本发明公开了一种如式I所示的2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其包含下列步骤：在溶剂中，将化合物IV和化合物III进行反应，即可制得化合物I；其中，X为氯、溴或碘；R1、R2、R3、R4和R5独自的为氢、卤素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基。本发明的制备方法反应路线短，原料简单易得，操作简单，后处理简单，成本较低，产物纯度较高，而且还可以达到较高的收率。
1.一种如式I所示的2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在溶剂中，将化合物IV和化合物III进行反应，生成化合物I的同时还生成了副产物II；反应结束后，在无溶剂条件下，再加入碘化锂进行反应，副产物II转化为化合物I；
1 2 3 4 5 1 2 4 5 3 1中，X为氯、溴或碘； R、R、R、R 和R 均为氢；或者R、R、R 和R 均为氢，R 为氯；或者R、
2 4 5 3 2 3 4 5 1 1 3 4 5R、R 和R 均为氢，R 为甲氧基；或者R、R、R 和R 均为氢，R 为氯；或者R、R、R 和R 均2
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，化合物IV和化合物III在碱的作用下反应，生成化合物I的同时还生成了副产物II；
反应结束后，在无溶剂条件下，再加入碘化锂进行反应，副产物II转化为化合物I。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或丙酮；所述的化合物IV与化合物III的摩尔比为0.8：1～1.2：1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV与化合物III的摩尔比为1.0：1～1.1：1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和氢化钠中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物IV的1～3当量。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的碱的用量为化合物IV的1.2～
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的“化合物IV和化合物III在碱的作用下反应”的反应温度为20～80℃；反应时间为检测化合物IV或化合物III反应完全为止。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的“化合物IV和化合物III在碱的作用下反应”的反应的温度为20～40℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碘化锂与化合物IV的摩尔比为
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的碘化锂与化合物IV的摩尔比为0.4：1～0.5：1。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的加入碘化锂进行反应的温度为
80～120℃；所述的加入碘化锂进行反应的时间以检测反应完全为止。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的加入碘化锂进行反应的温度为90～100℃。
13.一种化合物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在无溶剂条件下，化合物II和碘化锂进行反应，即可制得化合物I；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的碘化锂与化合物II的摩尔比为0.5：1～1.7：1。
一种2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体的涉及一种2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的制备方法。
背景技术
[0002] 2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(I)，具体如下结构式：
[0003]
[0004] 该类型化合物因为具有有效的抗炎、抗菌和安定作用而引起人们广泛的兴趣，而且某些苯并异噻唑酮还具有抗-HIV活性。
[0005] 已有的合成方法中，基本都是采用2-巯基苯甲酸酯为起始原料，和相应苄胺反应得到酰胺，再经氧化成环得到2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(如下所示，参考文献Org.Lett.2006，8，4811)。这种方法需要两步反应，并且要用到液溴、氯气或碘等强氧化剂，环境污染严重。另外，起始原料2-巯基苯甲酸酯气味异常难闻，操作环境恶劣。且该方法后处理成本高，难以大量生产。
[0006]
发明内容
[0007] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的方法中，反应所用试剂毒害大、操作环境恶劣、后处理复杂、成本较高和难以大量生产等缺陷，而提供了一种2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的制备方法。本发明的制备方法反应路线短，原料简单易得，操作简单，后处理简单，成本较低，产物纯度较高，而且还可以达到较高的收率。
[0008] 本发明涉及一种如式I所示的2-苄基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮的制备方法，其包含下列步骤：在溶剂中，将化合物IV和化合物III进行反应，即可制得化合物I；
[0009]
[0010] 其中，X为氯、溴或碘；R1、R2、R3、R4和R5独自的为氢、卤素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基。
[0011] 较佳的，R1、R2、R3、R4和R5均为氢；或者R1、R2、R4和R5均为氢，R3为氯；或者R1、R2、R4和R5均为氢，R3为甲氧基；或者R1、R3、R4和R5均为氢，R2为氯；或者R2、R3、R4和R5均为氢，R1为甲氧基；或者R2、R3、R4和R5均为氢，R1为氯；或者R1、R3、R4和R5均为氢，R2为甲氧基。
[0012] 其中，所述的反应的方法和条件均可为亲核取代反应的常规方法和条件，本发明优选下述步骤和条件：
[0013] 有机溶剂中，化合物IV和化合物III在碱的作用下反应，即可制得化合物I；其中，所述的溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺和/或丙酮，优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的化合物IV与溶剂的质量体积比较佳的为0.01～0.1g/mL，优选0.01～0.05g/mL；所述的碱较佳的为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和氢化钠中的一种或多种，优选碳酸钾；碱的用量较佳的为化合物IV的1～3当量，优选1.2～1.5当量；所述的化合物IV与化合物III的摩尔比较佳的为0.8∶1～1.2∶1，优选1.0∶1～1.1∶1；所述的反应的温度较佳的为20～80℃，优选20～40℃；所述的反应时间较佳的为检测化合物IV或化合物III反应完全为止，一般为2～12小时。在反应结束后，可以通过本领域常规的后处理方法得到纯的化合物I。
[0014] 更佳的，上述制备方法还可包含下述步骤：在上述反应结束后，在溶剂中或无溶剂条件下，再加入碘化锂进行反应，即可制得化合物I。此步骤较佳的在前述步骤中检测化合物IV或化合物III反应完全，经过常规的后处理步骤后再进行，经过此步骤后，得到的化合物I收率会更高，可达到80％～90％。
