抗剂特征的效果。
[0016] 在其第一方面中，本发明提供了式1的化合物
[0017]
[0018] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的1 2 3 4 5 6 7
盐；其中R、R、R、R、R、R、R 和X如下文所定义。
盐；其中R、R、R、R、R、R、R 和X如下文所定义。
[0019] 在其第二方面中，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，并且包含至少一种药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
[0020] 在其它方面，本发明提供了本发明的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐用于制备用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病况的药物组合物的用途，所述疾病、障碍或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应。
[0021] 依然在另一方面中，本发明涉及用于治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病况的方法，所述障碍、疾病或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应，所述方法包括如下步骤：给予需 要其的这类活动物体治疗有效量的本发明的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。 [0022] 根据下列详细的说明书和实施例，本发明的其它方面对于本领域的技术人员将是明显的。
[0023] 发明详述
[0024] 1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲胺衍生物
[0025] 在其第一方面中本发明提供式1的化合物：
[0026]
[0027] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐；其中：
[0028] X是O、S、NH或CH2；1 8 8
[0029] R 选自SOR、SO2R、SO2NH2、SO2NHCH3和SO2N(CH3)；2
[0030] R 选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3；3
[0031] R 选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、 和
[0032] R4选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、 和 [0033] 或R3和R4与它们连接的氮原子一同形成4至6元的杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子和/或一个附加的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代； [0034] R5、R6和R7选自H和CH3；
[0035] R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0036] 在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是式1A的化合物，
[0037]
[0038] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的1 2 3 4 5 6 7
盐；其中X、R、R、R、R、R、R 和R 如上述所定义。
盐；其中X、R、R、R、R、R、R 和R 如上述所定义。
[0039] 在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是式1B的化合物，
[0040]
[0041] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐；其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定义。
[0042] 在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中X是O、S、NH或CH2。
[0043] 在一个更优选的实施方案中，X是O。
[0044] 在另一个更优选的实施方案中，X是S。
[0045] 在第三个更优选的实施方案中，X是NH。
[0046] 在第四个更优选的实施方案中，X是CH2。
[0047] 在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中 [0048] R1选自SOR8、SO2R8、SO2NH2、SO2NHCH3和SO2N(CH3)；并且
[0049] R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0050] 在一个更优选的实施方案中，R1是SOR8；且R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0051] 在另一个更优选的实施方案中，R1是SO2R8；且R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0052] 在第三个更优选的实施方案中，R1是SO2R8；且R8选自C1-C3烷基和CF3。 [0053] 在第四个更优选的实施方案中，R1是SO2NH2。
[0054] 在第五个更优选的实施方案中，R1是SO2NHCH3。
[0055] 在第六个更优选的实施方案中，R1是SO2N(CH3)。
[0056] 在第七个更优选的实施方案中，R1选自SO2CH3和SO2CF3。
[0057] 在第三个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其立2
体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R 选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R 选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
[0058] 在一个更优选的实施方案中，R2是H。
[0059] 在另一个更优选的实施方案中，R2是CN。
[0060] 在第三个更优选的实施方案中，R2是F。
[0061] 在第四个更优选的实施方案中，R2是Cl。
[0062] 在第五个更优选的实施方案中，R2是Br。
[0063] 在第六个更优选的实施方案中，R2是I。
[0064] 在第七个更优选的实施方案中，R2是CH3。
[0065] 在第八个更优选的实施方案中，R2选自H、F和Cl。
[0066] 在第四个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其3
立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R 选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，
4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、 和
3
立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R 选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，
4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、 和
3
[0067] 在一个更优选的实施方案中，R 是C1-C5烷基。3
[0068] 在另一个更优选的实施方案中，R 是烯丙基。
[0069] 在第三个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2OCH3。
[0070] 在第四个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2CH2F。
[0071] 在第五个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2CHF2。
[0072] 在第六个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2F。
[0073] 在第七个更优选的实施方案中，R3是3，3，3-三氟丙基。
[0074] 在第八个更优选的实施方案中，R3是4，4，4-三氟丁基。
[0075] 在第九个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2OH。
[0076] 在第十个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2CH2OH。
[0077] 在第十一个更优选的实施方案中，R3是CH2CH(OH)CH3。
[0078] 在第十二个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2COCH3。
[0079] 在第十三个更优选的实施方案中，R3是C3-C6的环烷基。
[0080] 在第十四个更优选的实施方案中，R3是
[0081] 在第十五个更优选的实施方案中，R3是3
[0082] 在第十六个更优选的实施方案中，R 选自C1-C5烷基、烯丙基、3，3，3-三氟丙基、CH2CH2OCH3和CH2CH2OH。
[0083] 在第五个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何4
其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、 和 [0084] 在一个更优选的实施方案中，R4是H。
其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、 和 [0084] 在一个更优选的实施方案中，R4是H。
[0085] 在另一个更优选的实施方案中，R4是C1-C5烷基。
[0086] 在第三个更优选的实施方案中，R4是烯丙基。
[0087] 在第四个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2OCH3。
[0088] 在第五个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2CH2F。
[0089] 在第六个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2CHF2。
[0090] 在第七个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2F。
[0091] 在第八个更优选的实施方案中，R4是3，3，3-三氟丙基。
[0092] 在第九个更优选的实施方案中，R4是4，4，4-三氟丁基。
[0093] 在第十个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2OH。
[0094] 在第十一个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2CH2OH。
[0095] 在第十二个更优选的实施方案中，R4是CH2CH(OH)CH3。
[0096] 在第十三个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2COCH3。
[0097] 在第十四个更优选的实施方案中，R4是
[0098] 在第十五个更优选的实施方案中，R4是
[0099] 在第十六个更优选的实施方案中，R4选自H和C1-C5烷基。
[0100] 在第六个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R3和R4与它们连接的氮原子一同形成4至6元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子，和/或一个附加的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地用C1-C5烷基取代。
[0101] 在一个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成4元杂环，该杂环可以任选地用C1-C5烷基取代。
[0102] 在另一个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成5元杂环，该杂环可以任选地用C1-C5烷基取代。
[0103] 在第三个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成6元杂环，该杂环可以任选地包括一个氧原子和/或一个附加的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地用C1-C5烷基取代。
[0104] 在第四个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成6元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子作为环成员，且该杂环可以任选地用C1-C5烷基取代。 [0105] 在第五个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成6元杂环，该杂环可以任选地用C1-C5烷基取代。
[0106] 在第六个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成6元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子作为环成员。
[0107] 在第七个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷(acetidine)、吡咯烷、哌啶、C1-C5烷基-哌啶或吗啉。
[0108] 在第八个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷基团。
[0109] 在第九个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成吡咯烷基团。
[0110] 在第十个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成哌啶基团。 [0111] 在第十一个更优选的实施方案R3和R4与它们连接的氮原子一同形成C1-C5烷基-哌啶基团。
[0112] 在第十二个更优选的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一同形成吗啉基团。
[0113] 在第七个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R5、R6和R7选自H和CH3。
[0114] 在一个更优选的实施方案中，各R5、R6和R7是H。
[0115] 在第八个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1、1A或1B的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中 [0116] X表示O或CH2；
[0117] R1表示SO2R8；
[0118] R2表示H、F或Cl；
[0119] R3表示C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、3，3，3-三氟丙基或CH2CH2OH；并且 [0120] R4表示H或C1-C5烷基；或
[0121] R3和R4与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、C1-C5烷基-哌啶或吗啉基团；
[0122] R5、R6和R7均表示H；并且
[0123] R8表示C1-C3烷基或CF3。
[0124] 在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是
[0125] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
[0126] N-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
[0127] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
[0128] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺； [0129] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0130] 1-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶； [0131] 1-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶；
[0132] 1-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶；
[0133] N-甲基-1-[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺； [0134] N-甲基-1-[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺；
[0135] 1-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吡咯烷；
[0136] 3-甲基-1-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶；
[0137] 2-甲基-N-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0138] 2-甲基-N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0139] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0140] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
[0141] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺；
[0142] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0143] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0144] 1-[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N-甲基甲胺；
[0145] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0146] N-{[(2S)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0147] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺；
[0148] N-{[(2S)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0149] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
[0150] 4-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吗啉； [0151] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺；
[0152] N，N-二甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺；
[0153] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0154] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
[0155] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺；
[0156] 2-({[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氨基)乙醇；
[0157] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0158] 2-甲氧基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0159] 1-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
[0160] 2-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0161] N-{[(2S)-8-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0162] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0163] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-(3，3，3-三氟丙基)胺；
[0164] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-(3，3，3-三氟丙基)胺；
[0165] 1-[(2S)-5-氟-7-( 甲 磺 酰 基)-2，3- 二 氢-1，4-苯 并 二 氧 杂 环 己 二烯-2-基]-N-甲基甲胺；
[0166] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
[0167] 4-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吗啉；
[0168] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲 基}丁-1-胺；
[0169] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
[0170] 1-[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺；
[0171] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0172] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
[0173] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；
[0174] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0175] 2-({[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氨基)乙醇；
[0176] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基乙胺；
[0177] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺；
[0178] 1-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
[0179] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺；
[0180] 1-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吡咯烷；
[0181] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
[0182] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺；
[0183] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
[0184] 1-[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺；
[0185] N-乙基-N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0186] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
[0187] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；
[0188] N-乙基-N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0189] 2-({[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氨基)乙醇；
[0190] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基乙胺；
[0191] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺；
[0192] 1-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
[0193] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺；
[0194] 1-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吡咯烷；
[0195] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
[0196] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-3-氟丙-1-胺；
[0197] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基] 甲基}-2，2-二甲基丙-1-胺；
[0198] 1-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶；
[0199] 1-[(2S)-5-氯-7-( 甲 磺 酰 基)-2，3- 二 氢-1，4-苯 并 二 氧 杂 环 己 二烯-2-基]-N-甲基甲胺；
[0200] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
[0201] 2，2-二甲基-N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0202] N-甲基-1-[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲胺；
[0203] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺；
[0204] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
[0205] 4-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}吗啉；
[0206] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丁-1-胺；
[0207] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
[0208] N，N-二甲基-1-[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲胺；
[0209] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺；
[0210] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-2-胺；
[0211] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0212] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0213] 2-({[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}氨基)乙醇；
[0214] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺；
[0215] 2-甲氧基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺；
[0216] 1-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
[0217] 2-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0218] 1-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}吡咯烷；
[0219] 1-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}哌啶；
[0220] 3-氟-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0221] 4-{[(S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基] 甲基}吗啉；或
[0222] N-({(2S)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基}甲基)丙-2-胺；
[0223] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。
[0224] 在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是
[0225] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺；
[0226] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。
[0227] 在第三个更优选的实施方案中，本发明的化合物是
[0228] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0229] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。
[0230] 在第四个更优选的实施方案中，本发明的化合物是
[0231] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺；
[0232] 任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。
[0233] 上文所述的两个或更多个实施方案的任意组合被认为包括在本发明的范围之内。 [0234] 取代基的定义
[0235] 在本发明的上下文中，C1-C5烷基意指1至5个碳原子的直链或支链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基。 [0236] C3-C6环烷基意指含有3至6个碳原子的环状烷基基团，包括环丙基、环丁基和环戊基。
[0237] 术语“烯丙基”意指基团-CH2-CH＝CH2。
[0238] 4至6元杂环包括至少一个氮原子，包括例如，但是不限于，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉.
