本发明公开了一种药物组合物制剂及其制备方法。本发明药物组合物原料药组成为人工牛黄、猪胆粉、黄芩、郁金、栀子、冰片、黄连、珍珠、赭石、雄黄、朱砂、薄荷脑、石膏、水牛角浓缩粉和珍珠母15味原料药，本发明药物组合物的制备工艺为先将原料药分组，分别制备得到中间体和药粉，混合后按常规工艺，加入常规辅料制成药学上可接受的剂型。药效学实验表明本发明方法制备得到的药物组合物具有解热、抗炎、抗血栓形成及降压的作用。
一种药物组合物制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物组合物制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 安脑丸是记载于卫生部药品标准中药成方制剂第十三册77页的中药处方，标准编号为WS3-B-2517-97，标准中记载了安脑丸的处方包括：人工牛黄、猪胆粉、朱砂、冰片、水牛角浓缩粉、珍珠、黄芩、黄连、栀子、雄黄、郁金、石膏、赭石、珍珠母和薄荷脑；专利号为93100258.3专利申请公开了安脑丸的处方用量配比关系，及其常规制备工艺；现有资料公开安脑丸具有清热解毒、醒脑安神、豁痰开窍、镇惊熄风的功效，如今是一种常用的治疗急性炎症引发的高热不退、神志昏迷的临床用药。
[0003] 然而，安脑丸作为蜜丸剂型已经存在多年，由磨粉、水飞、炼蜜等步骤组成的简单常规制备工艺始终无法解决该处方产品有潜在毒副作用、原料浪费较多、剂型原始导致不能被人体充分吸收、服用不方便等问题，在如今传统处方与高科技紧密结合的环境中上述问题对该处方产品的市场前景产生影响，精简处方、改良剂型、改善制备工艺均是安脑丸面临的亟待解决的问题。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于公开一种药物组合物制剂，本发明的目的还在于公开该制剂的制备方法。
[0005] 本发明目的是通过如下方案实现的。
[0006] 本发明药物组合物制剂的原料药组成为：
[0007] 人工牛黄0.5-2重量份 猪胆粉7-20重量份 黄连5-15重量份
[0008] 黄芩5-15重量份 珍珠1-5重量份 栀子5-15重量份
[0009] 郁金5-15重量份 赭石2-6重量份 雄黄3-9重量份
[0010] 朱砂2-6重量份 薄荷脑0.5-2重量份 石膏5-12重量份
[0011] 冰片0.5-4重量份 水牛角浓缩粉7-20重量份
[0012] 珍珠母2-8重量份。
[0013] 本发明药物组合物制剂的原料药组成优选为：
[0014] 人工牛黄1重量份 猪胆粉13重量份 黄连10重量份
[0015] 黄芩10重量份 珍珠3重量份 栀子10重量份
[0016] 郁金10重量份 赭石4重量份 雄黄6重量份
[0017] 朱砂4重量份 薄荷脑1重量份 石膏8重量份
[0018] 冰片2重量份 水牛角浓缩粉13重量份 珍珠母5重量份。
[0019] 本发明药物组合物制剂的原料药组成优选为：
[0020] 人工牛黄0.7重量份 猪胆粉18重量份 黄连6重量份
[0021] 黄芩14重量份 珍珠2重量份 栀子14重量份
[0022] 郁金6重量份 赭石5重量份 雄黄4重量份
[0023] 朱砂5重量份 薄荷脑0.7重量份 石膏11重量份
[0024] 冰片1重量份 水牛角浓缩粉18重量份 珍珠母3重量份。
[0025] 本发明药物组合物制剂的原料药组成优选为：
[0026] 人工牛黄1.8重量份 猪胆粉9重量份 黄连14重量份
[0027] 黄芩6重量份 珍珠4重量份 栀子6重量份
[0028] 郁金14重量份 赭石3重量份 雄黄8重量份
[0029] 朱砂3重量份 薄荷脑1.8重量份 石膏6重量份
[0030] 冰片3.5重量份 水牛角浓缩粉9重量份 珍珠母7重量份。
[0031] 本发明药物组合物制剂的制备方法为如下方法：
[0032] 工艺1：由下述步骤A、B、C、D和E组成
[0033] 步骤A：制备中间体I
[0034] A1：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80％乙醇，静置
12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0035] 或A2：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.0～1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0036] 或A3：将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30％-80％乙醇，静置12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0037] 或A4：将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.0～1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0038] 步骤B：制备中间体II
[0039] B1：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10％稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末；
[0040] 或B2：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入3-10％稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1.0～1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末；
[0041] 或B3：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入3-10％稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II；或混合干燥后得中间体II的粉末；
[0042] 或B4：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，，分别加入3-10％稀盐酸，用量为5-15重量倍，使成混悬液，静置12-48小时，过滤，滤液用10-20％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至3-5；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入8-10重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1.0～1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II；或混合干燥后得中间体II的粉末；
[0043] 步骤C：制备中间体III
[0044] C1：取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入3-5％氢氧化钠4-8重量倍，静置12-48小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入30-80％乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体III；或干燥后得中间体III的粉末；
[0045] 或C2：取猪胆粉碎成细粉，加入3-5％氢氧化钠4-8重量倍，静置12-48小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入30-80％乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆粉提取物，或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入4-8重量倍5-10％盐酸，静置8-24小时，过滤，滤液调PH值至3-5，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干燥后得雄黄提取物粉末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III的粉末；
