多取代四氢吡啶的制备方法转让专利
申请号 : CN201010562920.4
文献号 : CN102060754B
文献日 : 2012-08-15
发明人 : 王进贤 , 高志荣 , 周文俊
申请人 : 西北师范大学
摘要 :
本发明提供了一种合成多取代四氢吡啶的新方法，该方法以绿色的乙醇作溶剂，采用廉价无毒的盐酸为催化剂，利用芳香醛、活泼亚甲基类物质、芳香胺为原料，采用一锅法得到一系列多取代四氢吡啶，产率高(可达80％以上)；产品质量高(纯度在99％以上)；反应中不使用其他对环境不利的有机溶剂，减少了溶剂和催化剂对环境的污染，实现了对环境友好的化学合成；采用多组分一锅法合成，步骤经济，操作简单，成本低；反应条件温和，操作简便易行，利于工业化生产。
权利要求 :
1.一种多取代四氢吡啶的制备方法，是以浓盐酸为催化剂，以乙醇作溶剂，使芳香醛、活泼亚甲基类物质、芳香胺以1∶1∶1～1∶2∶1的摩尔比，在55～60℃下搅拌反应
19～23小时；反应结束后，用乙酸乙酯萃取，分液，蒸去溶剂后用乙醇-DMF重结晶，得多取代四氢吡啶；
其中：
所述芳香醛为苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、
2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛或3，4-二甲氧基苯甲醛；
所述活泼亚甲基类物质为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸烯丙酯；
所述芳香胺为苯胺、4-甲基苯胺、4-氯苯胺或4-溴苯胺；
所述多取代四氢吡啶的结构式为：1
R 为氢，4-甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2-氯，3-氯，4-氯，2，4-二氯，2-甲氧基，
4-甲氧基或3，4-二甲氧基；
2
R 为乙基或烯丙基；
3
R 为氢，4-甲基，4-氯或4-溴。
2.如权利要求1所述多取代四氢吡啶的制备方法，其特征在于：所述浓盐酸的浓度为
10～12mol/L，浓盐酸的摩尔量为芳香醛的5～10％。
说明书 :
多取代四氢吡啶的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化学领域，涉及一种多取代四氢吡啶的制备方法，尤其涉及一种利用利用芳香醛、活泼亚甲基类物质、芳香胺制备多取代四氢吡啶的方法。
背景技术
[0002] 多取代四氢吡啶是一类重要的有机化合物，在许多天然产物和具有生物活性的分子中都存在其结构骨架，作为许多生物活性化合物的结构单元已经受到人们的广泛关注。多取代四氢吡啶，其化学结构式如下：
[0003]
[0004] 其 中，R1 ＝ H，4-CH3，2-NO2，3-NO2，4-NO2，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-DiCl，2-OCH3，2 3
4-OCH3，3，4-DiOCH3；R ＝CH2CH3，CH2CH＝CH2；R ＝H，4-CH3，4-Cl，4-Br。
4-OCH3，3，4-DiOCH3；R ＝CH2CH3，CH2CH＝CH2；R ＝H，4-CH3，4-Cl，4-Br。
[0005] 目前，有关多取代四氢吡啶合成方法的报道很多。其中以下几种方法应用较为广泛：第一种方法为环化法，即通过形成C-N键成环或通过形成C-C键成环，这种方法是形成哌啶环最常用的方法之一。如通过分子内亲核取代反应(Tetrahedron 2001，57，6955；Chirality 2000，12，342)、通过有机钯、银、汞、锡化合物促进环化(Chem.Lett.1997，
221；Asymmetry 1995，6，1077；Heterocycles-cycles2000，53，115)、碳负离子的亲核加成(J.Org.Chem.1999，64，1160)、路易斯酸促进的分子内加成(TetrahedronAsymmetry
1997，8，3387)。第二种方法为环加成法，即分子内的Didls-Alder反应(Tetrahedron
1998，54，1317；J.Org.Chem.Soc.2000，122，4583；J.Org.Chem.2001，66.3338)、分子间的Didls-A1der反应(J.Org.Chem.1996，61，4594；J.Org.Chem.1992，58，2075)、分子内的亚胺Didls-Alder反应(Org.Let.2000，2，4007)。
221；Asymmetry 1995，6，1077；Heterocycles-cycles2000，53，115)、碳负离子的亲核加成(J.Org.Chem.1999，64，1160)、路易斯酸促进的分子内加成(TetrahedronAsymmetry
1997，8，3387)。第二种方法为环加成法，即分子内的Didls-Alder反应(Tetrahedron
1998，54，1317；J.Org.Chem.Soc.2000，122，4583；J.Org.Chem.2001，66.3338)、分子间的Didls-A1der反应(J.Org.Chem.1996，61，4594；J.Org.Chem.1992，58，2075)、分子内的亚胺Didls-Alder反应(Org.Let.2000，2，4007)。
[0006] 在这些方法中，有些方法使用了有机溶剂，有些方法还需要使用重金属催化剂、低温等条件；另外，有些方法则副反应多，产率低，不能应用于实际，也不符合绿色化学的要求。
发明内容