[0239] 药用可接受的盐
[0240] 可以以适于意欲给药的任何形式提供本发明的化合物。适合的形式包括本发明的化合物的药理学(即生理学)可接受的盐，和前体药物或前药形式。
[0241] 药用可接受的加成盐的实例包括，但不限于，无毒性的无机和有机酸加成盐，所述加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、醋酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对磺酸盐等。这些盐可以通过众所周知且描述于本领域的方法制备。
[0242] 例如草酸的其它酸，其可能不被认为是药用可接受的，但可以在得到本发明的化合物和其药用可接受的酸加成盐中用作盐制备过程中的中间体。
[0243] 本发明化合物的药用可接受的阳离子盐的实例包括，但不限于，本发明化合物的含有一个阴离子基团的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐和铵盐等。这种阳离子盐可以通过众所周知且描述于本领域的方法制备。
[0244] 在本发明的上下文中含氮化合物的“ 盐”也考虑作为药用可接受的盐。优选的“ 盐”包括烷基- 盐、环烷基- 盐和环烷基烷基- 盐。
[0245] 本发明的化合物的前体药物或前药形式的实例包括根据本发明内容的适合的前药的实例，所述实例包括在母体化合物的一个或多个活性或可衍生基团上修饰的化合物。特别感兴趣的是在羧基基团、羟基基团或氨基基团上修饰的化合物。适合的衍生物的实例是酯或酰胺。
[0246] 本发明的化合物可以连同例如水、乙醇等的药用可接受的溶剂被提 供于可溶或不可溶的形式中。可溶的形式也可以包括水合形式，所述水合形式例如单水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般，对本发明的目的而言，可溶的形式被认为与不可溶的形式等价。
[0247] 立体异构体
[0248] 那些本领域的技术人员将理解本发明化合物可以存在于不同的立体异构体形式中-包括对映异构体、非对映异构体或顺反异构体。
[0249] 本发明包括所有这类异构体和包括消旋混合物的其任何混合物。
[0250] 可通过已知方法和技术将外消旋形式拆分为光学对映体。一种对映异构化合物(包括对映异构中间体)的拆分方法是-在化合物是手性酸的情况下-使用光学活性胺，通过与酸作用释放出非对映异构的拆分的盐。另一个将外消旋化合物拆分为光学对映体的方法基于光学活性基质上的色谱。本发明的外消旋化合物可以因此拆分为它们的光学对映体，例如，通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑-磺酸盐)盐的分次结晶。 [0251] 也可以通过化学本发明化合物与例如从(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸衍生的光学活性的活化的羧酸反应形成非对映异构的酰胺，或通过本发明的化合物与光学活性的氯甲酸盐或类似物反应形成非对映异构的氨基甲酸盐，拆分本发明的化合物
[0252] 拆分光学异构体的其它方法是本领域已知的。这些方法包括那些JaquesJ，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
[0253] 也可以从光学活性原料制备光学活性化合物。
[0254] N-氧化物
[0255] 在本发明的上下文中，N-氧化物意指叔胺的氧化物衍生物，其包括芳香N-杂环化合物、非芳香N-杂环化合物、三烷基胺和三烯基胺的氮原子。例如，含有吡啶基的化合物的N-氧化物可以是1-氧基-吡啶-2、-3或-4-基衍生物。
[0256] 本发明的化合物的N-氧化物可以使用例如过氧化氢的常规氧化剂，在例如乙酸的酸存在的情况下，在升高的温度，通过相应的氮碱的氧化制备，或通过在例如二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基醋酸酯的适合的溶剂中与例如过乙酸的过酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应制备。
[0257] 标记的化合物
[0258] 本发明的化合物可以用于它们的标记或非标记形式。在本发明的上下文中标记的化合物具有一个或多个被原子量或质量数不同于通常自然中发现的原子量或质量数的原子替代的原子。标记将使所述化合物易于定量测定。
[0259] 本发明标记的化合物可以在多种诊断方法中用作诊断工具、放射示踪剂或监测试剂，和用于体内受体成像。
[0260] 本发明的标记异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。正电子发射放射核2 3 11 13 14 131
素均候选使用。在本发明的上下文中放射核素优先选自 H(氘)、H(氚)、C、C、C、 I、
125 123 18
I、 I和 F。
素均候选使用。在本发明的上下文中放射核素优先选自 H(氘)、H(氚)、C、C、C、 I、
125 123 18
I、 I和 F。
[0261] 用于测定本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影术(PET)、单光子成像计算机断层摄影术(SPECT)、核磁共振波谱(MRS)、核磁共振成像(MRI)和计算机控制轴向X射线断层摄影术(CAT)，或其组合。
[0262] 制备方法
[0263] 本发明的化合物可以通过例如描述于操作实施例的那些化学合成的常规方法制备。用于描述于本申请的方法的原料是已知的或可以从商购的化学品通过常规方法容易地制备。
[0264] 本发明的一种化合物也可以使用常规方法转化为本发明的另一种化合物。 [0265] 本文描述的反应终产物可以通过例如提取、结晶、蒸馏、色谱等常规技术分离。 [0266] 本领域的技术人员将理解，为以可代替的且某些时候更方便的方式得到本发明的化合物，可以按照不同顺序实施本文在之前提及的单独的方法步骤，和/或在所有路径中在不同阶段可以实施单独的反应(即可以在与那些本文在之前提及的特定的反应相关的不同的中间体上实施化学转化)。
[0267] 生物学活性
[0268] 多巴胺能稳定剂特征性的药理学效果是在哺乳动物脑的上行多巴胺能投射的末端区域中多巴胺典型代谢回转的增加。这可以通过测量在脑中具有多巴胺拮抗剂特征的生化指标的变化而显示，例如导致纹状体中例如3，4-二羟基苯基-乙酸(DOPAC)的多巴胺代谢物的浓度增加。DOPAC水平(纹状体)可能达到的典型增加在对照的350-400％的范围中。
[0269] 本发明代表性的化合物显示在表1中。
[0270] 表1：全身性给予待测化合物之后基于大鼠纹状体中DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)的估测的ED50增加值。方法和统计学计算参见所附的测试。
[0271]
[0272]
[0273] 根据本发明的化合物具有多巴胺-调节性质且它们和它们的药物组合物均适用于治疗多种中枢神经系统障碍，包括精神和神经的障碍。特别是，化合物和它们的药物组合物可以用于治疗由于直接或间接原因导致的多巴胺能系统功能障碍的CNS障碍。
[0274] 根据本发明的化合物和组合物可以用于改善所有形式的精神病，包括精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相性精神障碍以及药物导致的精神障碍。也可以治疗医源性精神病和幻觉症以及非医源性精神病和幻觉症。
[0275] 在一个优选的实施方案中，根据本发明考虑的疾病、障碍或病况是精神病的形式，特别是精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相性精神障碍，或药物导致的精神障碍。 [0276] 情绪障碍和焦虑症、抑郁和强迫观念与行为疾病也可以用根据本发明的化合物和组合物治疗。
[0277] 所述具有多巴胺能系统调节效果的化合物也可以用于改善运动和认知功能，以及治疗涉及年龄的情感紊乱、神经变性障碍(例如痴呆和年龄-相关的认知障碍(age-related congnitive impairment))和发展性障碍(例如自闭性谱障碍(autism spectrum disorder)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、脑瘫、Gilles de la tourette综合征)以及后脑损伤(after brain injury)。这种脑损伤可以由创伤、炎症、感染、瘤、血管、低氧或代谢原因诱导，或由外源化学品的毒性反应导致，其中所述外源化学品选 自滥用的物质、药用化合物和环境毒素。
[0278] 根据本发明的化合物和药物组合物也可以用于通常首先在婴儿、儿童或青春期以及冲动控制障碍中诊断的行为障碍。
[0279] 它们也可以用于治疗物质滥用障碍以及由食物误食表征的障碍。另外它们适用于治疗选自睡眠障碍、性功能障碍(sexual disorder)、进食障碍、肥胖、头痛的病况和在由增加的肌肉紧张表征的病况中的其它疼痛。
[0280] 神经学适应证包括化合物和它们的药物组合物在改善帕金森病、相关的帕金森综合征、运动障碍(包括L-DOPA导致的运动障碍)和张力障碍精神和运动功能的用途。它们也可以用于改善不同起因的抽搐和震颤。此外，它们可以用于在由增加的肌肉紧张表征的病况中减轻疼痛。
[0281] 它们也可以用在亨廷顿舞蹈病、其它运动障碍以及由药物导致的运动障碍的治疗中。也可以用根据本发明包括的化合物治疗多动腿和相关障碍以及发作性睡病。 [0282] 根据本发明的化合物和它们的药物组合物可以用于治疗阿尔茨海默病或相关的痴呆障碍。
[0283] 本发明的化合物对自发运动的效果显示在表2中。
[0284] 表2.本发明的化合物对未接受药物的大鼠运动活性的效果。在给药后将动物立即放置在能动性仪(motility meter)中，记录运动活性60分钟(次/60min±SEM)。 [0285]
[0286]
[0287] 本发明的化合物对直接或间接由多巴胺能激动剂，即d-苯丙胺和同源化合物导致的活性的增加的效果显示在表3中。
[0288] 表3.本发明化合物对减少由苯丙胺诱导的过度运动的效果。方法和统计学计算参见所附的测试。
[0289]
[0290]
[0291] 药物组合物
[0292] 在另一方面本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物的新药物组合物。 [0293] 本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物，和它们在治疗CNS障碍中的用途。可以采用有机和无机酸以形成根据本发明的化合物的非毒性药用可接受的酸加成盐。本发明化合物的适合的酸加成盐包括与例如上述提及的药用可接受的盐形成的那些酸加成盐。
包含根据本发明的化合物的药物组合物也可以含有用于方便药物制剂制备或制剂给药的物质。这种物质对于本领域的技术人员是众所周知的且可以例如是药用可接受的助剂、载体和防腐剂。
包含根据本发明的化合物的药物组合物也可以含有用于方便药物制剂制备或制剂给药的物质。这种物质对于本领域的技术人员是众所周知的且可以例如是药用可接受的助剂、载体和防腐剂。
[0294] 在临床实践中，根据本发明的化合物将通常以含有作为游离碱或药用可接受的非毒性酸加成盐的活性成分的药物制剂的形式(所述酸加成盐例如盐酸盐、乳酸盐、醋酸盐或氨基磺酸盐)，与药用可接受的载体联合，口服、经直肠、经鼻或通过注射给予。所述载体可以是固体、半固体或液体制剂。通常活性物质将占制剂重量的0.1至99％，更特定地占用于注射的制剂重量的0.5至20％，以及占用于口服给药的制剂重量的0.2至50％。 [0295] 为制备用于口服应用的剂量单元形式的含有根据本发明的化合物的药物制剂，所选化合物可以与固体赋形剂混合，所述固体赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉的淀粉、纤维素衍生物、例如明胶或聚乙烯-吡咯烷的黏合剂、例如硬脂酸镁或硬脂酸钙的润滑剂、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压缩成片剂。如果需要包衣片剂，核物质(cores)(如上文所述制备)可以用浓缩糖溶液包衣，所述浓缩糖溶液可以包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化 钛等。可代替地，片剂可以用本领域技术人员已知的、溶解于易于挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物之中的聚合物包衣。可以向这些包衣中加入染料以容易地区分含有不同的活性物质或不同量的活性化合物的片剂。 [0296] 对于软明胶胶囊的制剂，活性物质可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用所提及的用于片剂的赋形剂的活性物质的颗粒，所述赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。液体或半固体的药物也可以填充进硬明胶胶囊。
[0297] 适于口服给药的片剂和胶囊制剂的实例如下文：
[0298] 表I mg/片
[0299] 化合物 100
[0300] 乳糖欧洲药典(Ph.Eur) 182.75
[0301] 交联羧甲纤维素钠 12.0
[0302] 玉米淀粉浆(5％w/v糊剂) 2.25
[0303] 硬脂酸镁 3.0
[0304] 表II mg/片
[0305] 化合物 50
[0306] 乳糖欧洲药典(Ph.Eur) 223.75
[0307] 交联羧甲纤维素钠 6.0
[0308] 玉米淀粉 15.0
[0309] 聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊 2.25剂)
[0310] 硬脂酸镁 3.0
[0311] 表III mg/片
[0312] 化合物 1.0
[0313] 乳糖欧洲药典(Ph.Eur) 93.25
[0314] 交联羧甲纤维素钠 4.0
[0315] 玉米淀粉浆(5％w/v糊剂) 0.75
[0316] 硬脂酸镁 1.0
[0317] 胶囊 mg/胶囊
[0318] 化合物 10
[0319] 乳糖欧洲药典(Ph.Eur) 488.5
[0320] 镁 1.5
[0321] 用于直肠的剂量单元可以是溶液或混悬剂，或可以以含有与中性的脂肪基质混合的活性物质的栓剂的形式制备，或以含有与植物油或石蜡油混合的活性物质的明胶直肠胶囊的形式制备。用于口服的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂的形式，例如含有约0.2％至约20％重量的本文描述的活性物质的溶液，平衡是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这类液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它本领域技术人员已知的赋形剂。
[0322] 通过注射肠胃外用的溶液可以制备成活性物质的溶于水的药用可接受的盐水溶液，优选采用重量的0.5％至约10％的浓度。这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂且可以方便地提供于多种剂量单位安瓿中。用途和给药至被治疗的患者对本领域的普通技术人员将是显而易见的。
[0323] 对于鼻内给药或吸入给药，本发明的化合物可以以溶液、干粉或混悬剂的形式递送。可以通过患者挤压或抽出的泵喷雾容器或通过从加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾递送(presentation)用适合的抛射剂给药，所述抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。本发明的化合物也可以通过干粉吸入器，作为与载体物质(例如糖)结合的细粉碎的粉末或微球给药。吸入器、泵喷雾或气溶胶喷雾可以是单剂量或多剂量。给药可以通过阀控制，其递送测量量的活性化合物。
[0324] 本发明的化合物也可以以控制释放的制剂形式给药。以需要的速率 释放化合物以在期望时段保持恒定的药理学活性。这种剂型在预定的时段提供了对身体的药物供给，因此，与常规非控制的制剂相比，在更长时段保持药物水平在治疗范围中。化合物也可以制备成控制释放的制剂，其中活性化合物的释放是靶向的。例如，通过制剂的pH敏感性，化合物的释放可以限于消化系统的特异性区域。这种制剂对于本领域的技术人员是众所周知的。
[0325] 此外制剂和给药的技术细节可见最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
[0326] 根据被治疗的患者和障碍以及给药途径，组合物可以以不同的剂量给药。剂量(dosing)也将取决于效价与吸收能力的关系以及给药频率和途径。这种剂量可以每日给予1次、2次、3次或更多次。本发明的化合物可以以每kg体重每天0.01mg至500mg的剂量范围给予受试者，尽管根据被治疗受试者的体重、性别和病况、被治疗的疾病状态和所选择的特定的给药途径存在必要的变化。但是，每kg体重每天0.1mg至10mg的剂量水平范围，单次给药或分次给药，在人类中用于疾病的治疗是最期望采用的。可代替地，剂量水平使化合物的血清浓度为0.1nM至10μM。实施例
[0327] 本发明进一步阐述于下文的实施例中且概述于下文的方案1-4中，其不意欲以任何方式限制本发明的范围。
[0328] 方案1
[0329]
[0330] 方案2
[0331]
[0332] 方案3
[0333]
[0334] 方案4
[0335]1 1 1
[0336] 方案1-4中的取代基如下：z是离去基团，G 是R 或可以转化为R 的基团，A是烷1 2 3 4
基、氢或保护基团。R、R、R 和R 如上述所定义。
基、氢或保护基团。R、R、R 和R 如上述所定义。
[0337] 实施例1
[0338] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺
[0339] 将[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，0.90mmol)、丙-1-胺(1ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热30min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)和小硅胶塞(plug)(DCM/MeOH)上纯化。收率：0.2g，90％。
胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O中结晶。M.p.223℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，5)，
256(4)，207(5)，73(5)，72(bp)。
胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O中结晶。M.p.223℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，5)，
256(4)，207(5)，73(5)，72(bp)。
[0340] 实施例2
[0341] N-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺
[0342] 将[(2S)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.7g，1.8mmol)、丙-1-胺(1ml)和ACN(3ml)的混合 物在微波辐射120℃下加热20min。用SCX-3柱(TEA/MeOH)和快速柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.4g，
73％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.228℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，
3)，207(4)，73(5)，72(bp)，70(5)。[α]＝+67°(MeOH)。
73％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.228℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，
3)，207(4)，73(5)，72(bp)，70(5)。[α]＝+67°(MeOH)。
[0343] 实施例3
[0344] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺
[0345] 将[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，0.9mmol)、丙-1-胺(1ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。用SCX-3柱(TEA/MeOH)和小硅胶塞(DCM/MeOH)纯化。收率：0.2g，90％。
胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.228℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，2)，
79(3)，73(5)，72(bp)，70(5)。[α]＝-73°(MeOH)。
胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.228℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，2)，
79(3)，73(5)，72(bp)，70(5)。[α]＝-73°(MeOH)。
[0346] 实施例4
[0347] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺 [0348] 将[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.7g，1.8mmol)、乙胺(1ml，在水中70％)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热30min。在快速柱色谱和SCX-3柱(TEA/MeOH)上纯化。收率：0.4g，72％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.261℃。MS m/z(相对强度，70eV)271(M+，19)，
226(4)，207(9)，79(6)，58(bp)。
226(4)，207(9)，79(6)，58(bp)。
[0349] 实施例5
[0350] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0351] 将[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(1.0g，2.51mmol)、乙胺(2ml，在水中70％)和ACN(6 ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。用SCX-3柱(TEA/MeOH)和快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.53g，78％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.271℃。MS m/z(相对强度，70eV)271(M+，29)，58(100)，59(10)，272(7)，79(5)。[α]＝-66°(MeOH)。 [0352] 实施例6
