一种注射用美罗培南冻干制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种美罗培南冻干脂微球制剂及其制备方法，其每1000ml注射用水中包含有以下重量的组分：美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂0-20g、乳化剂10-80、甘油10-30g、冻干保护剂50-200g。方法是将乳化剂分散于注射用油中，加入美罗培南，甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相；将油相与水相进行乳化，均质得到乳液；制成冻干乳剂。本发明提供的美罗培南脂微球制剂可显著降低有效成分的水解和氧化，同时可保持脂微球结构的完整性，由此显著提高了药品贮存的稳定性。

权利要求

1.一种注射用美罗培南脂微球制剂，其特征在于每1000ml注射用水中包含有以下重量的组分：美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂1-20g、乳化剂10-80g、甘油10-30g、冻干保护剂50-200g，其中所述的冻干保护剂是由糖类物质和环糊精类物质组成，其中糖类物质的用量为49.9-195g，环糊精类物质的用量为0.1-5g；所述的糖类物质选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的任意一种或两种以上的混合物；所述的环糊精类物质选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的任意一种或两种以上的混合物；所述的注射用油为大豆油、橄榄油中的一种或二者的混合物；所述的稳定剂为油酸、二丁基羟基甲苯、α-生育酚中的一种或两种以上的混合物；乳化剂是磷脂。

2.一种权利要求1所述的美罗培南脂微球制剂的制备方法，其特征在于它按照以下步骤进行：a、在配制罐中按比例放入注射用油，将乳化剂分散于注射用油中；

b、加入美罗培南、充分搅拌混匀形成油相；

c、甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相；

e、将油相与水相进行乳化，调乳化液中pH值为4.5-8.0范围；

f、乳化液中通过高压均质仪调节均质压力，得到均匀的乳液；

g、乳液中加冻干保护剂，经冷冻干燥形成美罗培南冻干乳剂。

3.根据权利要求2所述的美罗培南脂微球制剂的制备方法，其特征在于所述的均质压

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力，其一级阀压力600kg/cm、二级阀压力120kg/cm、均质7次。

4.根据权利要求2所述的美罗培南脂微球制剂的制备方法，其特征在于所述c步工序中，注射用水的水温控制在50-60℃。

5.根据权利要求2所述的美罗培南脂微球制剂的制备方法，其特征在于所述的b步工序加入美罗培南后50-60℃保温，以2000-3000转/分充分搅拌10-15min，混匀形成油相；

e步序中水相与油相在50-60℃，150-200转/分搅拌，制成粗乳；在g步工序中加入冻干保护剂的方式为先向其中加入β-环糊精，使其溶解，得到溶液I；再将葡萄糖用适量水溶解后，得到溶液II，将溶液I与溶液II搅拌混合。

说明书

一种注射用美罗培南冻干制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药配制品，具体来说涉及的是一种注射用美罗培南制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 美罗培南(meropenem)是一种新型碳青霉烯类高效广谱抗生素，其化学名称为3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，分子式为：C17H25N3O5S，化学结构式为：

[0003]

[0004] 美罗培南对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定，对革兰阳性、革兰阴性菌均有较强的抗菌活性，临床上主要适用于敏感菌引起的各种感染，如：呼吸系统感染、腹内感染、泌尿及生殖系统感染、骨关节及皮肤软组织感染、眼及耳鼻喉感染等。美罗培南作为碳青霉烯类抗生素的新品种，因其抗菌谱广、抗菌活性强、不与其他β-内酰胺类抗生素交叉耐药、以及不良反应发生率低等显著特点而颇受临床的重视，成为临床上治疗重症感染及混合感染的首选药物之一。本品临床用量大，疗效确切，市场前景好。目前，上市销售的美罗培南制剂为注射用粉针剂，但由于美罗培南在水溶液中稳定性较差，因此注射液在存储过程中常常出现效价减低、有关物质增多的问题。

发明内容

[0005] 本发明的目的就是要提供一种质量稳定、品质好的美罗培南冻干脂微球制剂，同时提供一种制备该制剂的方法。

[0006] 本发明的目的是这样实现的：

[0007] 本发明所提供的美罗培南冻干脂微球制剂是每1000ml注射用水中包含有以下重量的组分：

[0008] 美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂0-20g、乳化剂10-80、甘油10-30g、冻干保护剂50-200g。

[0009] 其中的注射用油为可药用的植物油，如大豆油、花生油、菜籽油、棕榈油、亚麻油、橄榄油，其中大豆油、橄榄油由于其效价比更高，故为优选。

[0010] 本发明所述的冻干保护剂可选自糖类物质，如葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖等等。但为了进一步提高制剂的品质，冻干保护剂最好由糖类物质和环糊精类物质组成，其中糖类物质的用量为49.9-195g，环糊精类物质的用量为0.1-5g。其中糖类物质选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的任意一种或两种以上的混合物；所述的环糊精类物质选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的任意一种或两种以上的混合物。

