一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法转让专利
申请号 : CN201010618226.X
文献号 : CN102060768B
文献日 : 2012-05-02
发明人 : 鲁桂 , 梁大成 , 尹丽华
申请人 : 中山大学
摘要 :
本发明公开了一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法，是以手性联萘酚为原料，经过羟基保护、3,3’位或3位酯代、羟基去保护、羟基三氟甲磺酸酯保护、甲基化、溴代、胺化7步反应最终得到3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺。与已有联萘酚路线相比，本路线避免了反复的保护和去保护，合成步骤从12步减少至7步，合成效率大大提高；同时避免了昂贵的起始原料，总产率从22%提高到40%，合成成本大大降低，适合大规模生产。
权利要求 :
1.一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法，其特征在于是以手性联萘酚为原料，经过羟基保护、3,3’位或3位酯代、羟基去保护、羟基三氟甲磺酸酯保护、甲基化、溴代、胺化7步反应最终得到3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺；所述3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺结构式如式1所示：（式1）
制备方法具体步骤如下：
其中R为C1-5烷基，R’为H或CO2R，R”为C1-5烷基、苄基或烯丙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述3,3’位或3位酯代反应是将中间o体II溶于乙醚或四氢呋喃中，-78℃～-20C下加入nBuLi，搅拌2-24h后加入氯甲酸乙酯并反应过夜，反应液经后处理得中间体III；
当3,3’位同时酯代时，nBuLi的用量为中间体II的2-4当量，氯甲酸乙酯的用量为中间体II的2-4当量；
当3位单独酯代时，nBuLi的用量为中间体II的1-2当量，氯甲酸乙酯的用量为中间体II的1-2当量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述羟基去保护反应是把中间体III溶在四氢呋喃中加入6N盐酸溶液，加热反应1-10h，反应液经后处理得中间体IV。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述羟基的三氟甲基磺酸酯保护是把中间体IV、10-40mol% 4-二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，低温下加入2-4当量的三氟甲基磺酸酐，室温搅拌2-12h，反应液经后处理得中间体V。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述甲基化反应是将中间体V与
5-10mol% 的钯催化剂溶于有机溶剂中，0℃下加入2-5当量的Me2Zn或MeZnI，加热回流过夜，反应液经后处理得中间体VI；
所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯，所述加热回流反应温度为90-120℃，反应时间为15-24h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述钯催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3或PdCl2(dppe)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溴代反应是将中间体VI、
5-20mol% 引发剂、2-3当量的N-溴代琥珀酰亚胺溶于有机溶剂中，加热回流2-24h，反应液经后处理得中间体VII；
所述有机溶剂为苯、四氯化碳或环己烷；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述胺化反应是将中间体VII、3当量的氨基化合物溶于乙腈中，0-100℃反应2-24h，反应液经后处理得到3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述氨基化合物为C1-5脂肪胺、苄基胺或烯丙基胺，且氨基的引入和保护基的脱除不影响3,3’位或3位的酯基。
说明书 :
一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及手性联萘叔胺的制备领域，具体涉及一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法。
背景技术
[0002] 手性联萘仲胺催化剂在许多不对称反应中显示出优秀的催化性能（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3055; Chem. Eur. J. 2009, 15, 6678）。3,3’位（或3位）酯代的手性联萘叔胺是合成此类手性仲胺催化剂的重要中间体。
[0003] 目前文献上已报道的制备方法主要有：
[0004] （1）手性联萘酚出发，先用氯甲基甲醚保护2,2’位羟基，然后依次与nBuLi、B(OMe)3及H2O2反应，在3,3′位引入羟基，并以甲醚形式保护3,3’位羟基。酸性条件下选择性脱除2,2’位羟基保护基，经过三氟甲基磺酸酯保护、甲基化。然后把3,3’位的羟基去保护后，羟基转化成三氟甲基磺酸酯，通过偶联反应在3,3’位引入酯基。后续2,2’位甲基溴代、烯丙胺化得到叔胺。虽然起始原料不贵，但多次的保护和去保护使得反应路线长达12步 (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5139; Chem. Lett.2008, 37, 250; J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16620; 日本专利JP 2006143627)。