[0046] 步骤D：制备药粉
[0047] D1：分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；
[0048] 或D2：将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加5-8重量倍水研至糊状，再按1∶60--70加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复3-6次，合并各次混悬液，静置，取沉淀于25-45℃凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉；
[0049] 步骤E：制剂
[0050] 将中间体I、II、III或中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成药学上可接受的剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、滴丸剂、水丸剂、蜜丸剂、微丸剂、浓缩丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射剂。
[0051] 其中步骤A优选如下方法：
[0052] A1：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0053] 或A2：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0054] 或A3：将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0055] 或A4：将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0056] 其中步骤B优选如下方法：
[0057] B1：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末；
[0058] 或B2：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末；
[0059] 或B3：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II；或混合干燥后得中间体II的粉末；
[0060] 或B4：分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II；或混合干燥后得中间体II的粉末。
[0061] 其中步骤C优选如下方法：
[0062] C1：取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入4％氢氧化钠6重量倍，静置24小时，过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入50％乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体III；或干燥后得中间体III的粉末；
[0063] 或C2：取猪胆粉碎成细粉，加入4％氢氧化钠6重量倍，静置24小时，过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入50％乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆粉提取物，或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入6重量倍8％盐酸，静置24小时，过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干燥后得雄黄提取物粉末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III的粉末。
[0064] 其中步骤D优选如下方法：
[0065] D1：分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；
[0066] 或D2：将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按1∶65加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静置，取沉淀于35℃凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。
[0067] 其中，上述任何步骤均可由常规方法替代。
[0068] 其中，上述大孔树脂柱型号均为：YPR-II，X5，AB-8，HPD-100，DX-5，D101，DA201，DM130，WLD-3或NKA-9。
[0069] 本发明药物组合物制剂的制备方法还可以为如下方法：
[0070] 工艺2：由下述步骤A、B、C和D组成
[0071] 步骤A：制备中间体I
[0072] A1：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80％乙醇，静置
12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0073] 或A2：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.0～1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0074] 或A3：将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30％-80％乙醇，静置12-48小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0075] 或A4：将郁金先加热水回流提取2-4次，每次0.5-2.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮2-4次，每次0.5-2.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.0～1.4，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0076] 步骤B：制备中间体II
[0077] B1：将原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉和雄黄粉碎成细粉，混合，加入4-10重量倍的30-80％乙醇，40-60℃温浸12-48小时，过滤，取滤液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末；
[0078] 步骤C：制备药粉
[0079] C1：分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉；
[0080] 或C2：将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加5-8重量倍水研至糊状，再按1∶60--70加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复3-6次，合并各次混悬液，静置，取沉淀于25-45℃凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉；
[0081] 步骤D：制剂
[0082] 将中间体I、II或中间体I、II的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成药学上可接受的剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、滴丸剂、水丸剂、蜜丸剂、微丸剂、浓缩丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射剂。
[0083] 其中步骤A优选如下方法：