[0015] 其中，所述的碘化锂与化合物IV的摩尔比较佳的为0.3∶1～1.0∶1，优选0.4∶1～0.5∶1；所述的反应的温度较佳的为80～120℃，优选90～100℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～18小时；所述的反应优选不使用任何溶剂；若使用溶剂，所述的溶剂较佳的为二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜。
[0016] 此优选步骤的反应机理如下所示。其中，在此步骤之前，化合物IV和化合物III在反应时，生成化合物I的同时还生成了副产物II，而经过此优选步骤，可使副产物II转化为化合物I。
[0017]
[0018] 因此本发明还涉及一种化合物I的制备方法，其包含下列步骤：在溶剂中或无溶剂条件下，化合物II和碘化锂进行反应，即可制得化合物I；
[0019]
[0020] 其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义同前所述。其中，所述的碘化锂与化合物II的摩尔比较佳的为0.5∶1～1.7∶1，优选0.5∶1～0.8∶1；温度、时间及溶剂条件均与前述相同，即所述的反应的温度较佳的为80～120℃，优选90～100℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～18小时；所述的反应优选不使用任何溶剂；若使用溶剂，所述的溶剂较佳的为二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜。
[0021] 本发明中，在反应完成之后，只需要简单的后处理如萃取、干燥和浓缩等步骤即可制得纯的化合物I。
[0022] 本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。
[0023] 除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
[0024] 本发明的积极效果在于：
[0025] (1)本发明的制备方法中所用的原料均廉价易得。
[0026] (2)本发明的制备方法中不使用毒害大的原料试剂。
[0027] (3)本发明的制备方法反应路线短，条件温和，简单易操作，后处理简单，成本较低，产物纯度较高，易于实现工业化。
[0028] (4)本发明的制备方法在优选的方法和条件下，还可以达到较高的产物收率，可达80％～90％。
具体实施方式
[0029] 下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0030] 实施例1
[0031] 在一烧瓶中依次加入：苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1.0mmol)，碳酸钾(1.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，苄溴(1.0mmol)。反应混合物在室温(25℃)下搅拌12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析粗产品含I(40％)，II(60％)。化合物I收率约为40％。
[0032] 将粗产品与碘化锂(0.5mmol)混合均匀，加热至100℃反应12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×5mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析产品含I(90％)，II(0％)，收率：85％。核磁共振数据与文献(Org.Lett.2006，8，4811)一致。
[0033] 实施例2
[0034] 在一烧瓶中依次加入：苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1.0mmol)，碳酸钾(1.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，对氯苄溴(1.0mmol)。反应混合物在室温(25℃)下搅拌12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析粗产品含I(50％)，II(50％)。化合物I收率约为50％。
[0035] 将粗产品与碘化锂(0.5mmol)混合均匀，加热至100℃反应12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×5mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析产品含I(92％)，II(0％)，收率：90％。核磁共振数据与文献(Tetrahedron 2002，58，3779)一致。
[0036] 实施例3
[0037] 在一烧瓶中依次加入：苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1.0mmol)，碳酸钾(1.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，对甲氧基苄溴(1.0mmol)。反应混合物在室温(25℃)下搅拌12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析粗产品含I(60％)，II(40％)。化合物I收率约为60％。
[0038] 将粗产品与碘化锂(0.5mmol)混合均匀，加热至100℃反应12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×5mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析产品含I(90％)，II(0％)，收率：90％。核磁共振数据与文献(Tetrahedron 2002，58，3779)一致。
[0039] 实施例4
[0040] 在一烧瓶中依次加入：苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1.0mmol)，碳酸钾(1.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，邻氯苄溴(1.0mmol)。反应混合物在室温(25℃)下搅拌12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析粗产品含I(36％)，II(64％)。化合物I收率约为36％。
[0041] 将粗产品与碘化锂(0.5mmol)混合均匀，加热至100℃反应12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×5mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析产品含I(90％)，II(0％)，收率：90％。分析数据与文献(Chem.Abstr.1972，76，46193)一致。
[0042] 实施例5
[0043] 在一烧瓶中依次加入：苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1.0mmol)，碳酸钾(1.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，间甲氧基苄溴(1.0mmol)。反应混合物在室温(25℃)下搅拌12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析粗产品含I(37％)，II(63％)。化合物I收率约为37％。
[0044] 将粗产品与碘化锂(0.5mmol)混合均匀，加热至100℃反应12小时，HPLC跟踪原料消失。加水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×5mL)，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，HPLC分析产品含I(90％)，II(0％)，收率：90％。核磁共振数据与文献(Farmaco 1990，45，439)一