[0005] （2）手性联萘酸出发，2,2’位羧酸酯代后，再通过Mg(TMP)2在3,3’位（或3位）引入溴。把酯基还原成醇，经过溴代、烯丙胺化，得到叔胺。然后把3,3’位（或3位）溴转化为酯基，6步反应总收率22%。不过联萘酸合成上的难度和较昂贵的价格限制了此路线的进一步应用 (J. Org. Chem. 2003, 68, 4576-4578)。
[0006] （3）此外，也有其他联萘骨架3,3’位（或3位）酯代的报道，大都是间接实现的。如使用 nBuLi 或Mg(TMP)2活化3,3’位（或3位）引入羟基、卤素或醛基，再把这些基团转化成酯基。间接酯代使得合成步骤增加 (Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 973)。
[0007] 现有技术中3,3’位或3位的酯基大都通过间接方式引入，其缺点在于合成路线长，或者合成成本高，极大限制了手性联萘仲胺催化剂的实际应用，因此开发新的合成路线，快捷、廉价地合成联萘叔胺，具有重要意义。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术中起始原料昂贵、产率低，或者步骤长、合成效率低等不足，提供一种便捷、经济的3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法。
[0009] 本发明通过以下技术方案实现上述目的：
[0010] 一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法，所述3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺结构式如式1所示：
[0011]
[0012] （式1）
[0013] 其中R为C1-5烷基，R’为H或CO2R，R’’为C1-5烷基、芳基、苄基、烯丙基、酯基或酰基。
[0014] 制备方法是从廉价的手性联萘酚出发经过羟基保护、3,3’位或3位酯代、羟基去保护、羟基三氟甲基磺酸酯保护、甲基化、溴代、胺化7步反应最终得到3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺。
[0015] 具体包括以下步骤：
[0016] （1）羟基保护反应：将氢化钠溶于四氢呋喃中，低温下加入手性联萘酚的四氢呋喃溶液，搅拌1-5h后，加入氯甲基甲醚，室温搅拌2-10h，加水析出中间体II，其中氢化钠和氯甲基甲醚的用量优选为联萘酚的3-5当量。
[0017] 对于羟基的保护不限于MOM，也可以是其它烷基醚、硅醚、羧酸酯或磺酸酯，但引入和去除保护基的方法不能影响到3,3’位（或3位）的酯基。
[0018] （2）3,3’位或3位酯代反应：将中间体II溶于乙醚或四氢呋喃中，-78℃~-20℃下加入nBuLi，搅拌2-24h后加入氯甲酸乙酯并反应过夜，反应液经后处理得中间体III。
[0019] 当3,3’位同时酯代时，nBuLi的用量为中间体II的2-4当量，优选2.5-4当量；氯甲酸乙酯的用量为中间体II的2-4当量，优选2.5-4当量；
[0020] 当3位单独酯代时，nBuLi的用量为中间体II的1-2当量，氯甲酸乙酯的用量为中间体II的1-2当量。
[0021] 使用nBuLi活化联萘骨架的3,3’位（或3位），再与氯甲酸乙酯反应实现联萘骨架的3,3’位（或3位）直接酯代，单取代或双取代反应主要取决于nBuLi和氯甲酸乙酯的用量。
[0022] （3）羟基去保护反应：把中间体III溶在四氢呋喃中加入6N盐酸溶液，加热反应1-10h，反应液经后处理得中间体IV。
[0023] （4）羟基的三氟甲基磺酸酯保护：把中间体IV、10-40mol% 4-二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，低温下加入2-4当量的三氟甲基磺酸酐，室温搅拌2-12h，反应液经后处理得中间体V。
[0024] （5）甲基化反应：将中间体V与5-10mol% 的钯盐催化剂溶于有机溶剂中，0℃下加入2-5当量的MeZnI 或Me2Zn，加热回流过夜，反应液经后处理得中间体VI；
[0025] 所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯，所述加热回流反应温度为90-120℃，反应时间为15-24h。
[0026] 甲基化是通过Negishi 交叉偶联反应实现，所述甲基化反应钯盐催化剂可以是Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、PdCl2(dppe)。
[0027] （6）溴代反应：将中间体VI、5-20mol% 引发剂、2-3当量的N-溴代琥珀酰亚胺溶于有机溶剂中，加热回流2-24h。反应液经后处理得中间体VII。
[0028] 所述有机溶剂为苯、四氯化碳或环己烷；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰。
[0029] （7）胺化反应：将中间体VII、3当量的氨基化合物溶于乙腈中，0-100℃反应2-24h。反应液经后处理得产物VIII。反应优选温度为20-80℃，更优选40-60℃。
[0030] 步骤（7）中，氨基化合物作为胺源合成叔胺，可以是C1-5脂肪胺、芳香胺、苄基胺、烯丙基胺、氨基羧酸酯或酰胺，且氨基的引入和保护基的脱除不能影响3,3’位（或3位）的酯基。
[0031] 3,3’位（或3位）直接酯代合成手性联萘叔胺是具有轴手性的联萘骨架，胺基通过亚甲基与联萘骨架2,2’位相连。
[0032] 叔胺去保护后可形成手性联萘仲胺催化剂，3,3’位（或3位）的酯基可进一步转变成醇、酸、胺等官能团。