[0007] 本发明的目是为了克服存在的问题，提供一种以浓盐酸为催化剂，利用芳香醛、活泼亚甲基类物质、芳香胺为原料，采用一锅法制备多取代四氢吡啶的方法。
[0008] 其具体工艺过程如下：是以浓盐酸为催化剂，以乙醇作溶剂，使芳香醛、活泼亚甲基类物质、芳香胺以1∶1∶1～1∶2∶1的摩尔比，在55～60℃下搅拌反应19～23小时；反应结束后，用乙酸乙酯萃取，分液，蒸去溶剂后用乙醇-DMF重结晶，得多取代四氢吡啶。
[0009] 所述芳香醛为苯甲醛，4-甲基苯甲醛；2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛；2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛。
[0010] 所述活泼亚甲基类物质为乙基乙酰乙酸乙酯或烯丙基乙酰乙酸乙酯。
[0011] 所述芳香胺为苯胺、4-甲基苯胺4-氯苯胺或4-溴苯胺。
[0012] 所述浓盐酸的浓度为10～12mol/L，浓盐酸的摩尔量为芳香醛的5～10％。
[0013] 其合成过程如下式所示：
[0014]
[0015] 其 中，R1 ＝ H，4-CH3，2-NO2，3-NO2，4-NO2，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-DiCl，2-OCH3，2 3
4-OCH3，3，4-DiOCH3；R ＝CH2CH3，CH2CH＝CH2；R ＝H，4-CH3，4-Cl，4-Br。
4-OCH3，3，4-DiOCH3；R ＝CH2CH3，CH2CH＝CH2；R ＝H，4-CH3，4-Cl，4-Br。
[0016] 本发明与现有技术相比具有以下优点：
[0017] 1、用绿色的乙醇作溶剂，采用廉价无毒的盐酸为催化剂，利用芳香醛、活泼亚甲基类物质、芳香胺为原料，采用一锅法得到一系列单一产物：多取代四氢吡啶，产率高：可达80％以上；产品质量高：纯度在99％以上。
[0018] 2、反应中不使用其他对环境不利的有机溶剂，减少了溶剂和催化剂对环境的污染，实现了对环境友好的化学合成。
[0019] 3、采用多组分一锅法合成，步骤经济，操作简单，适用于多种芳香醛和芳香胺。
[0020] 4、本发明的反应在55～60℃下进行，反应条件温和，操作简便易行，利于工业化生产。
具体实施方式
[0021] 实施例1、1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯胺基)-2，6-二苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯的制备
[0022] 在已加入乙醇(2mL)的反应瓶(50mL圆底烧瓶)中，加入苯甲醛(0.212g，2mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.260g，2mmol)，4-氯苯胺(0.256g，2mmol)，再滴加浓度为12mol/L的浓盐酸0.02mL，控制温度在60℃下搅拌23小时；反应结束后向反应瓶中加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)，搅拌10分钟后静置，分液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取3次后，合并所有有机相，蒸去溶剂后用乙醇-DMF进行重结晶(3次)，最后得纯品1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯胺基)-2，6-二苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯。产率为：80％。
[0023] 本产品为白色固体。
[0024] 本发明产品的红外光谱数据如下：
[0025] IR(υ/cm-1)：3446，3244，2974，2857，1646，1603，1495，1320，1255，1071，941，803，729，697。
[0026] 本发明产品的核磁共振数据如下：
[0027] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 10.25(s，1H)，7.32-6.99(m，14H)，6.43(t，J ＝9.6Hz，3H)，6.18(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，5.12(s，1H)，4.50-4.32(m，2H)，2.87-2.68(m，2H)，
13
1.48(t，J＝ 8.0Hz，3H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝ 168.10，155.32，145.48，143.21，
142.23，136.38，131.31，128.93，128.70，128.70，128.30，127.38，126.96，126.47，126.47，
126.24，121.20，113.98，98.68，59.85，58.25，55.23，33.42，14.73。
13
1.48(t，J＝ 8.0Hz，3H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝ 168.10，155.32，145.48，143.21，
142.23，136.38，131.31，128.93，128.70，128.70，128.30，127.38，126.96，126.47，126.47，
126.24，121.20，113.98，98.68，59.85，58.25，55.23，33.42，14.73。
