一种法舒地尔的晶型Ⅲ及其制备方法和用途转让专利
申请号 : CN201010622364.5
文献号 : CN102060845B
文献日 : 2013-07-03
发明人 : 姚小青 , 孙长海 , 董凯 , 张存彦 , 徐山 , 王瑞卿
申请人 : 天津红日药业股份有限公司
摘要 :
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种法舒地尔的Ⅲ晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法舒地尔Ⅴ晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.480、13.620、14.780、16.700、20.500、20.800、21.540、24.580、25.540度2θ处有峰有特征峰，本发明提供的制备方法，本发明的盐酸法舒地尔晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点，适于工业生产，本发明还进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。
权利要求 :
1.一种制备盐酸法舒地尔III晶型的方法，其特征在于，步骤如下：
200g 5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过减压浓缩，至没有二氯甲烷溶液蒸出为止，加入100mL乙酸乙酯缓慢的搅拌，然后不断缓慢加入200mL乙酸乙酯，
0℃冷却，搅拌20分钟得到白色固体，抽滤，干燥，得200g白色粉末状法舒地尔游离碱固体；
取上述法舒地尔游离碱固体，以1200mL二氯甲烷溶解，加入浓盐酸成盐，萃取、分离，分出微黄色水相500mL，旋干，加入正丁醇∶水＝4∶6体系精制，对盐酸法舒地尔溶液，自然冷却，过滤，80℃干燥，得结晶170g。
2.一种制备盐酸法舒地尔III晶型的方法，其特征在于，步骤如下：
200g5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过减压浓缩，至没有二氯甲烷溶液蒸出为止，加入300mL乙酸乙酯缓慢的搅拌，20℃冷却，搅拌30分钟得到白色固体，抽滤，干燥，得190g白色粉末状法舒地尔游离碱固体；
取上述法舒地尔游离碱固体，以1200mL二氯甲烷溶解上述游离碱固体，加入5mol/L盐酸使成盐，萃取、分离，分出微黄色水相500mL，旋干，以正丁醇∶水＝3∶7体系精制，对盐酸法舒地尔溶液，自然冷却，过滤，80℃干燥，得固体结晶170g。
说明书 :
一种法舒地尔的晶型Ⅲ及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及一种化学药物盐酸法舒地尔的晶型。本发明还涉及使用这种晶型改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。 背景技术
[0002] 法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，Fasudil]是一种新型异喹啉磺胺衍生物。其分子量为327.83，分子式为C14H17N302S·HCl：
[0003]
[0004] 法舒地尔对缺血性脑血管病有治疗作用，可解除脑血管痉挛，增加脑血流量，并发挥脑保护作用，防治慢性缺血性脑血管痉挛。盐酸法舒地尔是国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂(参见林香玉等，Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的治疗研究，中国现代药物应用，2008，2(13)23-4；张祖余等，盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死43例临床观察，山东医药，2008，48(41)104-104)。具有诱导成年脑内源性神经干细胞再生的作用(参见中国专利申请200910016702.8)。
[0005] 法舒地尔有多种制备方法，目前采用的制备方法中使用了硅胶柱层析的方 法，该方法中的硅胶为污染大，不易回收的试剂，生产成本高，且硅胶柱层析生产周期长，很大情况下不利于生产规模的扩大。
发明内容
[0006] 本发明提供了一种法舒地尔游离碱的制备方法，并且经过成盐其在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性，并且具有独特性质的盐酸法舒地尔晶型。
[0007] 本发明提供一种盐酸法舒地尔的III晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100m A，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在6.480、13.620、14.780、16.700、20.500、20.800、21.540、24.580、25.540度2θ处有峰。
[0008] 本发明的盐酸法舒地尔的晶型具有以下光谱学特性和物理化学特性： [0009] 1.X-粉末衍射
[0010] 采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100m A。其X粉末衍射具有如下特征峰： 表1
[0011]峰数 角(2θ) d-值 强度(Cps) I/I0
1 6.840 12.9123 25104 25
2 10.100 8.7507 2327 2
3 11.640 7.5962 1442 1
4 12.720 6.9536 1809 2
5 13.620 6.4960 6970 7
6 14.780 5.9887 6320 6
7 16.160 5.4803 3990 4
8 16.700 5.3042 11038 11
9 17.560 5.0464 6072 6
10 18.960 4.6768 1619 2
11 20.500 4.3288 98949 100
12 20.800 4.2670 7680 8
13 21.540 4.1221 8943 9
14 22.020 4.0333 2707 3
15 24.160 3.6807 3070 3
16 24.580 3.6187 13921 14
17 25.540 3.4848 7697 8
18 27.420 3.2500 5778 6
19 28.320 3.1488 3691 4
20 30.040 2.9723 3471 4
21 30.320 2.9455 4284 4
22 31.320 2.8537 1442 1
23 32.660 2.7396 2240 2
24 33.320 2.6868 3772 4
25 34.460 2.6005 5997 6
26 36.120 2.4847 1220 1
27 36.980 2.4288 4666 5
28 39.360 2.2873 3406 3
29 40.760 2.2119 1767 2
30 41.620 2.1682 4192 4