[0033] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0034] 与已有联萘酚路线相比，本路线避免了反复的保护和去保护，合成步骤从12步减少至7步，合成效率大大提高；同时避免了昂贵的起始原料，总产率从22%提高到40%，合成成本大大降低，适合大规模生产。
附图说明
[0035] 图1：手性联萘酚合成3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺步骤图，其中R为C1-5烷基，R’为H或CO2R，R’’为C1-5烷基、芳基、苄基、烯丙基、酯基或酰基。
具体实施方式
[0036] 以下结合实施例来进一步解释本发明，但具体实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0037] 实 施 例 1 (R)-联 萘 酚 为 原 料 合 成 化 合 物 (R=H, (R)-ethyl4-allyl-4,5-dihydro-3H- dinaphtho [2,1-c:1’,2’-e]azepine-2-carboxylate)[0038] 1．(R)-2,2’-二甲氧基甲醚基-1,1’-联萘 ( )
[0039] 氮气保护下，往0℃的氢化钠 (12.0g, 60% in mineral oil, 300mmol) 四氢呋喃溶液中慢慢滴加 (R)-联萘酚 (28.6g, 100mmol) 的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌2h。0℃下往反应混合液滴加氯甲基甲醚 (23mL, 300mmol)，加完后室温搅拌3h。往反应混合物中缓慢加入水，析出白色固体，过滤后重结晶得 37.2g，产率大于99%。
[0040] 2．(R)-3-甲酸乙酯基-2,2′-二甲氧基甲醚基-1,1’-联萘 ( , R=H)[0041] 氮气保护下，把 (15g, 40mmol) 溶于四氢呋喃并置于-78℃。搅拌条件下往该溶液缓慢滴加nBuLi (2.5M in hexane, 24mL, 60mmol)，滴加完后搅拌6h，然后加入氯甲酸乙酯 (5.5mL, 60mmol)。于-78℃搅拌过夜后，升至室温加入80mL水终止反应，乙酸乙酯萃取 (100mL×3)，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂后浓缩过柱，得产物 (R=H) 14.2g，产率80%。
[0042] 中间体 (R=H)的检测结果为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s, Ar-H), 7.96 (2H, d, J = 9.2 Hz, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 7.0 Hz, Ar-H), 7.36-7.29 (3H, m, Ar-H),7.24-7.14 (2H, m, Ar-H), 5.15 (1H, d, J = 6.9 Hz, -CO2CHHCH3), 5.01 (1H, d, J =
6.9 Hz, -CO2CHHCH3), 4.78 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 11.9 Hz, -O-CH2-O-), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz, -O-CH2-O-), 3.17 (3H, s, -O-CH3), 3.56 (3H, s, -O-CH3), 1.44 (3H, t,
13
J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 153.0, 151.1, 135.6,
134.1, 132.7, 129.9, 129.6, 128.9, 128.2, 127.8, 127.7, 126.0, 125.7, 125.6,
124.1, 120.3, 116.4, 100.0, 94.9, 61.3, 56.1, 56.0, 14.4。
6.9 Hz, -CO2CHHCH3), 4.78 (2H, dd, J = 5.6 Hz, 11.9 Hz, -O-CH2-O-), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz, -O-CH2-O-), 3.17 (3H, s, -O-CH3), 3.56 (3H, s, -O-CH3), 1.44 (3H, t,
13
J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 153.0, 151.1, 135.6,
134.1, 132.7, 129.9, 129.6, 128.9, 128.2, 127.8, 127.7, 126.0, 125.7, 125.6,
124.1, 120.3, 116.4, 100.0, 94.9, 61.3, 56.1, 56.0, 14.4。
[0043] (R=CO2Et) 合成方法与 (R=H) 一样，溶剂改成乙醚，nBuLi和氯甲酸乙酯用量为Ⅱ的3倍当量。
[0044] (R=CO2Et)检测结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (2H, s, Ar-H),7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.38-7.34 (2H, m, Ar-H), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 4.86 (2H, d, J = 6.0 Hz, -CO2CH2CH3),
4.80 (2H, d, J = 6.0 Hz, -CO2CH2CH3), 4.44 (4H, q, J = 7.1 Hz, -O-CH2-O-), 2.48
13
(6H, s, -O-CH3), 1.44 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3)