[0353] 1-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶 [0354] 将[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.6g，1.5mmol)、哌啶(1ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上和通过小硅胶塞的快速色谱(DCM/MeOH，5∶95)纯化。
收率：0.4g，85％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.248℃。MS m/z(相对强度，
70eV)311(M+，1)，310(M+，2)，207(3)，99(7)，98(bp)。
收率：0.4g，85％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.248℃。MS m/z(相对强度，
70eV)311(M+，1)，310(M+，2)，207(3)，99(7)，98(bp)。
[0355] 实施例7
[0356] 1-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶
[0357] 根据实施例3使用[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，1mmol)、哌啶(1ml)和ACN(3ml)制备。收率：0.3g，94％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.227℃。MS m/z(相对强度，70eV)311(M+，
1)，310(M+，1)，99(7)，98(bp)，79(2)，55(4)。[α]＝-65°(MeOH)。
1)，310(M+，1)，99(7)，98(bp)，79(2)，55(4)。[α]＝-65°(MeOH)。
[0358] 实施例8
[0359] 1-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶
[0360] 将[(2S)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.5g，1.1mmol)、哌啶(1ml)和ACN(3ml)的混合物 在微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上和通过快速色谱纯化，首先用(DCM/MeOH)作为洗脱液，然后用(EtOAc/MeOH)作为洗脱液。收率：0.2g，72％。胺转化为盐酸盐并从EtOH/Et2O结晶。M.p.226℃。MS m/z(相对强度，70eV)311(M+，1)，310(M+，1)，99(7)，98(bp)，79(2)，
55(4)。[α]＝+62°(MeOH)。
55(4)。[α]＝+62°(MeOH)。
[0361] 实施例9
[0362] N-甲基-1-[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺 [0363] 根据实施例5使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，0.9mmol)、甲胺(33％在EtOH中，1ml)和ACN(3ml)制备。收率：0.2g，76％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.273℃。MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，79)，79(bp)，70(70)，63(59)，51(83)。
[0364] 实施例10
[0365] N-甲基-1-[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺
[0366] 根据实施例3使用[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，1mmol)、甲胺(在EtOH中33％，1ml)和ACN(3ml)制备。收率：0.2g，89％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.248℃。MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，bp)，79(86)，70(59)，63(50)，51(71)。[α]＝-59°(MeOH)。 [0367] 实施例11
[0368] 1-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吡咯烷 [0369] 将[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，0.9mmol)、吡咯烷(1ml)和ACN(3ml)的混合物在 微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上纯化并在快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)上纯化两次。收率：0.2g，75％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.221℃。MS m/z(相对强度，70eV)297(M+，1)，85(6)，84(bp)，79(2)，55(4)。
[0370] 实施例12
[0371] 3-甲基-1-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶
[0372] 将[(2S)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.20g，0.5mmol)、3-甲基哌啶(0.35ml，3mmol)和ACN(2ml)的混合物在微波辐射120℃下加热30min。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.097g，85％。胺转化为富马酸盐并从MeOH/(i-Pr)2O结晶。M.p.159℃。MS m/z(相对强度，70eV)325(M+，1)，113(83)，112(bp)，69(43)，55(46)。[α]＝+50°(MeOH)。 [0373] 实施例13
[0374] 2-甲基-N-{[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0375] 将[(2S)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.2g，0.5mmol)、2-甲基丙-1-胺(1ml)和ACN(2ml)的混合物在微波辐射120℃下加热30min。用SCX-3柱(TEA/MeOH)和快速柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.1g，77％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.213℃。MS m/z(相对强度，
70eV)299(M+，4)，256(16)，207(11)，86(bp)，57(8)。[α]＝+65°(MeOH)。
70eV)299(M+，4)，256(16)，207(11)，86(bp)，57(8)。[α]＝+65°(MeOH)。
[0376] 实施例14
[0377] 2-甲基-N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0378] 将[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲 基4-甲基苯磺酸酯(0.19g，0.48mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.9ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。用SCX-3柱(TEA/MeOH)和快速柱色谱(DCM/MeOH)纯化。收率：0.11g，74％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.214℃。MS m/z(相对强度，
70eV)299(M+，6)，86(100)，256(21)，57(8)，70(6)。[α]＝-58°(MeOH)。
70eV)299(M+，6)，86(100)，256(21)，57(8)，70(6)。[α]＝-58°(MeOH)。
[0379] 实施例15
[0380] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0381] 根据实施例14使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.175g，0.44mmol)、N-甲基丙-1-胺(0.35ml)和ACN(2ml)制备。收率：0.11g，84％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.222℃。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)86(100)，58(8)，84(6)，87(6)。
[0382] 实施例16
[0383] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺
[0384] 根据实施例14使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.175g，0.44mmol)、N-丙基丙-1-胺(1ml)和ACN(3ml)制备。收率：0.11g，77％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.182℃。MS m/z(相对强度，70eV)327(M+，1)114(100)，298(17)，115(8)，86(6)。
[0385] 实施例17
[0386] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺
[0387] 根据实施例5使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.3g，0.7mmol)、丙-1-胺(1ml)和ACN(2ml)制备。收率：0.2g，70％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.198℃。MS m/z(相对强度，
70eV)303(M+，10)，281(38)，207(85)，72(bp)，70(39)。
70eV)303(M+，10)，281(38)，207(85)，72(bp)，70(39)。
[0388] 实施例18
[0389] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0390] 将[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.3g，0.8mmol)、乙胺(1ml，在水中70％)和ACN(2ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。用SCX-3柱(TEA/MeOH)和快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.1g，61％。胺转化为盐酸盐并从EtOH结晶。M.p.256℃。MS m/z(相对强度，
70eV)289(M+，12)，70(17)，59(20)，58(bp)，56(19)。
70eV)289(M+，12)，70(17)，59(20)，58(bp)，56(19)。
[0391] 实施例19
[0392] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0393] 根据实施例5使用[(2R)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.56g，1.33mmol)、乙胺(1ml，在水中70％)和ACN(3ml)制备。收率：0.32g，83％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.274℃。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，3)，70(3)，59(4)，58(bp)，56(3)。[α]＝-58°(MeOH)。 [0394] 实施例20
[0395] 1-[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N-甲基甲胺
[0396] 将[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.4g，1mmol)、甲胺(1ml，在水中40％)和ACN(3 ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。在快速柱色谱(EtOAc/MeOH)上纯化得到标题的化合物。收率：0.2g，
69％。胺转化为盐酸盐并从EtOH/Et2O结晶。M.p.243℃。MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，
81)，97(48)，70(bp)，69(73)，63(58)。
69％。胺转化为盐酸盐并从EtOH/Et2O结晶。M.p.243℃。MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，
81)，97(48)，70(bp)，69(73)，63(58)。
[0397] 实施例21
[0398] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0399] 将 三 乙 硅 烷 (4，7ml，30mmol) 逐 滴 加 入 到 在 N2 下 的 N- 苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺(0.36g，0.97mmol)、甲醇(5ml)和Pd/C(0，1g)的混合物中。将溶液在室温搅拌16小时并通过Celite过滤。将溶剂蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/-Et3N)得到标题化合物。收率：0.12g，41％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.226℃。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，4)，274(7)，73(5)，72(bp)，70(8)。[α]＝-60°(MeOH)。 [0400] 实施例22
[0401] N-{[(2S)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0402] 根据实施例2使用[(2R)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.27g，0.68mmol)、乙胺(1ml，在水中70％)和ACN(2ml)制备。收率：0.170g，76％。胺转化为盐酸盐并从乙腈重结晶。M.p.208℃。MS m/z(相对强度，70eV)325(M+，1)58(bp)，56(8)，79(5)，59(4)。[α]＝-40°(MeOH)。 [0403] 实施例23
[0404] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺
[0405] 将[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯-磺酸盐(0.30g，0.75mmol)、丙-1-胺(1ml)和乙腈(5ml)的混合物回流搅拌过夜。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上纯化并通过制备HPLC(MeOH/NH3缓冲液)纯化。收率：0.19g，89％。胺转化为盐酸盐并从乙腈重结晶。M.p.214℃。MS m/z(相对强度，70eV)283(M+，12)，254(12)，131(6)，
73(5)，72(bp)。
73(5)，72(bp)。
[0406] 实施例24
[0407] N-{[(2S)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0408] 根据实施例2使用[(2R)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.39g，0.98mmol)、丙-1-胺(1ml，)和ACN(2ml)制备。收率：0.150g，45％。胺转化为盐酸盐并从乙腈重结晶。M.p.175℃。MS m/z(相对强度，70eV)339(M+，2)310(10)，270(6)，72(bp)，70(6)。[α]＝+50°(MeOH)。 [0409] 实施例25
[0410] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺
[0411] 将[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基-苯磺酸盐(0.018g，0.046mmol)、丙-2-烯-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。MS m/z(相对强度，70eV)283(M+，4)，79(4)，71(6)，70(bp)，68(4)。
[0412] 实施例26
[0413] 4-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吗啉 [0414] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、吗啉(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)313(M+，1)，101(6)，100(bp)，70(2)，56(4)。
[0415] 实施例27
[0416] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺 [0417] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、丁-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，6)，256(5)，87(6)，86(bp)，70(5)。
[0418] 实施例28
[0419] N，N-二甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺
[0420] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、N-甲基甲胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)271(M+，1)，84(2)，79(3)，59(4)，58(bp)。
[0421] 实施例29
[0422] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0423] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、N-乙基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)，87(6)，86(bp)，84(2)，58(5)。
[0424] 实施例30
[0425] N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺 [0426] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、丙-2-胺(0.5ml) 和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)211(34)，139(4)，98(5)，70(7)，58(bp)。
[0427] 实施例31
[0428] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺
[0429] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、N-乙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，2)，270(9)，87(6)，86(bp)，58(7)。 [0430] 实施例32
[0431] 2-({[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氨基)乙醇
[0432] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、2-氨基乙醇(0.5ml)和ACN(3ml)1
制备。H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.47(1H，d，J 2)，δ7.42(1H，dd，J 8，2)，δ7.07(1H，d，J
8.0)，δ4.43(1H，dd，J 12，2.4)，δ4.37(1H，m))，δ4.09(1H，dd J 12，7.2)，δ3.68(2H，t，J 5.6)，δ3.07(3H，s)，δ2.94(2H，m)，2.80(2H，m)ppm(J-值单位是Hz且溶剂峰的相对位移在3.31ppm)。
制备。H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.47(1H，d，J 2)，δ7.42(1H，dd，J 8，2)，δ7.07(1H，d，J
8.0)，δ4.43(1H，dd，J 12，2.4)，δ4.37(1H，m))，δ4.09(1H，dd J 12，7.2)，δ3.68(2H，t，J 5.6)，δ3.07(3H，s)，δ2.94(2H，m)，2.80(2H，m)ppm(J-值单位是Hz且溶剂峰的相对位移在3.31ppm)。
[0433] 实施例33
[0434] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0435] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、N-甲基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，1)，84(2)，79(2)，73(5)，72(bp)。
[0436] 实施例34
[0437] 2-甲氧基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0438] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、2-甲氧基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，2)，256(19)，88(bp)，56(12)，58(7)。 [0439] 实施例35
