一种益血生片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种益血生片及其制备方法。该制剂由阿胶，龟甲胶，鹿角胶，鹿血，牛髓，紫河车，鹿茸，茯苓，黄芪(蜜制)，白芍，当归，党参，熟地黄，白术(麸炒)，制何首乌，大枣，山楂(炒)，麦芽(炒)，鸡内金(炒)，知母(盐制)，大黄(酒制)，花生衣等中药原料制成。

权利要求

1.一种健脾生血，补肾填精的中药制剂中芍药苷的含量测定方法，其中，健脾生血，补肾填精的中药制剂由如下重量配比的中药原料制成：其特征在于，包括以下步骤：

照中国药典2005年版附录VID高效液相色谱法测定；

系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.025mol∶L磷酸＝

14∶86，用三乙胺调pH3.2，为流动相；检测波长为230nm；理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000；

对照品溶液的制备取芍药苷对照品，精密称定，加甲醇溶解并稀释成40μg/ml的溶液，即得；

供试品溶液的制备取本品20片，研细，取约2g，精密称定，加30～60℃石油醚30ml，超声处理，功率250W，频率50KHz，20分钟，滤过，滤纸并入药渣中，精密加稀乙醇50ml，超声处理20分钟，滤过，弃去初滤液约5ml，精密吸取续滤液20ml，置已装好4g 100～200目中性氧化铝的玻璃柱中，玻璃柱内径为15mm、长300mm，收集洗脱液置25ml容量瓶中，全部洗脱后，再加稀乙醇洗脱至近25ml，加稀乙醇定容至刻度，摇匀，以0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；

测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，计算，即得。

说明书

一种益血生片及其制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及中药药物制剂领域，特别涉及一种具有健脾生血，补肾填精的中药制剂。该制剂由阿胶，龟甲胶，鹿角胶，鹿血，牛髓，紫河车，鹿茸，茯苓，黄芪(蜜制)，白芍，[0002] 当归，党参，熟地黄，白术(麸炒)，制何首乌，大枣，山楂(炒)，麦芽(炒)，鸡内金(炒)，知母(盐制)，大黄(酒制)，花生衣等中药原料制成。背景技术：

[0003] 益血生胶囊是一种健脾生血，补肾填精。用于脾肾两亏所致的血虚，症见头昏眼花，心悸气短，体乏无力，面色萎黄，以及贫血见上述症侯者的药物，国内已经有产品上市。由于硬胶囊囊壳易吸湿变脆，影响产品的稳定性；另外方中原胶囊剂中由于采用水提的方法制得，含有诸多亲水性成分，易造成胶囊吸潮变质，保质期短，同时也引起有成份含量下降；原胶囊剂皆以药粉装入胶囊，药粉极易吸湿引起胶囊壁过分干燥而变脆破裂。不宜制成胶囊剂。