166.3, 151.7, 135.7, 133.2, 129.6, 128.8, 128.4, 127.3, 126.4, 125.7, 125.3,
100.2, 61.4, 56.0, 14.3。
4.80 (2H, d, J = 6.0 Hz, -CO2CH2CH3), 4.44 (4H, q, J = 7.1 Hz, -O-CH2-O-), 2.48
13
(6H, s, -O-CH3), 1.44 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3)
166.3, 151.7, 135.7, 133.2, 129.6, 128.8, 128.4, 127.3, 126.4, 125.7, 125.3,
100.2, 61.4, 56.0, 14.3。
[0045] 3．(R)-3-甲酸乙酯基-1,1'-联萘-2,2’-二醇 ( , R=H)
[0046] 把 (R=H) (14.2g, 32mmol) 溶在四氢呋喃 (200mL) 中，加入HCl溶液 (6N,80mL)后于60℃搅拌2h。冷却后加入100mL水，乙酸乙酯萃取 (100mL×3)，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂后浓缩后得黄色固体，乙酸乙酯:正己烷 (10:1) 洗涤后得产物 (R=H)
10.5g，产率92%。
10.5g，产率92%。
[0047] (R=H)检测结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (1H, s, Ar-OH),9.73 (1H, s, Ar-H), 7.95-7.90 (2H, m, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H),
7.38-7.29 (4H, m, Ar-H), 7.25-7.16 (2H, m, Ar-H), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-H), 4.97 (1H, s, Ar-OH), 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 1.51 (3H, t,
13
J = 6.0 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 155.1, 151.6, 137.5,
133.8, 133.7, 130.3, 130.1, 130.0, 129.4, 128.4, 127.4, 126.7, 124.9, 124.7,
124.5, 123.5, 117.9, 114.7, 114.6, 114.3, 62.3, 14.3。
7.38-7.29 (4H, m, Ar-H), 7.25-7.16 (2H, m, Ar-H), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-H), 4.97 (1H, s, Ar-OH), 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 1.51 (3H, t,
13
J = 6.0 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 155.1, 151.6, 137.5,
133.8, 133.7, 130.3, 130.1, 130.0, 129.4, 128.4, 127.4, 126.7, 124.9, 124.7,
124.5, 123.5, 117.9, 114.7, 114.6, 114.3, 62.3, 14.3。
[0048] (R=CO2Et) 合成方法与 (R=H) 一样。 (R=CO2Et)检测结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (2H, s, Ar-OH), 8.69 (2H, s, Ar-H), 7.94-7.91 (2H, m, Ar-H), 7.35-7.32 (4H, m, Ar-H), 7.16-7.14 (2H, m, Ar-H), 4.54-4.50 (4H, m,13
-CO2CH2CH3), 1.50 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ
170.2, 154.2, 137.2, 132.8, 129.8, 129.4, 127.2, 124.7, 124.0, 117.0, 114.4,
62.0, 14.3。
-CO2CH2CH3), 1.50 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ
170.2, 154.2, 137.2, 132.8, 129.8, 129.4, 127.2, 124.7, 124.0, 117.0, 114.4,
62.0, 14.3。
[0049] 4．(R)-3-甲酸乙酯基-2,2′-二三氟甲磺酸基-1,1'-联萘 ( , R=H)[0050] 氮气保护下，往烧瓶中加入 (R=H) (10.5g, 29.4mmol)、DMAP（4-二甲氨基吡啶） (0.72g, 5.9mmol)、吡啶(80mL), 置于0℃。搅拌下滴加三氟甲磺酸酐 (15mL,88.2mmol)，加完后室温搅拌4h。把反应器置于0℃慢慢加入水，乙醚萃取 (100mL×3)，2N HCl洗涤，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂后浓缩得Ⅴ(R=H)17.9g，产率98%。检测结果为：
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s, Ar-H), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H),