[0028] 核磁共振氢谱化学位移10.25处的1个H为苯胺基上NH上的一个H，7.32-6.99为苯环上的14个氢，6.43处的3个H和6.18处的2个H是苯环上的四个氢和一个次甲基上的1个氢，5.12处的1个H是另外一个次甲基上的1个氢，4.50-4.32的2个H是吡啶环上亚甲基上的2个氢，2.87-2.68处的2个H是和酯基相连的亚甲基上的2个H，1.48处的三个H是酯基末端上甲基的3个H。碳谱中本产品结构的24类碳原子均出现。
[0029] 本产品的元素分析结果如下：
[0030] Anal.Calcd.for C32H28Cl2N2O2：C，70.72；H，5.19；N，5.15；Found：C，71.12；H，5.22；N，5.18％。
[0031] 本产品的结构式如下：
[0032]
[0033] 实施例2、1-苯基-4-苯胺基-2，6-二(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙基酯的制备
[0034] 在已加入乙醇(2mL)的反应瓶(50mL圆底烧瓶)中，加入3，4-二甲氧基苯甲醛(0.332g，2mmol)，乙酰乙酸烯丙酯(0.284g，2mmol)，苯胺(0.186g，2mmol)，再滴加滴加浓度为12mol/L的浓盐酸0.02mL，控制温度在60℃下搅拌19小时；反应结束后向反应瓶中加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)，搅拌10分钟后静置，分液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取3次后，合并所有有机相，蒸去溶剂后用乙醇-DMF进行重结晶(3次)，最后得纯品1-苯基-4-苯胺基-2，6-二(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙基酯。产率为：87％。
[0035] 本产品为白色固体。
[0036] 本发明产品的红外光谱数据如下：
[0037] IR(υ/cm-1)：3429，3251，2933，2835，1659，1592，1502，1132，1028，765。
[0038] 本发明产品的核磁共振数据如下：
[0039] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 10.31(s，1H)，7.16-7.06(m，4H)，6.99(s，1H)，6.78-6.39(m，12H)，6.16-6.07(m，1H)，5.49-5.30(m，2H)，5.07(s，1H)，4.92-4.73(m，2H)，
13
3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，2.98-2.77(m，2H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ ＝ 167.65，157.04，149.03，148.88，147.94，147.44，146.94，137.77，136.24，
134.96，133.06，128.81，128.78，125.94，125.83，118.56，118.44，117.96，116.21，113.01，
111.13，110.40，110.04，109.15，97.40，64.37，57.75，55.91，55.79，55.72，55.68，54.93，
33.74。
13
3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，2.98-2.77(m，2H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ ＝ 167.65，157.04，149.03，148.88，147.94，147.44，146.94，137.77，136.24，
134.96，133.06，128.81，128.78，125.94，125.83，118.56，118.44，117.96，116.21，113.01，
111.13，110.40，110.04，109.15，97.40，64.37，57.75，55.91，55.79，55.72，55.68，54.93，
33.74。
[0040] 核磁共振氢谱化学位移10.31处的1个H为苯胺基上NH上的一个H，7.16-7.06为苯环上的4个氢，6.99处的1个H为一个次甲基上的1个氢，6.78-6.39处为苯环上的另外12个氢，6.16-6.07处的1个H是另外一个次甲基上的1个氢，5.49-5.30的2个H是吡啶环上亚甲基的2个H，5.07处的1个H是双键上的1个H，4.92-4.73是双键末端的2个H，3.87、3.84、3.80、3.72处总共12个H是苯环上四个甲氧基上的12个H，2.98-2.77处的2个H是和酯基相连的亚甲基上的2个H。碳谱中本产品结构的33类碳原子均出现。
[0041] 本产品的元素分析结果如下：
[0042] Anal.Calcd.for C37H38N2O6：C，73.25；H，6.31；N，4.62.Found：C，73.65；H，6.34；N，4.65％。
[0043] 本产品的结构式如下：
[0044]
[0045] 实施例3、1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯胺基)-2，6-二(2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙酯的制备