[0004] 本发明经过工艺改进，用现代制药技术，配以特殊辅料制成益血生片，克服了现有技术缺陷。发明内容：

[0005] 本发明的目的在于提供一种益血生片剂及其制备方法。

[0006] 本发明的目的通过如下技术方案实现的：

[0007] 本发明的益血生片由如下重量份的中药原料制成：

[0008] 阿胶 10-50g 龟甲胶 10-50g 鹿角胶 10-50g

[0009] 鹿血 10-50g 牛髓 17-75g 紫河车 7-30g

[0010] 鹿茸 2-10g 茯苓 17-75g 黄芪(蜜制)14-60g

[0011] 白芍 14-60g 当归 10-50g 党参 10-50g

[0012] 熟地黄 10-50g 白术(麸炒)10-50g 制何首乌 7-30g

[0013] 大枣 7-30g 山楂(炒) 10-50g 麦芽(炒) 10-50g

[0014] 鸡内金(炒)7-30g 知母(盐制)3-15g 大黄(酒制)3-15g

[0015] 花生衣 1-10g

[0016] 上述原料优选配方为：

[0017] 阿胶 15-45g 龟甲胶 15-45g 鹿角胶 15-45g

[0018] 鹿血 15-45g 牛髓 20-70g 紫河车 10-20g

[0019] 鹿茸 3-8g 茯苓 20-70g 黄芪(蜜制)20-50g

[0020] 白芍 20-50g 当归 15-45g 党参 15-45g

[0021] 熟地黄 15-45g 白术(麸炒)15-45g 制何首乌 10-20g

[0022] 大枣 7-30g 山楂(炒) 15-45g 麦芽(炒) 15-45g

[0023] 鸡内金(炒)7-30g 知母(盐制)5-10g 大黄(酒制)5-10g

[0024] 花生衣 2-8g

[0025] 上述原料最优选配方为：

[0026] 阿胶 21.4g 龟甲胶 21.4g 鹿角胶 21.4g

[0027] 鹿血 21.4g 牛髓 35.7g 紫河车 14.3g

[0028] 鹿茸 4.3g 茯苓 35.7g 黄芪(蜜制)28.6g

[0029] 白芍 28.6g 当归 21.4g 党参 21.4g

[0030] 熟地黄 21.4g 白术(麸炒)21.4g 制何首乌 14.3g

[0031] 大枣 14.3g 山楂(炒) 21.4g 麦芽(炒) 21.4g

[0032] 鸡内金(炒)14.3g 知母(盐制)7.1g 大黄(酒制)7.1g

[0033] 花生衣 3.6g

[0034] 以上组成中，药的重量是以生药计算的，以重量份作为配比，在生产时可按照比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减少，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

[0035] 以上组成可以制成本发明的益血生片剂1000片。

[0036] 以上组成中的中药原料，可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

[0037] 上述配方中的中药原药材除直接投料制备外，也可以用其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要进加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成本发明的片剂制剂。所述活性物质可以是通过选自以下方式的方法得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

[0038] 本发明的益血生片剂，在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成片剂的载体，如：淀粉及衍生物、蔗糖、乳糖、纤维素及其衍生物、碳酸钙、碳酸氢钙、环糊精、β-环糊精、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

[0039] 本发明益血生片剂优选的制备方法为：

[0040] 【制法】

[0041] 以上二十二味，除牛髓外，阿胶、龟甲胶、鹿角胶、党参、制何首乌、白芍、茯苓、鹿茸、麦芽、知母、鹿血粉碎成细粉，过筛，混匀，其余熟地黄等十味，加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮3小时，第二次加6倍量水，煎煮2小时，第三次加4倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏状，低温干燥，粉碎成细粉，过筛，加入上述阿胶等细粉、牛髓，混匀，加入乳糖，微晶纤维素适量，混匀，50％乙醇制粒，60℃鼓风干燥，加适量硬脂酸镁混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

[0042] 本发明益血生片剂所述的薄膜衣处方如下：

[0043] 包衣液处方：薄膜包衣粉140g 纯化水860g 制成1000g。

[0044] 本发明的处方和工艺是经过筛选获得的最佳方案，与已有技术相比具有明显优点，以下为工艺筛选过程：

[0045] 【工艺研究】

[0046] 1.处方量药材出膏率考察

[0047] 取处方量各药材，按制法提取，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏状，低温干燥，粉碎成细粉，得三批浸膏粉。

[0048] 表1 三种不同加水量煎煮试验结果(出膏量/生药量)

[0049]试验号 生药量(g) 清膏量(g) 出膏量(g) 出膏率(％)
1 1175 913 254 21.6
2 1175 897 255 21.7
3 1175 905 258 22.0

[0050] 2.辅料及用量筛选

[0051] 益血生片外加药材占较大比例，而且含有胶性药材和油性药材，物料较疏松。经试验，加入淀粉、糊精、糖粉等辅料未能有效改善，而加入乳糖、微晶纤维素效果较好，通过正交实验方法确定工艺。

[0052] 2.1实验设计

[0053] 利用科学的正交实验方法来研究和调整药物细粉和辅料配比及工艺条件，以求得到最佳理化性状。

[0054] 选3种辅料乳糖量(A)、微晶纤维素量(B)、乙醇浓度(C)定为因子，以每100g药物中间体粉末加辅料计算，根据初选数据定下三个水平，故选用正交表中L9(33)。

[0055] 表2 正交实验方案表

[0056]水平 A(g) B(g) C(g)
I 25 5 80
II 30 7 70
III 35 10 50

[0057] 2.2实验方法

[0058] 样品制备：按L9(33)表制备9种样品。

[0059] 考查指标：片剂脆碎度。

[0060] 考查方法：取10片置脆碎度测定仪中，称定旋转100转前后的片重，脆碎度以重量损失的百分量计。

[0061] 2.3实验结果

[0062] 表3 L9(23)试验结果

[0063]试验号 A B C 脆碎度(％)
1 1 1 1 1.30
2 1 2 2 1.21
3 1 3 3 1.29
4 2 1 2 1.01
5 2 2 3 0.95
6 2 3 1 0.89
7 3 1 3 0.86
8 3 2 1 1.00
9 3 3 2 0.98