8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz, Ar-H), 7.65-7.63 (2H, m, Ar-H), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 4.59-4.51 (1H, m, -CO2CHHCH3), 4.47-4.39 (1H, m, -CO2CHHCH3), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3).
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 145.6, 142.6, 135.2, 134.6, 133.2, 132.3,
131.3, 129.7, 129.4, 128.4, 128.1, 128.0, 127.3, 127.1, 127.0, 125.1, 123.9,
123.0, 119.3, 62.3, 14.0。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s, Ar-H), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H),
8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz, Ar-H), 7.65-7.63 (2H, m, Ar-H), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 4.59-4.51 (1H, m, -CO2CHHCH3), 4.47-4.39 (1H, m, -CO2CHHCH3), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3).
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 145.6, 142.6, 135.2, 134.6, 133.2, 132.3,
131.3, 129.7, 129.4, 128.4, 128.1, 128.0, 127.3, 127.1, 127.0, 125.1, 123.9,
123.0, 119.3, 62.3, 14.0。
[0051] (R=CO2Et) 合成方法与 (R=H) 一样。检测结果为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (2H, s, Ar-H), 8.09 (2H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.66-7.62 (2H, m, Ar-H),7.48-7.44 (2H, m, Ar-H), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 4.62-4.54 (2H, m, -CO2CH2CH3), 4.47-4.39 (2H, m, -CO2CH2CH3), 1.47 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3).
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 142.5, 135.5, 134.7, 131.3, 129.6, 129.4,
128.1, 127.5, 124.8, 123.9, 119.4, 116.2, 62.4, 14.0。
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 142.5, 135.5, 134.7, 131.3, 129.6, 129.4,
128.1, 127.5, 124.8, 123.9, 119.4, 116.2, 62.4, 14.0。
[0052] 5．(R)-3-甲酸乙酯基-2,2'-二甲基-1,1′-联萘 ( , R=H)
[0053] 氮气保护下，往烧瓶中加入Ⅴ(R=H) (17.9g, 28.8mmol)、PdCl2(dppf) (1.5g,2mmol)、四氢呋喃(130mL)，置于0℃。慢慢加入ZnMe2 (72mL, 1.2M in Toluene,
86.4mmol)。滴加完毕后加热回流过夜。冷却至室温，缓慢加入4N HCl溶液(150mL)，乙醚萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂后浓缩过柱，得产物 (R=H) 9.6g，产率
95%。
1
86.4mmol)。滴加完毕后加热回流过夜。冷却至室温，缓慢加入4N HCl溶液(150mL)，乙醚萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂后浓缩过柱，得产物 (R=H) 9.6g，产率
95%。
1
[0054] 检测结果：H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, s, Ar-H), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.45-7.37 (2H, m, Ar-H), 7.29-7.25 (1H, m, Ar-H), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.00 (2H, t, J = 8.6 Hz, Ar-H), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3),2.22 (3H, s, Ar-CH3), 2.01 (3H, s, Ar-CH3), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3).