31 43.500 2.0787 1810 2
32 43.880 2.0616 2147 2
33 44.760 2.0231 2223 2
1 6.840 12.9123 25104 25
2 10.100 8.7507 2327 2
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5 13.620 6.4960 6970 7
6 14.780 5.9887 6320 6
7 16.160 5.4803 3990 4
8 16.700 5.3042 11038 11
9 17.560 5.0464 6072 6
10 18.960 4.6768 1619 2
11 20.500 4.3288 98949 100
12 20.800 4.2670 7680 8
13 21.540 4.1221 8943 9
14 22.020 4.0333 2707 3
15 24.160 3.6807 3070 3
16 24.580 3.6187 13921 14
17 25.540 3.4848 7697 8
18 27.420 3.2500 5778 6
19 28.320 3.1488 3691 4
20 30.040 2.9723 3471 4
21 30.320 2.9455 4284 4
22 31.320 2.8537 1442 1
23 32.660 2.7396 2240 2
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31 43.500 2.0787 1810 2
32 43.880 2.0616 2147 2
33 44.760 2.0231 2223 2
[0012] 2.熔化/分解温度
[0013] 用Mettler Toledo DSC 822e差示扫描量热计测定法舒地尔的熔化/分解温度。将5.9900mg法舒地尔置于其中，以约10℃/分钟的升温速度加热。熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。法舒地尔的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响。此晶型的熔化/分解温度为214～221℃。
[0014] 3.红外光谱
[0015] 固态FT红外光谱带的峰位置3437.65cm-1NH伸缩振动，1614.15cm-1、1584.78 cm-1是异喹啉骨架伸缩振动，1336.29cm-1是SO2不对称伸缩振动，1156.88cm-1是SO2对称伸缩振动。
[0016] 4.13C核磁共振谱
[0017] 法舒地尔的13C核磁光谱的实例如附图4所示，通过分析，法舒地尔晶型110～160ppm的是异喹啉上的碳共振。
[0018] 本发明还包括，本发明的盐酸法舒地尔晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过减压浓缩，至没有二氯甲烷溶液蒸出为止，加入乙酸乙酯，搅拌，冷却，得到白色固体，抽滤，干燥。
[0019] 以二氯甲烷溶解上述精制后的游离碱，盐酸成盐，萃取、分离，分出微黄色水相，旋干，以正丁醇/水体系精制，对盐酸法舒地尔固体溶液，自然冷却，过滤，干燥。 [0020] 优选的制备方法见实施例。
[0021] 本发明还包括：
[0022] 本发明的盐酸法舒地尔晶型与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
[0023] 所述药用载体包括任何适宜的载体，可以选自下述赋形剂中的一种或多种：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
[0024] 其中每单位制剂中含有本发明盐酸法舒地尔晶型为5～500mg。
[0025] 上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。
[0026] 本发明进一步公开了该盐酸法舒地尔晶体在治疗血管收缩引起的相关各种病症的应用。其中所述相关的各种病症包括脑栓塞、脑缺血、脑损伤、椎底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛。
[0027] 本发明的盐酸法舒地尔是以乙酸乙酯结晶游离碱，再经过成盐、精制得到的新晶型。
[0028] 本发明的盐酸法舒地尔晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的盐酸法舒地尔晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
附图说明
[0029] 附图1表示的是法舒地尔的X-射线粉末衍射图。
[0030] 附图2表示的是法舒地尔的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
[0031] 附图3表示的是法舒地尔的红外(IR)光谱。
[0032] 附图4表示的是法舒地尔的13C NMR光谱图
具体实施方式
[0033] 本发明将结合下列实验例或实施例做进一步详细描述，但应当理解，下述实施例仅仅用于阐述和解释本发明，而并不限制本发明的范围。
[0034] 实施例1：
[0035] 200g 5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过减压浓缩，至没有二氯甲烷溶液蒸出为止，加入100mL乙酸乙酯缓慢的搅拌，然后不断缓慢加入200mL乙酸乙酯，冷却，搅拌20分钟得到白色法舒地尔游离碱固体，抽滤，干燥。
[0036] 将1200mL二氯甲烷溶解上述法舒地尔游离碱固体，加入盐酸成盐，萃取、分离，分出微黄色水相500mL，旋干，以正丁醇/水体系精制，对盐酸法舒地尔溶液，自然冷却，过滤，80℃干燥，即得。
[0037] 实施例2：
[0038] 200g 5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过减压浓缩，至没有二氯甲烷溶液蒸出为止，加入100mL乙酸乙酯缓慢的搅拌，然后不断缓慢加入200mL乙酸乙酯，0℃冷却，搅拌20分钟得到白色固体，抽滤，干燥，得200g 白色粉末状法舒地尔游离碱固体。
[0039] 取上述法舒地尔游离碱固体，以1200mL二氯甲烷溶解，加入浓盐酸成盐，萃取、分离，分出微黄色水相500mL，旋干，加入正丁醇∶水＝4∶6体系精制，对盐酸法舒地尔溶液，自然冷却，过滤，80℃干燥，得结晶170g。
[0040] 实施例3：
[0041] 200g5-磺酰氯异喹啉与高哌嗪的取代物的二氯甲烷溶液经过减压浓缩，至没有二氯甲烷溶液蒸出为止，加入300mL乙酸乙酯缓慢的搅拌，20℃冷却，搅拌30分钟得到白色固体，抽滤，干燥，得190g白色粉末状法舒地尔游离碱固体。
[0042] 取上述法舒地尔游离碱固体，以1200mL二氯甲烷溶解上述游离碱固体，加入5mol/L盐酸使成盐，萃取、分离，分出微黄色水相500mL，旋干，以正丁醇∶水＝3∶7体系精制，对盐酸法舒地尔溶液，自然冷却，过滤，80℃干燥，得固体结晶170g。