[0011] 本发明所述的稳定剂可选用油酸、二丁基羟基甲苯、α-生育酚中的一种或两种以上的混合物。

[0012] 本发明所述的乳化剂可选自磷脂，如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等等。

[0013] 本发明所提供的美罗培南冻干脂微球制剂的制备方法，是按照以下步骤进行的：

[0014] a、在配制罐中按比例放入注射用油，将乳化剂分散于注射用油中；

[0015] b、加入美罗培南、充分搅拌混匀形成油相；

[0016] c、甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相；

[0017] e、将油相与水相进行乳化，调乳化液中pH值为4.5-8.0范围；

[0018] f、乳化液中通过高压均质仪调节均质压力，得到均匀的乳液；

[0019] g、乳液中加冻干保护剂，经冷冻干燥形成美罗培南冻干乳剂。其中冷冻干燥的过程及工艺参数可参照现有技术进行调整。

[0020] 在调乳化液pH值时，可选用盐酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、硼酸、硼砂、三羟甲基氨基甲烷中的一种或一种以上混合物。

[0021] 本发明方法中的优选工艺参数为：b步工序加入美罗培南后50-60℃保温，以3000转/分充分搅拌10min，混匀形成油相；e步序中水相与油在50-60℃，200转/分搅拌，制成初乳。

[0022] 为了提高本制剂的乳化效果，最好采用两级均质，即一级均质压力为450-650kg/2 2
cm，二级均质压力100-140kg/cm，均质5-7次。由此获得平均粒径小，粒度分布窄的乳液。

[0023] 优选的是一级阀压力600kg/cm2、二级阀压力120kg/cm2、均质7次所得制剂，平均2
粒径最小，粒度分布最窄。当一级阀压力在600kg/cm 时，随着高压乳匀次数的增加，乳滴的粒径逐渐降低，当循环次数超过7次时，粒径减小不明显，甚至继续增多循环次数时，粒径有增大的趋势，这可能是由于循环次数的增加也会使体系的温度升高，增加了小粒子聚集的倾向。因此，将循环次数定为7次。

[0024] 在上述c步工序中，最好将注射用水的水温控制在50-60℃，然后再将甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相，由此可进一步提高乳化液的乳化效果。

[0025] 本发明提供的美罗培南脂微球制剂可显著降低有效成分的水解和氧化，同时可保持脂微球结构的完整性，由此显著提高了药品贮存的稳定性。

[0026] 本发明方法在均质压力的乳液中加入选择的冻干保护剂，并经冷冻干燥得到干燥的美罗培南冻干脂微球制剂，由此不仅保证了其在低温冻干的过程中不破乳，而且冻干复乳的各项指标亦均符合微乳注射制剂的要求，且适宜进行工业化生产。

[0027] 本发明方法工艺流程简单，乳液中的微粒圆整度好，包封率高，质量稳定，乳液微粒可控制在100-500nm，可使药物随之到达靶区周围，并很快达到所需的药物浓度，因此可降低用药剂量，减少药物对人体正常组织的毒副作用。

[0028] 本发明药物在使用可将美罗培南冻干脂微球制剂，按需要量加入注射用水，经水合振荡后，复原成美罗培南乳剂，即可用于静脉滴注。

[0029] 本发明美罗培南冻干脂微球制剂经急性毒性试验、慢性毒性试验、异常毒性试验和热源检验，均符合中国药典之规定。

具体实施方式

[0030] 实施例1

[0031] 制剂配方：美罗培南12g，大豆油80g，精制蛋黄卵磷脂60g，甘油20g，环糊精1g，葡萄糖100g，注射用水1000ml。

[0032] 具体制备工艺：在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂60g、美罗培南12g分散于80g大豆油中，50℃保温，以2500转/分充分搅拌10min，混匀形成油相；20g甘油分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，50-60℃保温，150转/分搅拌10min，制成粗乳；并用0.2mol/L磷酸氢二钠磷酸二氢钠缓冲液调节pH值为7.5；通过高压均质机进行反复均质，得到均匀的乳状液。然后向其中加入1g的β-环糊精，使其溶解，得到溶液I。将100g葡萄糖用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并进过0.22μm滤膜进行无菌过滤，再经冷冻干燥除去水分，得到美罗培南冻干乳剂。