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 137.1, 134.8, 134.5, 134.1, 133.6, 132.7,
132.2, 131.1, 130.8, 129.8, 129.0, 128.7, 128.2, 128.0, 127.7, 126.2, 125.9,
125.8, 125.6, 125.0, 61.1, 20.1, 17.9, 14.4。
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 137.1, 134.8, 134.5, 134.1, 133.6, 132.7,
132.2, 131.1, 130.8, 129.8, 129.0, 128.7, 128.2, 128.0, 127.7, 126.2, 125.9,
125.8, 125.6, 125.0, 61.1, 20.1, 17.9, 14.4。
[0055] (R=CO2Et) 合成方法与 (R=H)一样。检测结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (2H, s, Ar-H), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.35 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.21-7.16 (2H, m, Ar-H), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 4.37 (4H, q, J = 7.1 Hz, Ar-H, -CO2CH2CH3), 2.13 (6H, s, Ar-CH3), 1.38 (6H, t, J = 7.113
Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 136.8, 134.1, 133.8, 131.1,
129.8, 129.0, 128.4, 125.9, 125.7, 61.2, 17.9, 14.4。
Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 136.8, 134.1, 133.8, 131.1,
129.8, 129.0, 128.4, 125.9, 125.7, 61.2, 17.9, 14.4。
[0056] 6．(R)-3-甲酸乙酯基-2,2'-二溴甲基-1,1′-联萘 ( , R=H)
[0057] 氮气保护下，往烧瓶加入 (R=H) (9.6g, 27.3mmol)、AIBN（偶氮二异丁腈）(0.45g, 2.7mmol)、NBS（N-溴代琥珀酰亚胺）(10.7g)和环己烷 (75mL)，回流搅拌3h。冷却至室温，加入水至固体溶解，乙醚萃取 (80mL×3)，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂后浓缩过柱，得产物 (R=H) 12.2g，产率88%。检测结果：1H NMR (400 MHz) δ 8.65 (1H, s, Ar-H), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, t, J =
7.6 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H),
7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.07-7.03 (2H, m, Ar-H), 4.86 (1H, d, J = 9.7 Hz, Ar-CHH-Br), 4.58 (1H, d, J = 10.0 Hz, Ar-CHH-Br), 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 4.35 (1H, d, J = 10.4 Hz, Ar-CHH-Br), 4.19 (1H, d, J = 10.3
13
Hz, Ar-CHH-Br), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100MHz, CDCl3) δ
167.4, 136.4, 134.3, 133.8, 133.6, 133.2 (two peaks overlap), 132.3, 132.2,
129.6, 129.0, 128.8, 128.4, 128.1, 127.8, 127.7, 127.2, 127.0, 126.9, 126.7,
61.7, 32.5, 30.2, 14.3。
7.6 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H),
7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.07-7.03 (2H, m, Ar-H), 4.86 (1H, d, J = 9.7 Hz, Ar-CHH-Br), 4.58 (1H, d, J = 10.0 Hz, Ar-CHH-Br), 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 4.35 (1H, d, J = 10.4 Hz, Ar-CHH-Br), 4.19 (1H, d, J = 10.3
13
Hz, Ar-CHH-Br), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100MHz, CDCl3) δ
167.4, 136.4, 134.3, 133.8, 133.6, 133.2 (two peaks overlap), 132.3, 132.2,
129.6, 129.0, 128.8, 128.4, 128.1, 127.8, 127.7, 127.2, 127.0, 126.9, 126.7,
61.7, 32.5, 30.2, 14.3。
[0058] 对于 (R=CO2Et) 合成方法与 (R=H) 一样。检测结果：1H NMR (400 MHz) δ 8.59 (2H, s, Ar-H), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.31-7.19 (2H, m, Ar-H), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 4.72 (2H, d, J = 9.7 Hz, Ar-CH2-Br), 4.59 (2H, d, J = 9.8 Hz, Ar- CH2-Br), 4.45 (4H, q, J = 7.113