[0440] 1-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷
[0441] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、2-氮杂环丁烷(0.1ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)283(M+，1)，79(3)，71(5)，70(bp)，51(3)。
[0442] 实施例36
[0443] 2-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0444] 根据实施例25使用[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.018g，0.046mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，6)，256(20)，86(bp)，70(6)，57(8)。 [0445] 实施例37
[0446] N-{[(2S)-8-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0447] 根据实施例21，使用N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢 -1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}、乙胺(0.95g，2.5mmol)、甲醇(5ml)、Pd/C(0，2g)和三乙硅烷(12ml，75mmol)制备。收率0.27g，37％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.270℃。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，5)，97(4)，69(4)，58(bp)，56(5)。[α]＝-64°(MeOH)。
[0448] 实施例38
[0449] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0450] 根据实施例5使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.47g，1.09mmol)、乙胺(1ml，在水中70％)和ACN(7ml)制备。收率：0.278g，83％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.267℃。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，4)，63(3)，59(4)，58(bp)，56(5)。[α]＝-62°(MeOH)。 [0451] 实施例39
[0452] N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-(3，3，3-三氟丙基)胺
[0453] 将[(2S)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺(0.31g，1.27mmol)，1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.16ml，1.4mmol)、K2CO3(0.35g，2.5mmol)和ACN(4ml)的混合物在微波辐射120℃下加热40min。将产物蒸发至干燥并通过制备HPLC(MeOH/NH3缓冲液)纯化。收率：0.19g，44％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.204℃。MS m/z(相对强度，70eV)339(M+，3)，127(5)，126(bp)，79(4)，51(4)。[α]＝-52°(MeOH)。
[0454] 实施例40
[0455] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-(3，3，3-三氟丙基)胺
[0456] 将1-[(2S)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯 -2-基]甲胺(0.3g，1.1mmol)、1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.16ml，1.4mmol)、K2CO3(0.32g，2.3mmol)和ACN(4ml)的混合物在微波辐射120℃下加热30min。将混合物过滤并蒸发至干燥，产物通过快速柱色谱(EtOAc)纯化。收率：0.12g，31％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.233℃。MS m/z(相对强度，70eV)357(M+，1)，274(3)，127(5)，126(bp)，69(3)。
[α]＝-53°(MeOH)。
[α]＝-53°(MeOH)。
[0457] 实施例41
[0458] 1-[(2S)-5-氟-7-( 甲 磺 酰 基)-2，3- 二 氢-1，4-苯 并 二 氧 杂 环 己 二烯-2-基]-N-甲基甲胺
[0459] 将[(2R)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.7g，1.7mmol)、甲胺(1ml，在水中40％)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。将混合物蒸发至干燥且通过快速柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化产物。收率0.31g，65％。胺转化为盐酸盐并从EtOH/MeOH/Et2O结晶。M.p.260℃。MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，57)，97(50)，70(bp)，69(80)，63(58)。[α]＝-60°(MeOH)。 [0460] 实施例42
[0461] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺
[0462] 将[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、丙-2-烯-1-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，2)，71(5)70(bp)，69(4)68(5)。
[0463] 实施例43
[0464] 4-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吗啉
[0465] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂 环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、吗啉(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)331(M+，1)，101(5)，100(bp)，98(4)，56(5)。
[0466] 实施例44
[0467] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺
[0468] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、丁-1-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)317(M+，2)，274(7)，87(6)，86(bp)，70(6)。 [0469] 实施例45
[0470] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺
[0471] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、N-丙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)345(M+，0.5)，316(21)，115(8)，114(bp)，112(6)。
[0472] 实施例46
[0473] 1-[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺
[0474] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、N-甲基甲胺(0.5ml，在MeOH中2.0M)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，1)，84(2)，69(2)，59(3)，58(bp)。
[0475] 实施例47
[0476] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0477] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、N-乙基乙胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)317(M+，0.2)，87(6)，86(bp)，58(5)，56(3)。 [0478] 实施例48
[0479] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺
[0480] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、丙-2-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，2)，288(17)，84(6)，72(bp)，56(6)。 [0481] 实施例49
[0482] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
[0483] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、N-甲基-丙-1-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)317(M+，0.5)，288(8)，86(bp)，84(6)，58(8)。 [0484] 实施例50
[0485] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0486] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、N-乙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)331(M+，0.5)， 101(7)，100(bp)，98(8)，58(8)。 [0487] 实施例51
[0488] 2-({[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氨基)乙醇
[0489] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、2-氨基乙醇(0.5ml)
1
和 ACN(2.5ml) 制 备。H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.36(2H，m)，δ4.54(1H，dd，J 12，
2.4)，δ4.44(1H，m)，δ4.18(1H，dd，J 12，7.2)，δ3.71(2H，t，J 5.6)，δ3.13(3H，s)，δ2.98(2H，m)，2.81(2H，m)ppm(J-值单位是Hz且溶剂峰的相对位移在3.31ppm)。 [0490] 实施例52
1
和 ACN(2.5ml) 制 备。H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.36(2H，m)，δ4.54(1H，dd，J 12，
2.4)，δ4.44(1H，m)，δ4.18(1H，dd，J 12，7.2)，δ3.71(2H，t，J 5.6)，δ3.13(3H，s)，δ2.98(2H，m)，2.81(2H，m)ppm(J-值单位是Hz且溶剂峰的相对位移在3.31ppm)。 [0490] 实施例52
[0491] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基乙胺
[0492] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、N-甲基乙胺(0.5ml)和ACN(1ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，0.5)，84(2)，73(4)，72(bp)，69(2)。 [0493] 实施例53
[0494] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺
[0495] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、2-甲氧基乙胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)319(M+，1)，274(23)，88(bp)，70(8)，56(13)。 [0496] 实施例54
[0497] 1-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷
[0498] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、氮杂环丁烷(0.1ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，1)，244(3)，71(5)，70(bp)，69(4)。 [0499] 实施例55
[0500] N-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺
[0501] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)317(M+，2)，274(38)，86(bp)，70(8)，57(8)。 [0502] 实施例56
[0503] 1-{[5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吡咯烷
[0504] 根据实施例42使用[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(0.005g，0.012mmol)、吡咯烷(0.5ml)和ACN(2.5ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)315(M+，0.7)，110(3)，85(6)，84(bp)，55(4)。 [0505] 实施例57
[0506] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺
[0507] 将[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)，丙-2-烯-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。MS m/z(相对强 度，70eV)317(M+，2)，113(3)，71(5)，70(bp)，68(3)63(3)。
[0508] 实施例58
[0509] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丁-1-胺
[0510] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、丁-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)333(M+，2)，290(6)，87(7)，86(bp)，85(4)，70(7)。 [0511] 实施例59
[0512] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺
[0513] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、N-丙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)361(M+，0.2)，332(6)，115(9)，114(bp)，86(7)，72(4)。
[0514] 实施例60
[0515] 1-[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺
[0516] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、N-甲基甲胺(0.5ml，在MeOH中2.0M)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，0.4)，85(2)，84(3)，63(2)，59(4)，58(bp)。
[0517] 实施例61
[0518] N-乙基-N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0519] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、N-乙基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)333(M+，0.2)，98(3)，87(7)，86(bp)，58(6)，56(3)。 [0520] 实施例62
[0521] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-2-胺
[0522] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、丙-2-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)319(M+，1)，304(8)，84(8)，73(6)，72(bp)，56(7)。 [0523] 实施例63
[0524] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
[0525] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、N-甲基-丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)333(M+，0.3)，304(4)，87(6)，86(bp)，84(7)，58(10)。
[0526] 实施例64
[0527] N-乙基-N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0528] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、N-乙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)347(M+，0.2)，101(7)，100(bp)，98(5)，72(8)，58(9)。
[0529] 实施例65
[0530] 2-({[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}氨基)乙醇
[0531] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、2-氨基乙醇(0.5ml)1
和ACN(3ml)制备。H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.57(1H，d，J 2.3)，δ7.46(1H，d，J 2.3)，δ4.59(1H，dd，J 11.6，2.4)，δ4.42(1H，m)，δ4.21(1H，dd，J 11.6，7.4)，δ3.71(2H，t，J 5.3)，δ3.14(3H，s)，δ2.97(2H，d，J 5.8)，δ2.82(3H，m)ppm(J-值单位是Hz且溶剂峰的相对位移在δ4.8ppm)。
和ACN(3ml)制备。H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.57(1H，d，J 2.3)，δ7.46(1H，d，J 2.3)，δ4.59(1H，dd，J 11.6，2.4)，δ4.42(1H，m)，δ4.21(1H，dd，J 11.6，7.4)，δ3.71(2H，t，J 5.3)，δ3.14(3H，s)，δ2.97(2H，d，J 5.8)，δ2.82(3H，m)ppm(J-值单位是Hz且溶剂峰的相对位移在δ4.8ppm)。
[0532] 实施例66
[0533] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-甲基乙胺
[0534] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、N-甲基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)319(M+，0.3)，85(3)，84(3)，73(5)，72(bp)，63(2)。 [0535] 实施例67
[0536] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺
[0537] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并三氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、2-甲氧基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)335(M+，1)，290(18)，88(bp)，70(8)，58(8)，56(12)。
[0538] 实施例68
[0539] 1-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基] 甲基}氮杂环丁烷
[0540] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、氮杂环丁烷(0.1ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)317(M+，1)，85(3)，71(5)，70(bp)，68(2)，63(3)。 [0541] 实施例69
[0542] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺
[0543] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)333(M+，2)，292(8)，290(20)，86(bp)，70(8)，57(9)。
[0544] 实施例70
[0545] 1-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吡咯烷