[0033] 实施例2

[0034] 制剂配方：美罗培南6.7g，大豆油30g，精制蛋黄卵磷脂25g，甘油15g，油酸钠2g，环糊精335mg，葡萄糖125g，注射用水1000ml。

[0035] 具体制备工艺：在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂25g、美罗培南6.7g分散于30g大豆油中，60℃保温，以3000转/分充分搅拌10min，混匀形成油相；15g甘油和2g油酸钠分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，60℃保温，200转/分搅拌15min，制成粗乳；并用柠檬酸液调节pH值为6.5；通过高压均质机进行反复均质，得到均匀的乳状液。在进
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行均质时，采用两级均质，一级阀压力600kg/cm、二级阀压力120kg/cm、均质7次。然后向其中加入335mg的β-环糊精，使其溶解，得到溶液I。将125g葡萄糖用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并进过0.22μm滤膜进行无菌过滤，再经冷冻干燥除去水分。真空冷冻干燥的条件是：在10Pa-20Pa真空压力下，快速冷冻至温度-50℃，再升温至-40℃，维持2小时，如此重复两次；升华干燥温度-25——
35℃，干燥时间20小时；解析干燥温度20℃，干燥时间5小时。由此得到美罗培南冻干乳剂。

[0036] 实施例3

[0037] 制剂配方：美罗培南25g，橄榄油175g，磷脂酰乙醇胺137.5g，甘油50g，油酸钠8g，α-环糊精3g，甘露醇300g，注射用水2500ml。

[0038] 具体制备工艺：在配制罐中，将精制磷脂酰乙醇胺137.5g、美罗培南25g分散于175g橄榄油中，50-60℃保温，以3000转/分充分搅拌10min，混匀形成油相；50g甘油和8g油酸钠分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，50-60℃保温，200转/分搅拌15min，制成粗乳；并用0.2mol/L磷酸氢二钠磷酸二氢钠缓冲液调节pH值为7.5；通过高压均质机进行反复均质，得到均匀的乳状液。然后向其中加入3gα-环糊精，使其溶解，得到溶液I。
将300g甘露醇用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至
2500ml，无菌过滤，冷冻干燥，得到美罗培南冻干乳剂。将制得的美罗培南冻干乳剂按需要量加水，经水合振荡后，复原成美罗培南乳剂。

[0039] 实施例4

[0040] 制剂配方：美罗培南20g，花生油87.5g，磷脂酰丝氨酸75g，甘油45g，α-生育酚35g，γ-环糊精3g，乳糖250g，注射用水2500ml。

[0041] 具体制备工艺：在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂75g、美罗培南20g分散于87.5g大豆油中，50-60℃保温，以3000转/分充分搅拌10min，混匀形成油相；45g甘油和35g α-生育酚分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，50-60℃保温，200转/分搅拌15min，制成粗乳；并用0.05mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液调节pH值为7.5；通过高压均质机进行反复均质，得到均匀的乳状液。然后向其中加入3gβ-环糊精，使其溶解，得到溶液I。将250g乳糖用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至2500ml，无菌过滤，冷冻干燥，得到美罗培南冻干乳剂。将制得的美罗培南冻干乳剂按需要量加水，经水合振荡后，复原成美罗培南乳剂。

[0042] 实施例5

[0043] 制剂配方：美罗培南20g，橄榄油75g，精制蛋黄卵磷80g，甘油45g，α-生育酚35g，γβ--环糊精2.5g，乳糖300g，注射用水2500ml。

[0044] 具体制备工艺：在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂80g、美罗培南20g分散于75g橄榄油中，50-60℃保温，以3000转/分充分搅拌10min，混匀形成油相；40g甘油和40gα-生育酚分散于注射用水形成水相；将水相和油相混合，50-60℃保温，200转/分搅拌15min，制成粗乳；并用0.05mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液调节pH值为7.5；通过高压均质机进行反复均质，得到均匀的乳状液。然后向其中加入2.5g β-环糊精，使其溶解，得到溶液I。将300g乳糖用适量水溶解后，得到溶液II。将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至2500ml，无菌过滤，冷冻干燥，得到美罗培南冻干乳剂。将制得的美罗培南冻干乳剂按需要量加水，经水合振荡后，复原成美罗培南乳剂。

[0045] 实施例6粒径考察

[0046] 乳剂冻干前后粒径变化情况，冻干制剂用注射用水复乳后测试粒径，如下所示：

[0047] 表1冻干前后的粒径变化情况

[0048]实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
冻干前粒径(nm) 340 202 218 272 315
冻干后粒径(nm) 349 210 252 291 336

[0049] 根据表1可知，该乳剂冻干前后粒径没有明显变化，符合国家药典标准的要求。

[0050] 实施例7稳定性研究考察

[0051] 对以上五个实施例中制得的样品进行质量检测，并同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，测试结果如下(详见表2、表3、表4)：

[0052] 表2：初始质量检测结果

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[0054] 表3：加速试验结果

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[0056] 表4：长期试验结果

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[0058] 注：上市粉针为市场上购买的美罗培南冻干粉针剂。

[0059] 由以上试验数据可以看出，本发明制备的美罗培南冻干脂微球制剂产品质量稳定，加速6月和长期18个月后各项质量指标无明显变化，尤其是有效成分含量恒定，有关物也未随存贮时间的延长而发生明显变化，而市场上已有的美罗培南冻干粉针剂则存在明显