[0084] A1：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0085] 或A2：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0086] 或A3：将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末；
[0087] 或A4：将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0088] 其中步骤B优选如下方法：
[0089] B1：将原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉和雄黄粉碎成细粉，混合，加入7重量倍的50％乙醇，50℃温浸24小时，过滤，取滤液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末。
[0090] 其中步骤C优选如下方法：
[0091] C1：分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，分别或混合得药粉；
[0092] 或C2：将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按1∶65加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静置，取沉淀于35℃凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。
[0093] 其中，上述任何步骤均可由常规方法替代。
[0094] 其中，上述大孔树脂柱型号均为：YPR-II，X5，AB-8，HPD-100，DX-5，D101，DA201，DM130，WLD-3或NKA-9。
[0095] 通过药效学实验，表明本发明所述方法制备的药物组合物具有解热、抗炎、抗血栓形成及降压的作用。
[0096] 下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0097] 实验例1 本发明实施例1-48所述提取方法制成的本发明药物组合物散剂对大鼠实验性高血压的影响
[0098] 实验动物：健康雄Waster大鼠，体重190g～210g；
[0099] 实验器材：RBP-1型大鼠血压计；
[0100] 实验药品及试剂：造模剂：丙酸睾丸素；取本发明实施例1-48所述提取方法制成的本发明药物组合物散剂，以生理盐水配制成100mg/ml，4-5℃保存。
[0101] 实验方法：取健康大鼠，随机分为28组，每组8只，测正常血压值并连续测量3天。连续测定3天后，皮下注射丙酸睾丸素25mg/kg/日，各组分别灌服等量(1g/kg)本发明不同制备方法制成的散剂，连续10天。按时测定动物血压，观察其血压变化，结果见表1。
[0102] 表1 本发明方法制备的药物组合物对大鼠试验性高血压的影响(n＝8，mmHg，X±S)
[0103]
[0104]
[0105]
[0106] 表1表明实施例1-48中最佳提取方法为实施例23，24，35，36，41-48所述方案。
[0107] 实验例2 本发明实施例1-48所述提取方法制成的本发明药物组合物散剂对炎性大鼠的解热及抗炎作用
[0108] 实验动物：健康雄性Waster大鼠，体重190g～210g；
[0109] 实验器材：指针式电子温度显示仪。
[0110] 致热原：1％角叉菜胶。
[0111] 实验方法：称取角叉菜胶100mg，加入灭菌生理盐水10ml，混匀，于4℃冰箱，次日晨取出，倒置数次使悬液均匀，备用；取本发明实施例1-48所述提取方法制成的本发明药物组合物散剂，分别用生理盐水配制成100mg/ml，4℃保存备用；健康大鼠每日用电子温度显示仪测腋温2次(上、下午各1次)，连续3日，选取体温波动不超过0.3℃的大鼠随机分为28组，每组10只。每组灌服本发明不同制备方法制成的散剂1g/kg，给药同时于大鼠后脚波跖皮下注射1％角叉菜胶悬液0.1ml/爪，此后按时测量其腋温，结果见表2。
[0112] 表2 本发明不同方法制备的药物组合物对角叉菜胶所致大鼠发热的影响(℃，X±S)
[0113]
[0114]
[0115] 表2表明实施例1-48中最佳方法为实施例23，24，35，36，41-48所述方案。
[0116] 下述实施例均能实现上述实验例所述效果。
具体实施方式
[0117] 下述实施例中所述原料药组成1为：
[0118] 人工牛黄1kg 猪胆粉13kg 黄连10kg
[0119] 黄芩10kg 珍珠3kg 栀子10kg
[0120] 郁金10kg 赭石4kg 雄黄6kg
[0121] 朱砂4kg 薄荷脑1kg 石膏8kg
[0122] 冰片2kg 水牛角浓缩粉13kg 珍珠母5kg。
[0123] 所述原料药组成2为：
[0124] 人工牛黄0.7kg 猪胆粉18kg 黄连6kg
[0125] 黄芩14kg 珍珠2kg 栀子14kg
[0126] 郁金6kg 赭石5kg 雄黄4kg
[0127] 朱砂5kg 薄荷脑0.7kg 石膏11kg
[0128] 冰片1kg 水牛角浓缩粉18kg 珍珠母3kg。
[0129] 所述原料药组成3为：
[0130] 人工牛黄1.8kg 猪胆粉9kg 黄连14kg
[0131] 黄芩6kg 珍珠4kg 栀子6kg
[0132] 郁金14kg 赭石3kg 雄黄8kg
[0133] 朱砂3kg 薄荷脑1.8kg 石膏6kg
[0134] 冰片3.5kg 水牛角浓缩粉9kg 珍珠母7kg。
[0135] 所述工艺1步骤 A1为：
[0136] A1：将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，干燥后得中间体I的粉末。
[0137] 所述工艺1步骤 A2为：
[0138] 将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0139] 所述工艺1步骤 A3为：
[0140] 将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；
或干燥后得中间体I的粉末。
[0141] 所述工艺1步骤A4为：
[0142] 将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0143] 所述工艺1步骤 B1为：
[0144] 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末。
[0145] 所述工艺1步骤 B2为：
[0146] 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，混合；加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末。
[0147] 所述工艺1步骤 B3为：
[0148] 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II；或混合干燥后得中间体II的粉末。
[0149] 所述工艺1步骤 B4为：
[0150] 分别将水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母研成细粉，分别加入6％稀盐酸，用量为10重量倍，使成混悬液，静置24小时，过滤，滤液用15％氢氧化钠(或其他碱液)调PH值至4；滤过，滤液浓缩至稠膏，浓缩液中加入9重量倍的乙醇，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，分别得水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中间体II；或混合干燥后得中间体II的粉末。
[0151] 所述工艺1步骤 C1为：
[0152] 取猪胆粉和雄黄碎成细粉，混合，加入4％氢氧化钠6重量倍，静置24小时，过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入50％乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得中间体III；或干燥后得中间体III的粉末。
[0153] 所述工艺1步骤 C2为：