[0046] 在已加入乙醇(2mL)的反应瓶(50mL圆底烧瓶)中，加入2-甲氧基苯甲醛(0.272g，2mmol)，乙酰乙酸烯丙酯(0.284g，2mmol)，4-氯苯胺(0.256g，2mmol)，再滴加浓度为12mol/L的浓盐酸0.02mL，控制温度在60℃下搅拌19小时；反应结束后向反应瓶中加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)，搅拌10分钟后静置，分液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取3次后，合并所有有机相，蒸去溶剂后用乙醇-DMF进行重结晶(3次)，最后得纯品1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯胺基)-2，6-二(2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙酯。产率为：80％。
[0047] 本产品为白色固体。
[0048] 本发明产品的红外光谱数据如下：-1
[0049] IR(υ/cm )：3448，3250，2935，2836，1662，1594，1491，1462，1374，1241，1096，1029，752。
[0050] 本发明产品的核磁共振数据如下：
[0051] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 9.72(s，1H)，7.30-6.82(m，12H)，6.46(s，1H)，6.38-6.19(m，4H)，6.17-6.10(m，1H)，5.51-5.42(m，2H)，5.34-5.31(m，1H)，4.93-4.78(m，
13
2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，2.98-2.84(m，2H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ ＝ 168.18，
157.36，156.14，156.00，154.49，145.33，137.08，133.24，130.70，129.70，129.41，128.87，
128.61，128.37，127.98，127.83，127.11，120.77，120.69，119.62，117.09，113.70，111.11，
109.91，98.33，64.31，55.19，54.94，53.26，53.22，29.16。
13
2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，2.98-2.84(m，2H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ ＝ 168.18，
157.36，156.14，156.00，154.49，145.33，137.08，133.24，130.70，129.70，129.41，128.87，
128.61，128.37，127.98，127.83，127.11，120.77，120.69，119.62，117.09，113.70，111.11，
109.91，98.33，64.31，55.19，54.94，53.26，53.22，29.16。
[0052] 核磁共振氢谱化学位移9.72处的1个H为苯胺基上NH上的一个H，7.30-6.82为苯环上的12个氢，6.46处的1个H是一个次甲基上的1个氢，6.38-6.19处的4个H是苯环上另外的4个H，6.17-6.10处为另外一个次甲基上的1个H，5.51-5.42处的2个H是吡啶环上亚甲基的2个H，5.34-5.31处是双键上的一个H，4.93-4.78处为双键上的2个H，3.84、3.70处是苯环上两个甲氧基上的6个H，2.98-2.84是和酯基相连的亚甲基上的2个氢。碳谱中本产品结构的31类碳原子均出现。
[0053] 本产品的元素分析结果如下：
[0054] Anal.Calcd.for C35H32Cl2N2O4：C，68.29；H，5.24；N，4.55.Found：C，68.69；H，5.28；N，4.59％。
[0055] 本产品的结构式如下：
[0056]
[0057] 实施例4、1-(4-溴苯基)-4-(4-溴苯胺基)-2，6-二(4-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯的制备
[0058] 在已加入乙醇(2mL)的反应瓶(50mL圆底烧瓶)中，加入4-甲氧基苯甲醛(0.0.272g，2mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.260g，2mmol)，4-溴苯胺(0.344g，2mmol)，再滴加浓度为12mol/L的浓盐酸0.02mL，控制温度在60℃下搅拌23小时；反应结束后向反应瓶中加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)，搅拌10分钟后静置，分液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取3次后，合并所有有机相，蒸去溶剂后用乙醇-DMF进行重结晶(3次)，最后得纯品1-(4-溴苯基)-4-(4-溴苯胺基)-2，6-二(4-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸乙酯。产率为：88％。
[0059] 本产品为白色固体。
[0060] 本发明产品的红外光谱数据如下：