[0546] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、吡咯烷(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)331(M+，0.4)，110(4)，85(8)，84(bp)，63(2)，55(5)。 [0547] 实施例71
[0548] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺
[0549] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)制备。MS m/z(相对强度，70eV)319(M+，1)，85(3)，73(5)，72(bp)，70(7)，63(3)。 [0550] 实施例72
[0551] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-3-氟丙-1-胺
[0552] 将3-氟丙-1-胺HCl-盐(0.178g，1.52mmol)在SCX-3离子交换柱(TEA/MeOH)上碱化。将[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)和3-氟丙-1-胺(在MeOH/TEA：4/1中0.15M，5ml)在微波辐射120℃下加热1小时20min。MS m/z(相对强度，70eV)337(M+，0.4)，91(5)，
90(bp)，85(3)，70(17)，63(3)。
90(bp)，85(3)，70(17)，63(3)。
[0553] 实施例73
[0554] N-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-2，2-二甲基丙-1-胺
[0555] 根据实施例57使用[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.027g，0.062mmol)、2，2-二甲基丙-1-胺(0.5ml)和 ACN(3ml)制 备。MS m/z(相 对 强 度，70eV)347(M+，2)，332(20)，292(30)，290(78)，100(bp)，70(16)。
[0556] 实施例74
[0557] 1-{[(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}哌啶
[0558] 将[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.49g，1.1mmol)、哌啶(1ml，10.1mmol)和MeOH(2ml)的混合物在微波辐射120℃下加热25min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)和快速柱色谱(MeOH/EtOAc)上纯化得到标题化合物(0.31g)。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O(0.25g)结晶。MS m/z(相对强度，70eV)345(M+，0.5)，124(3)，99(7)，98(bp)，96(2)，55(4)[α]＝-60°(MeOH)。 [0559] 实施例75
[0560] 1-[(2S)-5-氯-7-( 甲 磺 酰 基)-2，3- 二 氢-1，4-苯 并 二 氧 杂 环 己 二烯-2-基]-N-甲基甲胺
[0561] 将[(2R)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.48g，1.1mmol)、甲胺(1.5ml，在EtOH中33％，4mmol)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上和通过快速柱色谱(MeOH/EtOAc)纯化得到标题化合物(0.18g)。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.262℃。MS m/z(相对强度，70eV)291(M+，43)，113(57)，85(80)，70(bp)，63(84)，50(60)[α]＝-61°(MeOH)。
[0562] 实施例76
[0563] N-{[(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-丙-1-胺
[0564] 将[(2R)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.2g，0.5mmol)、丙-1-胺(1ml)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上和通过快速色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.12g，79％。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.192℃。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，2)，73(5)，72(bp)，70(11)，69(7)，63(5)。[α]＝-64°(MeOH)。 [0565] 实施例77
[0566] 2，2-二甲基-N-{[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0567] 将[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.196g，0.5mmol)、2，2-二甲基丙-1-胺(1ml，8.5mmol)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上和通过快速色谱(EtOAc)纯化得到标题化合 物。收率：0.1g。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.242℃。
MS m/z(相对强度，70eV)313(M+，6)，298(32)，257(14)，256(bp)，207(12)，100(92)。[α]＝-53°(MeOH)。
MS m/z(相对强度，70eV)313(M+，6)，298(32)，257(14)，256(bp)，207(12)，100(92)。[α]＝-53°(MeOH)。
[0568] 实施例78
[0569] N-甲基-1-[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲胺
[0570] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、甲胺(在EtOH中33％，0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，92)，132(52)，131(bp)，77(76)，70(48)。
[0571] 实施例79
[0572] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺
[0573] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、乙胺(在MeOH中2.0M，0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)269(M+，5)，131(6)，77(6)，58(bp)，56(4)。
[0574] 实施例80
[0575] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺
[0576] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、丙-2-烯-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)281(M+，6)，131(8)，77(6)，71(5)，70(bp)。
[0577] 实施例81
[0578] 4-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}吗啉
[0579] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、吗啉(0.5ml)和ACN(3ml)。MSm/z(相对强度，
70eV)311(M+，2)，132(3)，131(5)，101(6)，100(bp)， 56(6)。
70eV)311(M+，2)，132(3)，131(5)，101(6)，100(bp)， 56(6)。
[0580] 实施例82
[0581] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丁-1-胺
[0582] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、丁-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)297(M+，6)，254(9)，131(8)，87(7)，86(bp)，77(7)。
[0583] 实施例83
[0584] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺
[0585] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、N-丙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)325(M+，1)，296(7)，131(4)，115(10)，114(bp)，86(6)。
[0586] 实施例84
[0587] N，N-二甲基-1-[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲胺
[0588] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、N-甲基甲胺(在MeOH中2.0M，0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)269(M+，2)，131(4)，77(4)，63(2)，59(4)，58(bp)。
[0589] 实施例85
[0590] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺
[0591] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、N-乙基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)297(M+，1)，131(4)，87(6)，86(bp)，58(5)，56(3)。
[0592] 实施例86
[0593] N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-2-胺
[0594] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、丙-2-胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)283(M+，6)，268(8)，77(7)，72(bp)，56(6)。
[0595] 实施例87
[0596] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0597] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、N-甲基丙-1-胺(N-，N-)(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)297(M+，2)，131(5)，87(6)，86(bp)，77(5)，58(7)。
[0598] 实施例88
[0599] N-乙基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0600] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、N-乙基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)311(M+，1)，282(5)，101(8)，100(bp)，72(6)，58(9)。
[0601] 实施例89
[0602] 2-({[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}氨基)乙醇
[0603] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.020g，0.0504mmol)、2-氨 基 乙 醇 (0.5ml)和 ACN(3ml)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.39(2H，m)，δ7.23(1H，d，J 8Hz)，δ4.18-4.24(1H，m)，δ3.63-3.72(2H)，δ3.02(3H，s)，δ2.81-3.00(6H，m)，δ1.97-2.08(1H，m)，δ1.83-1.87(1H，m)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.39(2H，m)，δ7.23(1H，d，J 8Hz)，δ4.18-4.24(1H，m)，δ3.63-3.72(2H)，δ3.02(3H，s)，δ2.81-3.00(6H，m)，δ1.97-2.08(1H，m)，δ1.83-1.87(1H，m)。
[0604] 实施例90
[0605] N-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺
[0606] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、N-甲基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)283(M+，2)，131(4)，77(4)，73(5)，72(bp)，63(2)。
[0607] 实施例91
[0608] 2-甲氧基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}乙胺
[0609] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、2-甲氧基乙胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，6)，254(38)，131(8)，88(bp)，58(8)，56(12)。
[0610] 实施例92
[0611] 1-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}氮杂环丁烷
[0612] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、氮杂环丁烷(0.2ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)281(M+，3)，131(6)，77(5)，71(5)，70(bp)。
[0613] 实施例93
[0614] 2-甲基-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0615] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)297(M+，6)，254(33)，130(7)，87(7)，86(bp)，57(9)。
[0616] 实施例94
[0617] 1-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}吡咯烷
[0618] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、吡咯烷(0.5ml)和ACN(3ml)。MS m/z(相对强度，70eV)295(M+，2)，131(4)，85(6)，84(bp)，77(3)，55(4)。
[0619] 实施例95
[0620] 1-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}哌啶
[0621] 根据实施例25制备：[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.020g，0.0504mmol)、哌啶(0.5ml)和ACN(3ml)。MSm/z(相对强度，
70eV)309(M+，1)，131(4)，99(7)，98(bp)，77(3)，55(5)。
70eV)309(M+，1)，131(4)，99(7)，98(bp)，77(3)，55(5)。
[0622] 实施例96
[0623] 3-氟-N-{[7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基}丙-1-胺
[0624] 在SCX-3离子交换柱(TEA/MeOH)上碱化3-氟丙-1-胺HCl-盐(0.178g，1.52mmol)。将[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
(0.020g，0.0561mmol)和3-氟丙-1-胺(在MeOH/TEA：4/1中0.15M，5ml)在微波辐射120℃下加热1小时20min。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，3)，131(8)，91(9)，90(bp)，86(18)，
70(18)。
(0.020g，0.0561mmol)和3-氟丙-1-胺(在MeOH/TEA：4/1中0.15M，5ml)在微波辐射120℃下加热1小时20min。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，3)，131(8)，91(9)，90(bp)，86(18)，
70(18)。
[0625] 实施例97
[0626] 4-{[(S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}吗啉
[0627] 将[(2R)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.39g，0.95mmol)、吗啉(0.3ml，3.4mmol)和ACN(3ml)的混合物在微波辐射120℃下加热70min。在SCX-3柱(TEA/MeOH)上以及通过快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化。收率：0.17g。胺转化为盐酸盐并从MeOH/Et2O结晶。M.p.251℃。MSm/z(相对强度，70eV)331(M+，1)，207(2)，101(6)，100(bp)，69(2)， 56(5)。
[0628] 实施例98
[0629] N-({(2S)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基}甲基)丙-2-胺
[0630] 将{(2R)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基}甲基)4-甲基苯磺酸酯(0.45g，1.0mmol)、丙-2-胺(1ml)和ACN(2ml)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。在SCX-3离子交换柱(MeOH/TEA)上和通过快速色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化反应混合物。收率：0.150g，44％。胺转化为盐酸盐并从ACN结晶。
M.p.196.2-196.5℃。ESIMS m/z(相对强度)340(M+1，bp)，341(16)，381(14)，102(8)，
342(6)。[α]＝-62°(MeOH)。
M.p.196.2-196.5℃。ESIMS m/z(相对强度)340(M+1，bp)，341(16)，381(14)，102(8)，
342(6)。[α]＝-62°(MeOH)。
[0631] 制备
[0632] 制备1
[0633] 5-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯甲醛
[0634] 将5-溴-2-羟基苯甲醛(10g，50mmol)、α-环氧溴丙烷(13.6g，100mmol)和K2CO3(10.3g，75mmol)的混合物在DMF(50ml)中60℃加热2小时。将混合物冷却至室温并加入水和EtOAc。分离相且用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化残余物得到标题化合物(12.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)256(M+，41)，201(77)，200(bp)，199(84)，63(60)。
[0635] 制备2
[0636] 5-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基甲酸酯
[0637] 将m-CPBA(12.8g，57.2mmol)加入到5-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯甲醛(12.3g，47.7mmol)在DCM(50ml)中的溶液中。将溶液加热回流3小时30min，然后冷却至室温。加入含水碳酸氢钠(饱和的)和 DCM，分离相。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发至干燥得到粗制的标题化合物。粗制收率：12.3g。MS m/z(相对强度，70eV)272(M+，7)，244(50)，189(95)，188(bp)，57(93)。
[0638] 制备3
[0639] (7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲醇
[0640] 将5-溴-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基甲酸酯(12.6g，46.0mmol)溶解于二氧六环(50ml)之中并加入KOH(10％)/NaOH(20％)。加入水和EtOAc，且相分离。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥得到标题化合物(10.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)245(M+，96)244(M+，bp)，213(29)，189(46)，188(49)。
[0641] 制备4
[0642] [7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇
[0643] 将4批(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲醇(0.5g，2.0mmol)、甲烷亚磺酸钠(85％)(0.37g，3.1mmol)、CuI(0.039g，0.2mmol)、L-脯氨酸(0.047g，0.4mmol)和K2CO3(0.056g，0.4mmol)在DMSO(4ml)中的混合物在氮吹的小瓶中在微波辐射至140℃加热1h。将这4批混合并，用水和HCl(1N)稀释。用EtOAc萃取所得溶液。