[0064] 2.4试验结果分析

[0065] 表4 L9(33)试验结果分析

[0066]列号 A B C
∑I 3.80 3.17 3.19
∑II 2.85 3.16 3.20
∑III 2.84 3.16 3.10
R(MAX-MIN) 0.96 0.01 0.10

[0067] 从极差R值的大小可以看出，影响该工艺因素最大的是乳糖，微晶纤维素几乎不影响。试验结果表明，A2B2C3、A3B3C3均可以，以辅料用量少者为佳，选择A2B2C3。

[0068] 工艺为：每100g中间体细粉加入30g乳糖，7g微晶纤维素，以50％乙醇制粒，干燥，加入0.5％硬脂酸镁，混匀，压片。

[0069] 以上研究表明本发明的处方和工艺具有先进性。

[0070] 本发明同时提供本发明的片剂的质量控制方法，以保证本发明制剂的质量。针对本发明的配方及特点，我们提供了如下质量控制方法：

[0071] 对性状进行观察，对内容物进行鉴别，根据药典的方法对内容物进行检查，含有芍药苷进行含量测定。

[0072] 其中对性状进行观察，步骤是：

[0073] 【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕灰色至棕褐色；气腥、味微咸。

[0074] 其中内容物进行鉴别，步骤是：

[0075] 【鉴别】(1)取本品研细，置显微镜下观察：不规则分枝状团块无色，遇水合氯醛液溶化。表皮细胞纵列常有1个长细胞与2个短细胞相间连接，长细胞壁厚，波状弯曲，木化。草酸钙针晶成束或散在，长26～110μm。

[0076] (2)取本品30片，研细，加石油醚(30～60℃)40ml，超声处理20分钟，每次20ml，弃去石油醚液，药渣加乙醚20ml，振摇，滤过，弃去滤液，残渣稍干，加2％氢氧化钾甲醇溶液50ml，水浴回流1小时，滤过，滤液蒸干，加水50ml溶解，滤过，滤液用正丁醇提取
2次(30，20ml)，合并正丁醇提取液，以水20ml洗涤后，加无水硫酸钠脱水，滤过；滤液蒸干，加甲醇约0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含
1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版附录VIB)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(6.5∶3.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色斑点。

[0077] (3)取本品30片，研细，照[鉴别](2)项下加石油醚脱脂二次，药渣用甲醇50ml、30ml，置水浴上热浸二次，每次1小时，合并甲醇浸液，蒸干，加水20ml使溶解，用乙醚30ml、
20ml提取2次，合并乙醚液，挥干，加乙醚0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄对照药材0.1g，加甲醇20ml回流1小时，滤液蒸干，加水15ml使溶解，加乙醚10ml提取，取乙醚液挥干，加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10～20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)上层溶液为展开剂，展开，取出，于日光下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[0078] (4)取本品30片，研细，加甲醇50ml，超声处理1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml水浴加热溶解，放冷，脱脂棉滤过，滤液置分液漏斗中，加乙酸乙酯提取二次，每次30ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取何首乌对照药材0.5g，同法处理，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-无水乙醇(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸硫酸溶液(取磷钼酸1g，加水10ml使溶解，再加浓硫酸15ml，混匀，即得)，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[0079] (5)取本品20片，研细，加甲醇50ml超声处理1小时，滤过，滤液置已装好中性氧化铝(100～200目，10g，内径15mm，长300mm)柱上，收集洗脱液蒸干，残渣加水20ml分次溶解并转移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇提取3次，每次10ml，合并正丁醇液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取党参对照药材0.5g，加甲醇30ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[0080] (6)取本品12片，研细，加三氯甲烷50ml室温放置2小时，超声处理1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷5ml使溶解，作为供试品溶液。另取牛髓药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～
90℃)-乙酸乙酯(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸硫酸溶液(取磷钼酸1g，加水10ml使溶解，再加浓硫酸15ml，混匀，即得)，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[0081] 其中根据药典的方法，对内容物进行检查，步骤是：

[0082] 【检查】应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版附录ID)。

[0083] 其中对含有的芍药苷进行含量测定，步骤是：

[0084] 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VID)测定。

[0085] 系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.025mol/L磷酸(14∶86)(三乙胺调pH3.2)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000。