[0154] 取猪胆粉碎成细粉，加入4％氢氧化钠6重量倍，静置24小时，过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入50％乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，浓缩，即得猪胆粉提取物，或干燥后得猪胆粉提取物粉末；取雄黄粉碎成细粉，加入6重量倍8％盐酸，静置24小时，过滤，滤液调PH值至4，浓缩，加入水洗至无色，即得雄黄提取物，或干燥后得雄黄提取物粉末；将猪胆粉提取物与雄黄提取物混合，得中间体III或得中间体III的粉末。
[0155] 所述工艺1步骤 D1为：
[0156] 分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，混合得药粉。
[0157] 所述工艺1步骤 D2为：
[0158] 将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按1∶65加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静置，取沉淀于35℃凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。
[0159] 所述工艺2步骤 A1为：
[0160] 将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0161] 所述工艺2步骤 A2为：
[0162] 将原料药黄芩、黄连、栀子、郁金和石膏共同加热水回流提取3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0163] 所述工艺2步骤 A3为：
[0164] 将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50％乙醇，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；
或干燥后得中间体I的粉末。
[0165] 所述工艺2步骤 A4为：
[0166] 将郁金先加热水回流提取3次，每次1.5小时，挥发油备用；郁金药渣与原料药黄芩、黄连、石膏和栀子共同水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，浓缩至相对密度1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，喷入挥发油，即得中间体I；或干燥后得中间体I的粉末。
[0167] 所述工艺2步骤 B1为：
[0168] 将原料药水牛角浓缩粉、人工牛黄、珍珠、珍珠母、猪胆粉和雄黄粉碎成细粉，混合，加入7重量倍的50％乙醇，50℃温浸24小时，过滤，取滤液，回收乙醇，浓缩，即得中间体II；或干燥后得中间体II的粉末。
[0169] 所述工艺2步骤 C1为：
[0170] 分别将冰片、薄荷脑、朱砂和赭石制备极细粉，分别或混合得药粉。
[0171] 所述工艺2步骤 C2为：
[0172] 将冰片、薄荷脑和赭石制备极细粉，将朱砂加6重量倍水研至糊状，再按1∶65加入水搅拌，静置，倾出混悬液，沉渣再研磨；如上法反复4次，合并各次混悬液，静置，取沉淀于35℃凉干，研粉即得朱砂极细粉；将上述四种原料药的极细粉混合得药粉。
[0173] 实施例1：散剂
[0174] 原料药组成1
[0175] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B1、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0176] 实施例2：散剂
[0177] 原料药组成2
[0178] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B1、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0179] 实施例3：散剂
[0180] 原料药组成3
[0181] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B1、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0182] 实施例4：颗粒剂
[0183] 原料药组成1
[0184] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B1、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成颗粒剂。
[0185] 实施例5：颗粒剂
[0186] 原料药组成2
[0187] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B2、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成颗粒剂。
[0188] 实施例6：颗粒剂
[0189] 原料药组成3
[0190] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B2、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成颗粒剂。
[0191] 实施例7：片剂
[0192] 原料药组成1
[0193] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B2、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成片剂。
[0194] 实施例8：片剂
[0195] 原料药组成2
[0196] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B2、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成片剂。
[0197] 实施例9：片剂
[0198] 原料药组成3
[0199] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B3、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成片剂。
[0200] 实施例10：胶囊剂
[0201] 原料药组成1
[0202] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B3、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成胶囊剂。
[0203] 实施例11：胶囊剂
[0204] 原料药组成2
[0205] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B3、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成胶囊剂。
[0206] 实施例12：胶囊剂
[0207] 原料药组成3
[0208] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B3、C1、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成胶囊剂。
[0209] 实施例13：分散片
[0210] 原料药组成1
[0211] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B4、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成分散片。
[0212] 实施例14：分散片
[0213] 原料药组成2
[0214] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B4、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成分散片。
[0215] 实施例15：分散片
[0216] 原料药组成3
[0217] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B4、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成分散片。