用盐水洗涤合并的有机相、干燥并用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化得到标题化合物(0.89g)。MS m/z(相对强度，70eV)244(M+，bp)，213(40)，165(27)，134(22)，79(18)。 [0644] 制备5
用盐水洗涤合并的有机相、干燥并用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化得到标题化合物(0.89g)。MS m/z(相对强度，70eV)244(M+，bp)，213(40)，165(27)，134(22)，79(18)。 [0644] 制备5
[0645] [7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0646] 将[7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(0.9g，3.7mmol)、对甲苯磺酰氯(1.0g，5.5mmol)、TEA(0.76ml，5.5mmol)和4-DMAP(0.4g，
3.7mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温搅 拌1小时30min。将溶液用DCM稀释并用HCl(1N)，水和盐水洗涤。干燥并浓缩有机相，得到标题化合物(1.1g)。MS m/z(相对强度，
70eV)398(M+，51)，226(bp)，225(23)，213(30)，91(62)。
3.7mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温搅 拌1小时30min。将溶液用DCM稀释并用HCl(1N)，水和盐水洗涤。干燥并浓缩有机相，得到标题化合物(1.1g)。MS m/z(相对强度，
70eV)398(M+，51)，226(bp)，225(23)，213(30)，91(62)。
[0647] 制备6
[0648] 5-溴-2-[(2S)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯甲醛
[0649] 根据制备1使用5-溴-2-羟基苯甲醛(6g，30mmol)，(S)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(8.2g，36mmol)、K2CO3(4.9g，36mmol)和DMF(12ml)制备。加入水(100ml)并用EtOAc(3x100ml)萃取溶液。用LiCl(5％，100ml)、HCl(1N、100ml)和盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩得到粗制的标题化合物(8.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，38)，256(M+，39)，200(bp)，199(87)，57(88)。
[0650] 制备7
[0651] 5-溴-2-[(2S)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基甲酸酯
[0652] 根据制备2使用5-溴-2-[(2S)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯甲醛(8.3g，32mmol)、DCM(100ml)和m-CPBA(77％，10.9g，48.6mmol)制备。将混合物加热回流3小时。粗制收率：8.5g.MS m/z(相对强度，70eV)274(M+，10)，273(M+，9)，189(98)，188(bp)，57(77)。 [0653] 制备8
[0654] [(2R)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇
[0655] 将5-溴-2-[(2S)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基甲酸酯(8.5g，31mmol)溶解于二氧六环中。在0℃，加入KOH(10％)。将混合物在室温搅拌1小时30min，然后浓缩。加入水。加入含水HCl(1N)以中和溶液，然后用EtOAc(3x75ml)萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)且蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到粗制标题化合物(4.4g)。MS m/z(相对强度，70eV)245(M+，97)244(M+，bp)，189(48)，188(50)70(39)。 [0656] 制备9
[0657] [[(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇 [0658] 将两批在DMSO(20ml)中的[(2R)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(2.2g，8.9mmol)、甲烷亚磺酸钠(85％)(1.6g，13.3mmol)、CuI(0.2g，0.9mmol)、L-脯氨酸(0.2g，1.8mmol)和K2CO3(0.2g，1.8mmol)在氮吹的小瓶中在微波辐射140℃下加热3小时。加入水和EtOAc。用EtOAc(3x100ml)萃取水层且用LiCl(5％)、HCl(1N)和盐水洗涤合并的有机相。将所得溶液干燥(Na2SO4)且蒸发至干燥。将残余物通过快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(1.7g)。MSm/z(相对强度，
70eV)244(M+，bp)，213(39)，165(26)，134(22)，79(23)。
70eV)244(M+，bp)，213(39)，165(26)，134(22)，79(23)。
[0659] 制备10
[0660] [(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0661] 根据制备5使用[[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(2.1g，8.6mmol)、对甲苯磺酰氯(2.5g，12.8mmol)、TEA(1.8ml，12.8mmol)、4-DMAP(1.o g，8.6mmol)和DCM(无水，20ml)制备。加入DCM(50ml)且用HCl(100ml，1N)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤溶液并蒸发至干燥得到标题化合物(3.0g)。MS m/z(相对强度，70eV)398(M+，49)，226(bp)，225(24)，213(30)，91(68)。
[0662] 制备11
[0663] 5-溴-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯甲醛
[0664] 根据制备1使用5-溴-2-羟基苯甲醛(6g，29mmol)、(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(6.7g，29mmol)、K2CO3(4.9g，35mmol)和DMF(12ml)制备。用LiCl(5％，100ml)、HCl(1N、100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机相并蒸发至干燥。通过快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化残余物得到粗制标题化合物(6.8g)。MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，38)， 256(M+，
39)，200(bp)，199(87)，57(88)。
39)，200(bp)，199(87)，57(88)。
[0665] 制备12
[0666] 5-溴-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基甲酸酯
[0667] 根据制备2使用5-溴-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]-苯甲醛(6.8g，26mmol)、DCM(75ml)和m-CPBA(77％，8.9g，39.5mmol)制备。粗制收率：7.0g。MS m/z(相对强度，70eV)274(M+，10)，273(M+，9)，189(98)，188(bp)，57(77)。
[0668] 制备13
[0669] [(2S)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇
[0670] 根据制备8使用5-溴-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基甲酸酯(7.0g，25mmol)、二氧六环(30ml)和KOH(10％，15ml)制备，搅拌1小时。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化。粗制收率：3.7g。MS m/z(相对强度，70eV)245(M+，97)244(M+，bp)，189(48)，
188(50)79(39)。
188(50)79(39)。
[0671] 制备14
[0672] [[(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇 [0673] 将[(2S)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(0.6g，2.3mmol)、甲烷亚磺酸钠(85％)(0.4g，3.4mmol)、CuI(0.043g，0.2mmol)、L-脯氨酸(0.052g，0.5mmol)和NaOH(0.018g，0.5mmol)在DMSO(3ml)中的混合物在氮吹小瓶中在微波辐射140℃下加热2小时30min。将混合物与其它2批混合并加入水和EtOAc。用EtOAc(3x50ml)萃取溶液。用LiCl(5％)、HCl(1N)和盐水洗涤合并的有机相。将所得溶液干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(1.2g)。
MS m/z(相对强度，70eV)244(M+，bp)，213(39)，165(26)，134(22)，79(23)。 [0674] 制备15
MS m/z(相对强度，70eV)244(M+，bp)，213(39)，165(26)，134(22)，79(23)。 [0674] 制备15
[0675] [(2R)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0676] 根据制备10使用[[(2S)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(1.2g，5.0mmol)、DCM(25ml)、对甲苯磺酰氯(1.4g，7.5mmol)、TEA(1.0ml，12.8mmol)和4-DMAP(0.6g，5.0mmol)制备。收率：1.8g。MS m/z(相对强度，70eV)398(M+，
49)，226(bp)，225(24)，213(30)，91(68)。
49)，226(bp)，225(24)，213(30)，91(68)。
[0677] 制备16
[0678] 4-溴-2-氟苯基乙酸酯
[0679] 将4-溴-2-氟苯酚(5g，30mmol)和乙酸酸酐(13.4g，130mmol)在吡啶(10.6ml，130mmol)中的混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温并倒入水中。加入HCl(1N和
6N)并用EtOAc萃取溶液。用碳酸氢钠(饱和的，3x50ml)洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(5.8g)。MS m/z(相对强度，70eV)233(M+，11)，232(M+，12)，
191(95)，190(bp)，161(8)。
6N)并用EtOAc萃取溶液。用碳酸氢钠(饱和的，3x50ml)洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(5.8g)。MS m/z(相对强度，70eV)233(M+，11)，232(M+，12)，
191(95)，190(bp)，161(8)。
[0680] 制备17
[0681] 1-(5-溴-3-氟-2-羟基苯基)乙酮
[0682] 将AlCl3(5.0g，38mmol)分次加入到4-溴-2-氟苯基醋酸酯(5.8g，25mmol)中。将混合物在150℃加热3小时，然后冷却至室温。缓慢加入水(用冰预冷的)，然后加入EtOAc。将所得混合物剧烈搅拌，然后分离相并用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(5.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)233(M+，
55)，232(M+，56)，218(98)，217(bp)，161(10)。
55)，232(M+，56)，218(98)，217(bp)，161(10)。
[0683] 制备18
[0684] 1-[5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基]乙酮
[0685] 将1-(5-溴-3-氟-2-羟基苯基)乙酮(3.7g，15.8mmol)、α-环氧溴丙烷 (2.6ml，31.7mmol)和K2CO3(3.3g，23.8mmol)在DMF(20ml)中的混合物在60℃加热1小时50min。
将溶液冷却至室温并加入水和EtOAc。用EtOAc萃取水相。用LiCl(5％)、HCl(1N)和盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(3.9g)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，13)，288(M+，14)，218(91)，217(bp)，
81(39)，57(95)。
将溶液冷却至室温并加入水和EtOAc。用EtOAc萃取水相。用LiCl(5％)、HCl(1N)和盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(3.9g)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，13)，288(M+，14)，218(91)，217(bp)，
81(39)，57(95)。
[0686] 制备19
[0687] 5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基乙酸酯
[0688] 将1-[5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基]乙酮(1.3g，4.5mmol)和m-CPBA(4.0g，18mmol)在DCM(25ml)中的溶液加热回流。22小时后再加入m-CPBA(2.7g，12mmol)，再将混合物加热回流22小时，然后冷却至室温。滤除并冲洗固体。用碳酸氢钠(饱和的)和盐水洗涤所得滤液，进一步干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥得到粗制标题化合物(2.6g)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，5)，304(M+，6)，263(97)，262(bp)，206(49)，
57(65)。
57(65)。
[0689] 制备20
[0690] (7-溴-5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲醇
[0691] 将5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基醋酸酯(2.6g，8.7mmol)在二氧六环中在室温搅拌。加入含水KOH(10％)直到pH达到碱性(1∶1水/KOH(10％))。加入水并用EtOAc萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机相、干燥和蒸发至干燥得到标题化合物(0.8g)。MS m/z(相对强度，70eV)263(M+，97)，262(M+，bp)，218(39)，207(50)，206(51)。 [0692] 制备21
[0693] [5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇 [0694] 将2批(7-溴-5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲醇(0.6g，2.3mmol)、甲烷亚磺酸钠(85％)(0.4g，3.5mmol)、CuI(0.04g，0.2 mmol)、L-脯氨酸(0.05g，0.5mmol)和K2CO3(0.06g，0.5mmol)在DMSO(6ml)中的混合物在氮吹小瓶中在微波辐射140℃下加热2小时。冷却至室温后，将两批混合，加入水和EtOAc，用EtOAc萃取水相。用LiCl(5％)、HCl(1N)、盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。将产物与另一批相同的化合物混合。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)纯化得到标题化合物(0.2g)。MS m/z(相对强度，70eV)262(M+，bp)，231(32)，206(12)，183(17)，152(14)。 [0695] 制备22
[0696] [5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0697] 将[5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(0.4g，1.7mmol)、甲苯磺酰氯(0.5g，2.6mmol)、TEA(0.4ml，2.6mmol)和4-DMAP(0.2g，1.7mmol)在DCM(10ml)中的溶液在室温搅拌1小时。加入DCM并将所得混合物用HCl(1N)和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(0.7g)。MS m/z(相对强度，70eV)416(M+，31)，244(bp)，243(26)，231(19)，91(70)。
[0698] 制备23
[0699] 1-(5-溴-3-氟-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基)乙酮
[0700] 根据制备1使用1-(5-溴-3-氟-2-羟基苯基)乙酮(16.8g，72mmol)、(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(18.1g，79mmol)、K2CO3(15.0g，108mmol)和DMF(60ml)制备。用LiCl(5％)和HCl(1N)洗涤合并的有机相。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合物(8.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)290(M+，9)，288(M+，9)，217(bp)，81(47)，57(46)。
[0701] 制备24
[0702] 5-溴-3-氟-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基乙酸酯
[0703] 根据制备7使用1-(5-溴-3-氟-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基苯基)乙 酮(19.5g，67mmol)、CHCl3和m-CPBA(77％，60.5g，27mmol)制备。将混合物加热回流24小时。进一步使用粗制产物(制备25)。MS m/z(相对强度，70eV)306(M+，4)，304(M+，4)262(bp)，
69(69)，57(99)。
69(69)，57(99)。
[0704] 制备25
[0705] [(2S)-7-溴-5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇
[0706] 将1-(5-溴-3-氟-2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]苯基醋酸酯(粗制，最大67mmol)在二氧六环中在0℃搅拌。加入NaOH(15％)直到混合物pH达到14。将混合物在室温搅拌30min然后浓缩。加入水并用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥得到粗制标题化合物。收率：10.3g。MS m/z(相对强度，
70eV)262(M+，bp)，264(M+，bp)，206(70)，81(58)，69(55)，57(53)。
70eV)262(M+，bp)，264(M+，bp)，206(70)，81(58)，69(55)，57(53)。
[0707] 制备26
[0708] [(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇 [0709] 根据制备21使用在DMSO(6ml)中的[(2S)-7-溴-5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(2.35g，8.9mmol)、甲烷亚磺酸钠(85％)(1.29g，107mmol)、CuI(0.34g，1.8mmol)、L-脯氨酸(0.41g，3.6mmol)和NaOH(0.071g，1.8mmol)制备。收率0.98g。MS m/z(相对强度，70eV)262(M+，bp)，231(35)，183(22)，152(23)，57(30)。 [0710] 制备27
[0711] [(2R)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0712] 根据制备10使用[[(2S)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(0.97g，3.7mmol)、DCM(20ml)、对甲苯磺酰氯(1.06g，5.6mmol)、TEA(0.78ml，5.6mmol)和4-DMAP(0.46g，3.7mmol)制备。收率：1.47g。MS m/z(相对强度，70eV)416(M+，40)，244(bp)， 243(26)，231(19)，91(50)。
[0713] 制备28
[0714] 4-[(三氟甲基)磺酰基]苯酚
[0715] 将4-[(三氟甲基)硫代]苯酚(4.5g，23.2mmol)、Na2WO4.2H2O(0.08g，0.24mmol)和过氧化氢(6ml，59mmol)在乙酸(25ml)中的混合物在65℃加热过夜。加入Na2S2O5(饱和的)和NaOH(20％)直到pH 8，用EtOAc萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥得到粗制标题化合物(6.0g)。MS m/z(相对强度，70eV)226(M+，18)，157(bp)，109(14)，93(52)，65(53)。