Hz, -CO2CH2CH3), 1.44 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100MHz, CDCl3) δ
166.3, 134.9, 132.6, 132.4, 132.3, 131.2, 128.1, 127.9, 127.5, 126.7, 126.1,
60.7, 29.7, 13.3。
Hz, -CO2CH2CH3), 1.44 (6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100MHz, CDCl3) δ
166.3, 134.9, 132.6, 132.4, 132.3, 131.2, 128.1, 127.9, 127.5, 126.7, 126.1,
60.7, 29.7, 13.3。
[0059] 7．(R)-ethyl 4-allyl-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1’,2’-e]azepine-2-carboxylate (化合物 , R=H)
[0060] 往烧瓶中加入 (R=H) (12.2g, 24mmol)、乙腈(75mL)、烯丙胺 (5.4mL,72mmol)，加热至50℃搅拌5h。冷却至室温，浓缩过柱得产物 (R=H) 7.3g，产率75%。
1
检测结果：H NMR (400 MHz) δ 8.56 (1H, s, Ar-H), 8.00-7.92 (3H, m, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.48-7.20 (6H, m, Ar-H), 6.05-5.94 (1H, m, -CH=CH2),
5.21-5.15 (2H, m, -CH=CH2), 4.78 (1H, d, J = 12.8 Hz, -CHHN-), 4.46 (2H, q, J =
7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 3.75 (1H, d, J = 12.4 Hz, -CHHN-), 3.24 (1H, dd, J = 6.6 Hz, J = 13.4 Hz, -NCHHCH-), 3.14 (1H, d, J = 12.4 Hz, -NCHHCH-), 3.04-3.00 (2H, m,
13
-CH2N-), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.1,
137.4, 136.3, 134.5, 133.3, 133.1, 132.7, 132.0, 131.8, 131.6, 131.4, 129.2,
129.2, 128.7, 128.4, 127.8, 127.6, 127.5, 127.2, 126.3, 125.9, 125.5, 117.6,
61.5, 58.7, 54.7, 49.9, 14.4。
1
检测结果：H NMR (400 MHz) δ 8.56 (1H, s, Ar-H), 8.00-7.92 (3H, m, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.48-7.20 (6H, m, Ar-H), 6.05-5.94 (1H, m, -CH=CH2),
5.21-5.15 (2H, m, -CH=CH2), 4.78 (1H, d, J = 12.8 Hz, -CHHN-), 4.46 (2H, q, J =
7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 3.75 (1H, d, J = 12.4 Hz, -CHHN-), 3.24 (1H, dd, J = 6.6 Hz, J = 13.4 Hz, -NCHHCH-), 3.14 (1H, d, J = 12.4 Hz, -NCHHCH-), 3.04-3.00 (2H, m,
13
-CH2N-), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.1,
137.4, 136.3, 134.5, 133.3, 133.1, 132.7, 132.0, 131.8, 131.6, 131.4, 129.2,
129.2, 128.7, 128.4, 127.8, 127.6, 127.5, 127.2, 126.3, 125.9, 125.5, 117.6,
61.5, 58.7, 54.7, 49.9, 14.4。
[0061] 对于 (R=CO2Et) 合成方法与 (R=H) 一样。检测结果：1H NMR (400 MHz) δ 8.58 (2H, s, Ar-H), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.50 (2H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H), 7.32 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.00-5.94 (1H, m, -CH=CH2), 5.14-5.10 (2H, m, -CH=CH2), 4.79 (2H, d, J = 12.9 Hz, -CH2N-),4.47 (4H, q, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3), 3.30 (1H, dd, J = 6.0 Hz, J = 13.5 Hz, -NCHHCH-), 2.97 (2H, d, J = 12.9 Hz, -CH2N-), 2.93-2.91 (1H, m, -NCHHCH-), 1.47
13
(6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.0, 136.9, 136.4,
132.7, 131.9, 131.7, 129.3, 128.9, 128.0, 127.2, 126.3, 117.1, 61.5, 58.8,
49.7, 14.4。
13
(6H, t, J = 7.1 Hz, -CO2CH2CH3). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.0, 136.9, 136.4,
132.7, 131.9, 131.7, 129.3, 128.9, 128.0, 127.2, 126.3, 117.1, 61.5, 58.8,
49.7, 14.4。