[0218] 实施例16：滴丸剂
[0219] 原料药组成1
[0220] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B4、C2、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成滴丸剂。
[0221] 实施例17：滴丸剂
[0222] 原料药组成2
[0223] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B1、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成滴丸剂。
[0224] 实施例18：滴丸剂
[0225] 原料药组成3
[0226] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B1、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成滴丸剂。
[0227] 实施例19：水丸
[0228] 原料药组成1
[0229] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B1、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成水丸。
[0230] 实施例20：水丸
[0231] 原料药组成2
[0232] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B1、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成水丸。
[0233] 实施例21：水丸
[0234] 原料药组成3
[0235] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B2、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成水丸。
[0236] 实施例22：蜜丸
[0237] 原料药组成1
[0238] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B2、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成蜜丸。
[0239] 实施例23：散剂
[0240] 原料药组成1
[0241] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B2、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0242] 实施例24：散剂
[0243] 原料药组成1
[0244] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B2、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0245] 实施例25：蜜丸
[0246] 原料药组成1
[0247] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B3、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成蜜丸。
[0248] 实施例26：蜜丸
[0249] 原料药组成2
[0250] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B3、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成蜜丸。
[0251] 实施例27：微丸
[0252] 原料药组成3
[0253] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B3、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成微丸。
[0254] 实施例28：微丸
[0255] 原料药组成1
[0256] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B3、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成微丸。
[0257] 实施例29：浓缩丸
[0258] 原料药组成2
[0259] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B4、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成浓缩丸。
[0260] 实施例30：浓缩丸
[0261] 原料药组成3
[0262] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B4、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成浓缩丸。
[0263] 实施例31：软胶囊
[0264] 原料药组成1
[0265] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B4、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成软胶囊。
[0266] 实施例32：软胶囊
[0267] 原料药组成2
[0268] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B4、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成软胶囊。
[0269] 实施例33：缓释剂
[0270] 原料药组成3
[0271] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B3、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成缓释剂。
[0272] 实施例34：缓释剂
[0273] 原料药组成1
[0274] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B3、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成缓释剂。
[0275] 实施例35：散剂
[0276] 原料药组成1
[0277] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B3、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0278] 实施例36：散剂
[0279] 原料药组成1
[0280] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B3、C1、D2，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0281] 实施例37：口服液
[0282] 原料药组成1
[0283] 工艺步骤为工艺1中的步骤A1、B4、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成口服液。
[0284] 实施例38：口服液
[0285] 原料药组成2
[0286] 工艺步骤为工艺1中的步骤A2、B4、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成口服液。
[0287] 实施例39：散剂
[0288] 原料药组成3
[0289] 工艺步骤为工艺1中的步骤A3、B4、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混合，按常规工艺，加入常规辅料制成散剂。
[0290] 实施例40：散剂
[0291] 原料药组成1
[0292] 工艺步骤为工艺1中的步骤A4、B4、C2、D1，将中间体I、II、III的粉末与药粉混