[0716] 制备29
[0717] 4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基乙酸酯
[0718] 根据制备16使用4-[(三氟甲基)磺酰基]苯酚(4.5g，23.2mmol)、乙酸酸酐(13.4g，130mmol)和吡啶(10.6ml，130mmol)制备。粗制收率：6.8g。MS m/z(相对强度，70eV)268(M+，6)，157(bp)，93(84)，65(52)，64(43)。
[0719] 制备30
[0720] 1-{2-羟基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}乙酮
[0721] 根据制备17使用AlCl3(4.66g，35mmol)和4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基醋酸酯(6.8g，23.2mmol)制备。收率3.2g。MS m/z(相对强度，70eV)268(M+，37)，253(32)，199(bp)，120(29)，107(22)。
[0722] 制备31
[0723] 1-{2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}乙酮
[0724] 根据制备23使用1-{2-羟基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}乙酮(3.2g，11.9mmol)、(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(3.2g，14mmol)、K2CO3(2.0g，14.3mmol)和DMF(30ml)制备。收率2.2g。MS m/z(相对强度，70eV) 324(M+，4)，277(83)，255(69)，
253(67)，199(bp)。
253(67)，199(bp)。
[0725] 制备32
[0726] 2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基乙酸酯
[0727] 根据制备19使用在CHCl3(50ml)中的1-{2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}乙酮(1.2g，3.7mmol)和m-CPBA(4.95g，22.5mmol)制备。粗制收率1.0g。MS m/z(相对强度，70eV)298(34)，229(77)，165(bp)，107(39)，79(30)。 [0728] 制备33
[0729] [(2S)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇 [0730] 根据制备20使用2-[(2R)-氧杂环丙-2-基甲氧基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基醋酸酯(1.0g，3.7mmol)、二氧六环(10ml)和KOH(10％，10ml)制备，将混合物在室温搅拌1小时。收率1.0g。MS m/z(相对强度，70eV)298(M+，29)，229(72)，165(bp)，107(67)，79(33)。
[0731] 制备34
[0732] [(2R)-7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0733] 根据制备22使用在DCM(40ml)中的[7-(三氟甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(0.75g，2.5mmol)、甲苯磺酰氯(0.72g，3.8mmol)、TEA(0.42ml，3mmol)和4-DMAP(0.37g，3.0mmol)制备，搅拌18小时。收率0.28g。MS m/z(相对强度，70eV)452(M+，bp)，383(41)，280(82)，211(80)，91(84)。
[0734] 制备35
[0735] 2-(苯甲氧基)-1-氯-3-氟苯
[0736] 将2-氯-6-氟苯酚(25g，170mmol)、丙酮(200ml)、K2CO3(47.08g， 340mmol)和苄基溴(22.31ml，187mmol)的混合物在65℃加热16小时。过滤并蒸发溶液。加入水(100ml)，用EtOAc萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥得到标题化合物(32.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)236(M+，2)，117(4)，92(8)，91(bp)，65(13)。
[0737] 制备36
[0738] 2-(苯甲氧基)-3-氟苯酚
[0739] 将2-(苯甲氧基)-1-氯-3-氟苯(3g，12.71mmol)、二氧六环(6ml)、KOH(0.78g，14mmol)、水(6ml)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g，0.13mmol)和2-二-三丁基膦-2，4，
6-三异丙基二苯基(0.22g，0.51mmol)的混合物用N2吹，并在微波辐射120℃下加热7min。
加入HCl(1N)，用EtOAc萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合物(1.86g)。MS m/z(相对强度，70eV)218(M+，4)，92(8)，
91(bp)，65(13)，51(9)。
6-三异丙基二苯基(0.22g，0.51mmol)的混合物用N2吹，并在微波辐射120℃下加热7min。
加入HCl(1N)，用EtOAc萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合物(1.86g)。MS m/z(相对强度，70eV)218(M+，4)，92(8)，
91(bp)，65(13)，51(9)。
[0740] 制备37
[0741] 2-{[2-(苯甲氧基)-3-氟苯氧基]甲基}氧杂环丙烷
[0742] 根据制备23使用2-(苯甲氧基)-3-氟苯酚(8.9g，40.8mmol)、K2CO3(11.3g，81.6mmol)、(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(10.2g，44.9mmol)和DMF(50ml)制备，在60℃搅拌16小时。收率9.15g。MSm/z(相对强度，70eV)274(M+，6)，153(5)，92(8)，91(bp)，65(10)。 [0743] 制备38
[0744] 2-氟-6-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯酚
[0745] 将三乙硅烷(9.3ml，58.2mmol)逐滴加入到在N2下的2-{[2-(苯甲酰基氧基)-3-氟苯氧基]甲基}氧杂环丙烷(8g，29.2mmol)、乙醇(65ml)和Pd/C(0，5g)的混合物中。将溶液在室温搅拌16小时并通过Celite过滤。蒸发溶剂，加入Na2CO3(10％)并用EtOAc萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合 物(3.5g)。MS m/z(相对强度，70eV)184(M+，bp)，153(44)，139(31)，
128(99)，57(23)。
128(99)，57(23)。
[0746] 制备39
[0747] [(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇
[0748] 根据制备20使用2-氟-6-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯酚(3.9g，21.2mmol)、二氧六环(20ml)和KOH(10％，10ml)制备。将混合物在室温搅拌1.5小时。收率3.8g。MS m/z(相对强度，70eV)338(50)，166(bp)，165(42)，139(24)，91(51)。
[0749] 制备40
[0750] [(2R)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0751] 根据制备22使用在DCM(75ml)中的[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(7.05g，38.0mmol)、甲苯磺酰氯(10.9g，57mmol)、TEA(8.0ml，57mmol)和4-DMAP(4.7g，38.0mmol)制备，搅拌1.5小时。快速柱色谱得到11.9g标题化合物。MS m/z(相对强度，70eV)184(90)，153(43)，139(29)，128(bp)，57(25)。
[0752] 制备41
[0753] N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺 [0754] 根据实施例5使用[(2R)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(4.0g，11.8mmol)、乙胺(5ml，在水中70％)和ACN(10ml)制备。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc/MeOH)得到2.0g的标题化合物。MS m/z(相对强度，70eV)211(M+，17)，70(10)，59(4)，58(bp)，56(4)。
[0755] 制备42
[0756] N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基} 乙胺
[0757] 将N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺(1.95g，9.2mmol)、K2CO3(2.55g，18.5mmol)、苄基溴(1.3ml，11.1mmol)、一匙NaI(＜5mg)和乙腈的混合物在微波辐射120℃下加热20min。过滤和蒸发溶液，加入Na2CO3(10％)，用EtOAc萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到2.3g标题化合物。MS m/z(相对强度，70eV)149(10)，148(86)，92(8)，91(bp)，65(7)。
[0758] 制备43
[0759] N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲硫基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0760] 在N2下，在-75℃，将N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺(2.2g，7.3mmol)和2，2-四甲基哌啶(2.5ml，14.6mmol)的混合物逐滴加入到在THF(无水，10ml)中的正丁基锂(10ml，25mmol)中，接着添加在THF(无水，10ml)中的二甲基硫化物(1.32ml，14.6mmol)。将混合物在-75℃搅拌30min，然后加热至室温。加入NH4Cl(饱和的)，用EtOAc萃取溶液。用Na2SO3(15％)和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)且蒸发至干燥。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合物(1.3g)。
MS m/z(相对强度，70eV)347(2)，149(12)，148(100)，92(7)，91(92)。
MS m/z(相对强度，70eV)347(2)，149(12)，148(100)，92(7)，91(92)。
[0761] 制备44
[0762] N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺
[0763] 制备根据制备28使用N-苯基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲基硫代)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}乙胺(1.2g，3.5mmol)、Na2WO4.2H2O(0.01g，
0.035mmol)和过氧化氢(0.9ml，8.6mmol)在乙酸(10ml)中在50℃加热2小时。通过快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化 产物得到标题化合物(1.0g)。MS m/z(相对强度，
70eV)149(11)，148(bp)，92(6)，91(72)，65(4)。
0.035mmol)和过氧化氢(0.9ml，8.6mmol)在乙酸(10ml)中在50℃加热2小时。通过快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化 产物得到标题化合物(1.0g)。MS m/z(相对强度，
70eV)149(11)，148(bp)，92(6)，91(72)，65(4)。
[0764] 制备45
[0765] N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺 [0766] 根据实施例5使用[(2R)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(4.0g，11.8mmol)、乙胺(5ml，在水中70％)和ACN(10ml)制备。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合物(2.35g)。MS m/z(相对强度，70eV)225(M+，25)，98(8)，73(5)，72(bp)，70(13)。
[0767] 制备46
[0768] N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺
[0769] 根据制备42使用N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺(2.3g，10.2mmol)、K2CO3(2.82g，18.5mmol)、苄基溴(1.3ml，11.1mmol)、一匙的NaI和乙腈(10ml)制备。收率2.2g。MS m/z(相对强度，70eV)163(10)，162(77)，92(8)，91(bp)，65(7)。
[0770] 制备47
[0771] N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲硫基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺
[0772] 根据制备43使用N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺(2.2g，7.0mmol)、2，2-四甲基哌啶(3.5ml，21mmol)、正丁基锂(9.5ml，23.8mmol)、二甲基硫化物(1.25ml，14mmol)和THF(无水，20ml)制备。快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)得到标题化合物(0.8g)。MS m/z(相对强度，70eV)361(3)，163(12)，162(bp)，92(5)，91(60)。
[0773] 制备48
[0774] N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺
[0775] 根据制备44使用N-苄基-N-{[(2S)-8-氟-7-(甲基硫代)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基}-N-丙-1-胺(0.78g，2.15mmol)、Na2WO4.2H2O(0.007g，0.025mmol)、过氧化氢(0.55ml，5.5mmol)和乙酸(10ml)制备。收率0.36g。MS m/z(相对强度，70eV)163(13)，162(bp)，92(7)，91(88)，65(5)。
[0776] 制备49
[0777] 4-溴-2-氯苯基乙酸酯
[0778] 根据制备16使用4-溴-2-氯苯酚(6g，29mmol)和乙酸酸酐(13.4g，130mmol)在吡啶(10.5ml，130mmol)中制备。收率7.4g。MS m/z(相对强度，70eV)210(25)，208(bp)，206(79)，63(21)，62(9)，250(M+，8)。
[0779] 制备50
[0780] 1-(5-溴-3-氯-羟基苯基)乙酮
[0781] 根据制备17使用AlCl3(4.7g，36mmol)和4-溴-2-氯苯基醋酸酯(5.9g，24mmol)制备。收率5.5g。MS m/z(相对强度，70eV)250(M+，41)，248(M+，31)，235(bp)，233(79)，62(26)。
[0782] 制备51
[0783] 1-[5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基]乙酮
[0784] 将在DMF(25ml)中的1-(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)乙酮(5.5g，21.9mmol)、(2R)-(-)缩水甘油基甲苯磺酸酯(10g，43.8mmol)和K2CO3(4.5g，32.9mmol)的混合物在60℃加热25小时。溶液恢复至室温，加入水和EtOAc。用EtOAc萃取水相。用LiCl(5％)、HCl(1N)和盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷 /EtOAc)纯化得到标题化合物(5.0g)。MS m/z(相对强度，70eV)250(30)，248(M+，26)，
235(bp)，233(85)，57(90)，306(M+，9)。
235(bp)，233(85)，57(90)，306(M+，9)。
[0785] 制备52
[0786] 5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基乙酸酯
[0787] 将1-[5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基]乙酮(1.7g，5.6mmol)和m-CPBA(2.4g，14mmol)在DCM(30ml)中的溶液加热至50℃。22小时后再加入m-CPBA(2.4g，14mmol)，并将混合物在50℃再加热44小时，然后冷却至室温。滤除并冲洗固体。所得滤液用碳酸氢钠(饱和的)和盐水洗涤，进一步干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥得到粗制标题化合物(2.7g)。MS m/z(相对强度，70eV)280(bp)，278(84)，224(54)，222(52)，57(79)，322(M+，
5)。
5)。
[0788] 制备53
[0789] (7-溴-5-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲醇
[0790] 将KOH(10％，40ml)在0℃加入到5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯基醋酸酯(4.4g，13.7mmol)在二氧六环(20ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水并用EtOAc萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。用快速柱色谱(异辛烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(0.34g)。MS m/z(相对强度，70eV)280(M+，bp)，278(78)，224(68)，222(54)，57(37)。
[0791] 制备54
[0792] [(2S)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇 [0793] 根据制备9使用(7-溴-5-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲醇(1.07g，3.8mmol)、甲烷亚磺酸钠(85％)(0.6g，5.7mmol)、CuI(0.07g，0.4mmol)、L-脯氨酸(0.09g，0.8mmol)和K2CO3(0.04g，0.8mmol)在DMSO(10ml)中制备。收率(0.33g)。MS m/z(相对强度，70eV) 280(38)，278(M+，bp)，247(35)，207(18)，57(18)。
[0794] 制备55
[0795] [(2R)-5-氯-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0796] 根据制备22使用[(2S)-5-氯-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲醇(0.33g，1.2mmol)、DCM(10ml)、对甲苯磺酰氯(0.34g，1.8mmol)、TEA(0.18ml，1.8mmol)和4-DMAP(0.15g，1.2mmol)制备。收率：0.47g。MS m/z(相对强度，70eV)344(28)，342(bp)，340(74)，263(18)，233(31)。未发现分子离子峰，但发现由标题化合物组成的片断。不经进一步分析直接用于下列步骤(实施例38)中。
[0797] 制备56
[0798] 1-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]乙酮
[0799] 将在DMF(15ml)中的硫代甲醇钠(1.3g，18.5mmol)加入到在DMF(5ml)中的1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮(2.85g，16.9mmol)中。将混合物在室温搅拌过夜。加入HCl(1％)，用EtOAc萃取水相，用LiCl(5％)和盐水洗涤合并的有机相并浓缩得到标题化合物(3.6g)。MS m/z(相对强度，70eV)196(M+，35)，182(11)，181(bp)，166(8)，136(10)。 [0800] 制备57
[0801] 1-[2-羟基-4-(甲硫基)苯基]乙酮
[0802] 将硼三溴(19ml，1N在DCM中，19mmol)加入到粗制1-[2-甲氧基-4-(甲基硫代)苯基]乙酮(3.6g，16.9mmol)和DCM(25ml)在0℃的混合物中。将混合物恢复至室温并搅拌3小时。加入冰/水，分离有机相并用EtOAc萃取水相。通过短硅胶塞(EtOAc)过滤合并的有机相并浓缩得到标题化合物(3.0g)。MS m/z(相对强度，70eV)183(6)，182(M+，53)，168(10)，167(bp)，152(6)。
[0803] 制备58
[0804] 1-[2-羟基-4-(甲磺酰基)苯基]乙酮