[0061] IR(υ/cm-1)：3445，3245，2976，2835，1648，1605，1504，1319，1250，1178，1068，1034，809。
[0062] 本发明产品的核磁共振数据如下：
[0063] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.24(s，1H)，7.26-7.03(m，8H)，6.40-6.38(m，2H)，6.28(s，1H)，6.21-6.18(m，6H)，5.02(s，1H)，4.47-4.30(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，
13
2.86-2.67(m，2H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝168.12，158.90，
158.22，155.28，145.95，137.04，135.06，133.94，131.97，131.53，127.53，127.34，127.13，
118.96，114.62，114.12，113.69，108.31，99.02，60.82，59.87，57.54，55.26，54.65，33.56，
14.76。
13
2.86-2.67(m，2H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝168.12，158.90，
158.22，155.28，145.95，137.04，135.06，133.94，131.97，131.53，127.53，127.34，127.13，
118.96，114.62，114.12，113.69，108.31，99.02，60.82，59.87，57.54，55.26，54.65，33.56，
14.76。
[0064] 核磁共振氢谱化学位移10.24处的1个H为苯胺基上NH上的一个H，7.26-7.03为苯环上的8个氢，6.40-6.38的2个和6.21-6.18处的6个H是苯环上另外的8个H，6.28处为一个次甲基上的1个氢，5.02处的1个H是另外一个次甲基上的1个氢，4.47-4.30的2个H是吡啶环上亚甲基的2个H，3.80、3.78处的6个H是苯环上两个甲氧基上的6个氢，
2.86-2.67处的2个H是和酯基相连的亚甲基上的2个H，1.46处的三个H是酯基末端上甲基的3个H。碳谱中本产品结构的26类碳原子均出现。
2.86-2.67处的2个H是和酯基相连的亚甲基上的2个H，1.46处的三个H是酯基末端上甲基的3个H。碳谱中本产品结构的26类碳原子均出现。
[0065] 本产品的元素分析结果如下：
[0066] Anal.Calcd.for C34H32Br2N2O4：C，58.97；H，4.66；N，4.05.Found：C，59.38；H，4.70；N，4.10％。
[0067] 本产品的结构式如下：
[0068]
[0069] 实施例5、1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯胺基)-2，6-二(4-甲基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙基酯的制备
[0070] 在已加入乙醇(2mL)的反应瓶(50mL圆底烧瓶)中，加入4-甲基苯甲醛(0.280g，2mmol)，乙酰乙酸烯丙酯(0.284g，2mmol)，4-甲基苯胺(0.214g，2mmol)，再滴加浓度为
12mol/L的浓盐酸0.02mL，控制温度在60℃下搅拌22小时；反应结束后向反应瓶中加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)，搅拌10分钟后静置，分液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取3次后，合并所有有机相，蒸去溶剂后用乙醇-DMF进行重结晶(3次)，最后得纯品1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯胺基)-2，6-二(4-甲基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙基酯的制备。产率为：81％。
12mol/L的浓盐酸0.02mL，控制温度在60℃下搅拌22小时；反应结束后向反应瓶中加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)，搅拌10分钟后静置，分液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取3次后，合并所有有机相，蒸去溶剂后用乙醇-DMF进行重结晶(3次)，最后得纯品1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯胺基)-2，6-二(4-甲基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酸烯丙基酯的制备。产率为：81％。
[0071] 本产品为白色固体。
[0072] 本发明产品的红外光谱数据如下：
[0073] IR (υ/cm-1)：3448，3239，3024，2868，1642，1592，1323，1256，1177，800，492。
[0074] 本发明产品的核磁共振数据如下：
[0075] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ＝ 10.19(s，1H)，7.26-6.88(m，12H)，6.44-6.17(m，