[0086] 对照品溶液的制备 取芍药苷对照品，精密称定，加甲醇溶解并稀释成40μg/ml的溶液，即得。

[0087] 供试品溶液的制备 取本品20片，研细，取约2g，精密称定，加石油醚(30～60℃)30ml，超声处理(功率250W，频率50KHz)20分钟，滤过，滤纸并入药渣中，精密加稀乙醇50ml，超声处理20分钟，滤过，弃去初滤液约5ml，精密吸取续滤液20ml，置已装好中性氧化铝(100～200目)4g的玻璃柱(内径15mm，长300mm)中，收集洗脱液置25ml容量瓶中，全部洗脱后，再加稀乙醇洗脱至近25ml，加稀乙醇定容至刻度，摇匀，以0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

[0088] 测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，计算，即得。

[0089] 本品每片含白芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于0.3mg。

[0090] 本发明按照中华人民共和国药典2005年版(一部)的要求及益血生片的质量标准草案，针对本发明的益血生片进行了稳定性考察，考察样品在加速试验及室温留样试验条件下，各项指标的变化情况。益血生片三批样品(20050401、20050402、20050403)进行了6个月加速试验和24个月室温留样稳定性考察，对其性状、检查、鉴别、有效成份含量和微生物限度进行了考察试验，试验结果表明，本品在上述试验条件下，质量稳定，各项指标无明显变化，是稳定性非常好的药物。

[0091] 本发明的益血生片是在益血生胶囊的基础上经改变剂型而来的，本发明的片剂质量稳定、剂量准确、疗效更加优越，片内药物含量差异小，服用、携带、运输、贮存等方便，易实施机械化大生产，产量大，成本低。故选择片剂剂型。具体实施方式：

[0092] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

[0093] 实施例1

[0094] 【处方】

[0095] 阿胶 21.4g 龟甲胶 21.4g 鹿角胶 21.4g

[0096] 鹿血 21.4g 牛髓 35.7g 紫河车 14.3g

[0097] 鹿茸 4.3g 茯苓 35.7g 黄芪(蜜制)28.6g

[0098] 白芍 28.6g 当归 21.4g 党参 21.4g

[0099] 熟地黄 21.4g 白术(麸炒)21.4g 制何首乌 14.3g

[0100] 大枣 14.3g 山楂(炒) 21.4g 麦芽(炒) 21.4g

[0101] 鸡内金(炒)14.3g 知母(盐制)7.1g 大黄(酒制)7.1g

[0102] 花生衣 3.6g

[0103] 包衣液处方：

[0104] 【制法】

[0105] 以上二十二味，除牛髓外，阿胶、龟甲胶、鹿角胶、党参、制何首乌、白芍、茯苓、鹿茸、麦芽、知母、鹿血粉碎成细粉，过筛，混匀，其余熟地黄等十味，加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮3小时，第二次加6倍量水，煎煮2小时，第三次加4倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏状，低温干燥，粉碎成细粉，过筛，加入上述阿胶等细粉、牛髓，混匀，加入乳糖，微晶纤维素适量，混匀，50％乙醇制粒，60℃鼓风干燥，加适量硬脂酸镁混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

[0106] 实施例2

[0107] 【处方】

[0108] 阿胶 10g 龟甲胶 10g 鹿角胶 10g

[0109] 鹿血 10g 牛髓 17g 紫河车 7g

[0110] 鹿茸 2g 茯苓 17g 黄芪(蜜制)14g

[0111] 白芍 14g 当归 10g 党参 10g

[0112] 熟地黄 10g 白术(麸炒)10g 制何首乌 7g

[0113] 大枣 7g 山楂(炒) 10g 麦芽(炒) 10g

[0114] 鸡内金(炒)7g 知母(盐制)3g 大黄(酒制)3g

[0115] 花生衣 1g

[0116] 【制法】同实施例1

[0117] 实施例3

[0118] 【处方】

[0119] 阿胶 50g 龟甲胶 50g 鹿角胶 50g

[0120] 鹿血 50g 牛髓 75g 紫河车 30g

[0121] 鹿茸 10g 茯苓 75g 黄芪(蜜制)60g

[0122] 白芍 60g 当归 50g 党参 50g

[0123] 熟地黄 50g 白术(麸炒)50g 制何首乌 30g

[0124] 大枣 30g 山楂(炒) 50g 麦芽(炒) 50g

[0125] 鸡内金(炒)30g 知母(盐制)15g 大黄(酒制)15g

[0126] 花生衣 10g

[0127] 【制法】同实施例1

[0128] 实施例4

[0129] 【处方】

[0130] 阿胶 15g 龟甲胶 15g 鹿角胶 15g

[0131] 鹿血 15g 牛髓 20g 紫河车 10g