[0805] 根据制备28使用1-[2-羟基-4-(甲基硫代)苯基]乙酮(3.0g，16.6mmol)、Na2WO4.2H2O(0.056g，0.17mmol)和过氧化氢(4.2ml，41.3mmol)在乙酸(15ml)中在60℃加热过夜。收率：3.0g。MS m/z(相对强度，70eV)214(M+，18)，200(12)，199(bp)，137(47)，120(13)。
[0806] 制备59
[0807] 7-(甲磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸酯
[0808] 将钠(1.87g，81.5mmol)在乙醇中(70ml)的溶液加入到1-[2-羟基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮(3.52g，16.3mmol)、二乙基草酸盐(7.14g，48.9mmol)和乙醇(40ml)的混合物中。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温并加入HCl(浓)、EtOAc和HCl(10％)。分离相并用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过快速色谱(EtOAc/异辛烷/MeOH)纯化得到标题化合物。收率5.5g。MS m/z(相对强度，70eV)297(15)，296(M+，bp)，268(27)，217(60)，189(19)。
[0809] 制备60
[0810] 乙基7-(甲磺酰基)色烷-2-羧酸酯
[0811] 将乙基7-(甲基磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸酯(1.3g，4.4mmol)、钯碳(10％，0.44g)、MeOH(45ml)和AcOH(5ml)的混合物在40Psi在60℃氢化64小时。通过Celite(EtOAc)过滤并蒸发，接着通过Al2O3塞(EtOAc/ACN)过滤得到标题化合物。收率：0.6g。MS m/z(相对强度，70eV)307(64)，302(91)，286(14)，285(M+1，bp)，211(18)。 [0812] 制备61
[0813] [7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲醇
[0814] 将乙基7-(甲基磺酰基)色烷-2-羧酸盐(0.6g，2.1mmol)、LiBH4(0.18g，8.5mmol)和THF(8ml)的混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌2h。 加入HCl(10％)和EtOAc，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到标题化合物。收率0.66g。MS m/z(相对强度，70eV)507(20)，485(25)，265(23)，244(13)，243(M+1，bp)。
[0815] 制备62
[0816] [7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯
[0817] 根据制备22使用[7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]甲醇(0.4g，1.65mmol)，)、DCM(25ml)、对甲苯磺酰氯(0.47g，2.5mmol)、TEA(0.28ml，2.0mmol)和
4-DMAP(0.24g，2.0mmol)在室温搅拌过夜。收率：0.59g。MS m/z(相对强度，70eV)419(62)，
416(14)，415(25)，414(bp)，397(M+1，39)。
4-DMAP(0.24g，2.0mmol)在室温搅拌过夜。收率：0.59g。MS m/z(相对强度，70eV)419(62)，
416(14)，415(25)，414(bp)，397(M+1，39)。
[0818] 制备63
[0819] [(2S)-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺 [0820] 将[(2R)-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(1.1g，2.5mmol)、NH3(4ml，在甲醇中7N)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。将产物蒸发至干燥并通过快速柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化。收率0.31g。MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，35)，214(bp)，199(35)，79(25)，56(22)。
[0821] 制备64
[0822] [(2S)-5-氟-7-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲胺 [0823] 将[(2R)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.7g，1.7mmol)、NH3(6ml，在甲醇中7N)的混合物在微波辐射120℃下加热20min。将产物蒸发至干燥并在SCX-3柱(TEA/MeOH)上纯化。收率0.34g。MS m/z(相对强度，70eV)261(M+，bp)，217(49)，97(39)，69(55)，56(79)。
[0824] 制备65
[0825] 乙基7-羟基色烷-2-羧酸盐
[0826] 将在MeOH(20ml)中的乙基7-羟基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸根(10g，41mmol)和AcOH(20ml)的混合物在50Psi氢化4天。过滤并蒸发得到标题化合物。收率：9.2g。MS m/z(相对强度，70eV)222(M+，44)，149(bp)，148(22)，147(46)，121(25)。
[0827] 制备66
[0828] 乙基7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}色烷-2-羧酸盐
[0829] 将乙基7-羟基色烷-2-羧酸盐(9.8g，44mmol)在CH2Cl2(150ml)中的混合物冷却至0℃，在40min期间分次加入吡啶(6.97g，88mmol)和三氟甲烷磺酸酐(8.9ml，53mmol)，然后恢复至室温并搅拌2小时。加入HCl(含水，10％)，用CH2Cl2萃取溶液。用Na2CO3(在H2O中10％)和Na2CO3(饱和的)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥得到粗制标题化合物(13.2g)。MS m/z(相对强度，70eV)354(M+，41)，281(bp)，280(16)，147(42)，103(19)。
[0830] 制备67
[0831] 乙基7-[(三异丙基甲硅烷基)硫代]色烷-2-羧酸盐
[0832] 将三异丙基甲硅硫(4.24g，22.3mmol)加入到NaH(1.02g，25.6mmol，在矿物油中60％)在甲苯(60ml)中的混悬剂中。在室温搅拌30min后，将乙基7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}色烷-2-羧酸盐(6.07g，17.1mmol)在THF(60ml)中的溶液和四(三苯基膦)钯(0.39g，0.34mmol)加入到混合物中，将混合物在N2下脱气。在N2下在90℃加热1.5小时后，蒸发溶剂，通过柱色谱(EtOAc/异丙烷)纯化残余物得到标题化合物。收率：6.84g。
MS m/z(相对强度，70eV)394(M+，27)，277(52)，352(26)，351(bp)，251(50)。 [0833] 制备68
MS m/z(相对强度，70eV)394(M+，27)，277(52)，352(26)，351(bp)，251(50)。 [0833] 制备68
[0834] 乙基7-巯基色烷-2-羧酸盐
[0835] 将浓缩HCl(4ml)加入到乙基7-[(三异丙基甲硅烷基)硫代]色烷-2-羧酸盐(5.6g，14.2mmol)在乙醇(100ml)中的混合物中，将混合物在室温搅拌3小时。蒸发至干燥得到标题化合物。收率：3.4g。MS m/z(相对强度，70eV)238(M+，75)，165(bp)，163(56)，132(50)，131(43)。
[0836] 制备69
[0837] 乙基7-(甲硫基)色烷-2-羧酸盐
[0838] 将乙基7-巯基色烷-2-羧酸盐(3.4g，14.3mmol)、甲基碘(3.03g，21.4mmol)和K2CO3(7.88g，57mmol)在ACN(100ml)中的混合物在室温搅拌2小时。过滤和蒸发溶剂得到标题化合物(3.28g)。MS m/z(相对强度，70eV)252(M+，bp)，179(94)，177(40)，132(55)，131(63)。
[0839] 制备70
[0840] 乙基7-(甲磺酰基)色烷-2-羧酸盐
[0841] 将乙基7-(甲基硫代)色烷-2-羧酸盐(3.28g，13.0mmol)、Na2WO4.2H2O(0.04g，0.13mmol)和过氧化氢(3.3ml，32.5mmol)在乙酸(40ml)中的混合物在60℃加热1小时。
加入Na2S2O5(5％，150ml)并用EtOAc萃取溶液。用Na2CO3(10％)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发至干燥得到粗制标题化合物(2.44g)。MS m/z(相对强度，70eV)284(M+，37)，
211(bp)，149(27)，132(54)，131(55)。
加入Na2S2O5(5％，150ml)并用EtOAc萃取溶液。用Na2CO3(10％)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发至干燥得到粗制标题化合物(2.44g)。MS m/z(相对强度，70eV)284(M+，37)，
211(bp)，149(27)，132(54)，131(55)。
[0842] 生物学活性
[0843] 下列测定用于评价根据本发明的化合物。
[0844] 体内测定：行为
[0845] 可以使用8个数字扫描(Digiscan)活性监测器(RXYZM(16)TAO，Omnitech Electronics，Columbus，OH，USA)测定行为活性，所述监测器连接至Omnitech数字扫描分析仪和配备数字界面板的Apple Macintosh计算机(NB DIO-24，National Instruments，USA)。每个活性监测器由一个配备光束感受器的四方金属框架(W＊L＝40cm＊40cm)组成。在行为活性的测量中，将大鼠放在透明的丙烯酸的笼(W＊L＊H，40＊40＊30cm)中，所述笼子依次放置在活性监测器中。每个活性监测器配备3列红外光束感受器，各列由16个感受器组成。2列放置在笼子地面的前面和侧面，呈90°角，第3列放置在地面上方10cm以测量垂直活性(vertical activtiy)。光束感受器间距2.5cm。每个活性监测器固定于相同的声音和光线衰减的包括弱室内光和风扇的盒子中。
[0846] 使用目标导向程序( National instruments，Austin，TX，USA)编写计算机软件。
[0847] 来自各活性监测器的行为数据，表示动物在各时间的位置(重力和垂直活性的水TM平中心)，所述行为数据以25Hz的样本频率记录并使用自定义编写LABView 应用软件采集。储存各记录期间的数据并就经过距离进行分析。各行为记录期间持续60min，在待测化合物注射后约4min开始。类似的行为记录方法应用于未用药和用药物预处理的大鼠。在活性监测器中，在记录期间之前10min给予用d-苯丙胺预处理的大鼠1.5mg/kg i.p.的剂量。在活性监测器中，记录期间之前90min给予用MK-801预处理的大鼠0.7mg/kg i.p.的剂量。结果以次/60分钟或次/30分钟，任意长度单位记录。使用针对对照组的Student’s t-检验进行统计学的比较。在用MK-801或苯丙胺预处理的动物中，统计学的比较分别针对MK801或d-苯丙胺对照进行。
[0848] 通过曲线拟合计算苯丙胺-导致的过度-运动减少的ED50值。对于大多数化合物，评价基于16只用苯丙胺预处理的动物，所述动物在一个单一(single)试验中0、11、33和100μmol/kg s.c.的剂量范围，在分开的试验中具有补充剂量。基于在1小时测量的最后45分钟期间的距离进行计算。将距离根据苯丙胺-对照归一化并通过最小方差将其拟斜率合至函数“终点-(终点-对照)/(1+(剂量/ED50) )”。4个参数(对照、终点、ED50和斜率)符合如下限制：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，终点＝对照的0％。具有锁定终点的限制聚焦于效价而不是有效性。为估计参数的置信水平，以对 于每个测量值采用随机均匀分布的平方权重(squared weight)(0至1)重复拟合100次。显示出的ED50-范围覆盖这些值的
95％。
95％。
[0849] 体内测定：神经化学
[0850] 在行为活性期间之后，将大鼠断头，迅速取出它们的脑并放入冰冷的有盖培养皿中。切开并冷冻每个大鼠的边缘前脑、纹状体、前皮质和剩余的脑半球部分。随后就各个脑的部分的单胺和它们的代谢物含量对各个脑的部分进行分析。
[0851] 通过HPLC分离和电化学测定定量脑组织匀浆中的单胺递质物质(NA(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))以及它们的胺(NM(去甲肾上腺素)、3-MT(3-甲氧基色胺))和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)、5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物。
[0852] 分析方法基于两种专用于胺或酸的色谱分离。两种色谱系统共有一个自动注射器，所述自动注射器具有一个十通阀和两个进样环，以用于两个系统同时注射。两个系统均配备反向柱(Luna C18(2)，dp 3μm，50＊2mm i.d.，Phenomenex)，且在玻璃碳电极(MF-1000，BioanalyticalSystems，Inc.)上的两个电位上实现电化学监测。柱流出物通过T-连接至检测池或废液口。这通过阻断废液或检测出口的两个电磁阀而实现。通过阻止色谱前端接触检测器，实现更好的测定状态。酸系统的含水流动相(0.4ml/min)包含柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 15％(v/v)和EDTA 0.1mM。相对Ag/AgCl参比电位的检测电位是0.45和0.60V。胺系统的含水离子配对流动相(0.5ml/min)包含柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 9％(v/v)、MeCN 10.5％v/v)、癸烷磺酸0.45mM和EDTA0.1mM。相对Ag/AgCl参比电位的检测电位是0.45和0.65V。
[0853] 通过曲线拟合计算在纹状体中DOPAC的增加的ED50值。对于大多数化合物，评价基于20个动物，所述动物在一个单一试验中，覆盖0、3.7、11、33和100μmol/kg s.c的剂量范围，在分别的试验中具有补充剂量。根据对照将DOPAC水平归一化并通过最小方差将其斜率拟合至函数“终点-(终点-对照)/(1+(剂量/ED50) )”。4个参数(对照、终点、ED50和 斜率)符合如下限制：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，对照的350％＜终点＜对照的400％。为估算参数的置信水平，以对于每个测量值随机均匀分布的平方权重(0至1)重复拟合100次。
显示出的ED50-范围覆盖这些值的95％。
显示出的ED50-范围覆盖这些值的95％。
[0854] 体内测定：口服生物利用度
[0855] 动脉和静脉导管移植24小时后实施试验。以12.5μmol/kg口服给予待测化合物或在静脉内以5μmol/kg使用静脉导管给予待测化合物，每组n＝3。在给予待测化合物之后6小时内在0、3、9、27、60、120、180、240、300和360分钟取动脉血样。以在口服给药之后所得的AUC(曲线下面积)与在对每个大鼠静脉内给药之后所得的AUC的比率计算口服生物利用度。根据如下方法计算参数AUC：
[0856] AUC：在血浆浓度对时间曲线下从0时刻至最终测量的浓度(Clast)的面积，通过log/线性梯度方法计算。
[0857] 通过液相色谱-质谱(LC-MS)(Hewlett-Packard 1100MSD Series)测量待测化合物的水平。LC-MS组件包括一个四级泵系统、真空脱气机、恒温自动采样器、恒温柱隔室、二极管序列检测器和API-ES喷雾室。用HP ChemStation rev.A.06.03.系统进行数据处理。仪器设置：MSD模式：选择性离子监测(SIM)MSD极性：正离子气体温度：350℃干燥气：13，
0l/min喷雾器气：50psig毛细管电压：5000V裂解器电压：70V
0l/min喷雾器气：50psig毛细管电压：5000V裂解器电压：70V
[0858] 分析柱：在20℃的Zorbax eclipse XDB-C8(4.6＊150mm，5μm)。流动相是乙酸(0.03％)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。流动相的流速是0.8ml/min。开始用12％的溶剂B等度洗脱4，5min，然后在4，5min内增加线性至60％。
[0859] 提取方法：用水将血浆样品(0.25-0.5ml)稀释至1ml，加入60pmol(100μl)内标(-)-OSU6241。通过加入25μl饱和Na2CO3将pH调节至11。在混合之后，用4ml二氯甲烷通过振荡20min萃取样品。在离心之后将有机层转移至更小的管并在氮气下蒸发至干燥。然后将残余物溶解于120μl流动相(乙酸(0.03％)∶乙腈，95∶5)之中用于LC-MS分析(注 射10μl)。对各实施例检测选择性离子(MH+)，对(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺酰+
基)苯基]-1-丙基哌啶)检测MH296。
基)苯基]-1-丙基哌啶)检测MH296。
[0860] 通过将适当量的待测化合物加入空白血浆样品中制备覆盖1-500pmol范围的标准曲线。
[0861] 体外测定：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性
[0862] 按照 [ L：Effects of Clophen A50，3-methylcholantrene，pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepaticmicrosomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system inrainbow trout，salmo gairdneri，of different age and sex；Tox.Appl.Pharm.198054(3)420-430]的描述，使用较少改进，分离大鼠肝微粒体，例如在均化之前加入含有0.15M KCl，pH 7.4，(缓冲液
1)的0.1MNa/K＊PO4缓冲液的3mL/g肝，将匀浆离心20分钟而不是15分钟，将上清液在
100.000g而不是105.000g超离心，将来自超离心的沉淀再悬浮于在缓冲液1中20％v/v
87％甘油的1mL/g肝中。
1)的0.1MNa/K＊PO4缓冲液的3mL/g肝，将匀浆离心20分钟而不是15分钟，将上清液在
100.000g而不是105.000g超离心，将来自超离心的沉淀再悬浮于在缓冲液1中20％v/v
87％甘油的1mL/g肝中。
[0863] 将稀释于水中的1μL、0.2或1mM待测物质和10μL 20mg/mL大鼠肝微粒体用149μL 37℃缓冲液1混合，通过加入40μL 4.1mg/mLNADPH开始反应。在37℃加热块(LAB-LINE，MULTI-BLOK加热器或lab4you，TS-100Thermo振荡器700rpm)中温育0或15分钟之后通过加入100μL纯乙腈停止反应。然后通过在4℃10.000g离心10分钟(Heraeus，Biofuge fresco)之后弃去沉淀移除蛋白沉淀。使用HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)分析待测化合物，使用ZorbaX SB-C18柱(2.1＊150mm，5μm)并用0.03％甲酸和乙腈作为流动相(梯度)或使用Zorbax Eclipse XDB-C18(3＊75mm，3.5μm)并用0.03％乙酸和乙腈作为流动相(梯度)。计算15min的代谢回转作为在15分钟之后消除的待测化合物的部分，以0min水平的百分比表达，即100＊[在0min待测化合物的浓度-在15min的浓度]/在0min的浓度。
[0864] 按照 [ L：Effects of Clophen A50，3-methylcholantrene，pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system inrainbow trout，salmo gairdneri，of differen t age and sex；Tox.Appl.Pharm.198054(3)420-430]的描述进行肝微粒体的制备。
[0865] 温育肝微粒体的试验计划描述于Crespi & Stresser[Crespi CL，DM Stressser：Fluorometric screening for metabolism based drug-druginteractions；J.Pharm.Tox.Meth.200044325-331]和Renwick等[Renwick等Metabolism of 2，5-bis(trifluoromethyl)-7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms：
evidence forselectivity towards CYP3A4；Xenobiotica 200131(4)187-204]。 [0866] 微透析
evidence forselectivity towards CYP3A4；Xenobiotica 200131(4)187-204]。 [0866] 微透析
[0867] 在试验中使用体重为220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在试验前将动物分组饲养，每笼5只动物，可自由地获得水和食物。在动物来后在外科手术和用于试验之前将动物饲养至少一周。每个大鼠仅用于一次微透析。
[0868] 我们使用根据Waters等[Waters N，Lofberg L，Haadsma-SvenssonS，Svensson K，Sonesson C and Carlsson A：Differential effects ofdopamine D2 and D3 receptor antagonists in regard to dopaminerelease，in vivo receptor displacement and behaviour.”J.Neural.Transm.Gen.Sect.199498(1)39-55]的改进版本，根据Santiago