一种黄豆苷元磷脂复合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种黄豆苷元磷脂复合物以及该磷脂复合物的制备方法。该磷脂复合物包括黄豆苷元和磷脂，其中黄豆苷元与磷脂的质量比为1∶0.4～25。其制备方法为：取黄豆苷元和磷脂，加入水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂，高速剪切成乳状液；然后将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到有机溶剂中，加热至60℃减压回流，保温搅拌2～10小时，回收有机溶剂，干燥，粉碎即得。该黄豆苷元磷脂复合物的复合率大于90％，质量稳定，在水中的表观溶解度提高了3～5倍，在正辛醇中的表观溶解度提高了5～10倍，生物利用度提高为黄豆苷元原料药的3～10倍。制备的黄豆苷元磷脂复合物，可进一步制备成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或口服混悬液。

权利要求

1.一种黄豆苷元磷脂复合物，其特征在于，该磷脂复合物包含黄豆苷元和磷脂；其中，黄豆苷元与磷脂的质量比为1∶0.4～25，其中，所述磷脂复合物通过如下方法制备：取黄豆苷元和磷脂，加入水-乙醇为

1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂，高速剪切成乳状液；然后将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到有机溶剂中，加热至60℃减压回流，保温搅拌2～10小时，回收有机溶剂，干燥，粉碎即得，其中，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱中，其中，所述黄豆苷元与水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂的比例为1∶2～

10(w/v)，

其中，所述黄豆苷元与有机溶剂的比例为1∶100～5000(w/v)，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、四氢呋喃和异丙醇中。

2.根据权利要求1所述的黄豆苷元磷脂复合物，其特征在于，黄豆苷元与磷脂的质量比为1∶3～25。

3.根据权利要求2所述的黄豆苷元磷脂复合物，其特征在于，黄豆苷元与磷脂的质量比为1∶10～25。

4.权利要求1～3中任一项所述的黄豆苷元磷脂复合物的制备方法，其特征在于，取黄豆苷元和磷脂，加入水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂，高速剪切成乳状液；然后将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到有机溶剂中，加热至60℃减压回流，保温搅拌2～10小时，回收有机溶剂，干燥，粉碎即得，其中，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱中，其中，所述黄豆苷元与水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂的比例为1∶2～

10(w/v)，

其中，所述黄豆苷元与有机溶剂的比例为1∶100～5000(w/v)，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、四氢呋喃和异丙醇中。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的黄豆苷元磷脂复合物，其特征在于，可进一步制备成包括片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和口服混悬液的口服制剂。

说明书

一种黄豆苷元磷脂复合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种黄豆苷元磷脂复合物，它能同时增加黄豆苷元的水溶性和脂溶性，从而提高其体内生物利用度。本发明还涉及该黄豆苷元磷脂复合物的制备方法。

背景技术

[0002] 黄豆苷元(Daidzein)又名大豆苷元、大豆黄素，是从豆科植物野葛和粉葛的干燥根或大豆中提取分离而得的一种异黄酮类化合物。黄豆苷元是大豆异黄酮的主要成分。药理实验表明，黄豆苷元具有扩张冠状动脉、股动脉、脑动脉，增加血流量的作用。它能减少心肌耗氧量，改善心功能。合成的黄豆苷元有明显的抗缺氧作用，临床观察表明疗效与葛根总黄酮疗效相似。它能够增加麻醉狗的冠脉血流量，增进缺血心肌的侧枝循环和心肌氧消耗。减轻冠心病患者的心绞痛和改善心电图的缺血性变化。另外，研究表明，黄豆苷元还有雌激素样作用以及抗真菌活性，并有抗脂酶作用。临床上主要用于治疗高血压、冠心病及脑神经性疾病，还可用于预防突发性耳聋、更年期综合症、心绞痛、心肌梗塞、老年痴呆、骨质疏松等症。

[0003] 黄豆苷元属异黄酮结构，其结构式如下。目前，临床上都应用黄豆苷元片剂口服治疗心血管疾病。但是，黄豆苷元片剂的口服生物利用度很低，主要原因是黄豆苷元药物本身的水溶性和脂溶性均很小，口服后难以透过细胞膜被吸收，所以，这限制了黄豆苷元在临床上的应用。为了提高黄豆苷元的口服生物利用度，有通过对黄豆苷元进行结构改造，即以甲氧基、羟基、氨基、乙酰氨基等极性基团对异黄酮结构的4位或7位进行取代，也有通过环糊精包合或固体分散体的方法试图增加黄豆苷元的水溶性，从而增加黄豆苷元的口服生物利用度。中国专利文献“大豆异黄酮磷脂复合物及其制备方法”(CN1799548)和“制备大豆异黄酮磷脂复合物的工艺方法”(CN1799549)提供了一种包括黄豆苷元的磷脂复合物及其制备方法，它是将大豆异黄酮混合后，加入到一种介电常数小的有机溶剂中，加热搅拌，减压蒸干后即得磷脂复合物。这种磷脂复合物能增加药物的水溶性，几乎能全部溶于水中。但令人遗憾的是，形成磷脂复合物后仍然不能溶于氯仿和乙醇，说明脂溶性没有改变，也没有有关生物利用度变化的启示。如果能同时提高黄豆苷元的水溶性和脂溶性，无疑对提高它的生物利用度是最有利的。

[0004]

[0005] 黄豆苷元的结构式

[0006] 磷脂复合物(phospholipid complex)系指药物与磷脂在非质子传递体系溶剂中，以一定比例结合而形成的复合物。黄酮及异黄酮类化合物对磷脂有特殊的亲和力，而磷脂本身是细胞膜的主要组成成分，具有两亲性。两者复合得到的磷脂复合物，有利于改善药物与细胞膜的亲和力，增加药物亲水性和亲脂性，对于促进药物在胃肠道内吸收、提高体内生物利用度有积极意义。在试图以文献(刘安昌等。姜黄素磷脂复合物的制备及其形成机制研究。中国中药杂志，33(17)：2112；张玉芝等。续断总皂苷磷脂复合物制备工艺及大鼠在体肠吸收研究。中成药，30(7)：972)中常规制备磷脂复合物的方法制备黄豆苷元磷脂复合物的过程中，本发明人发现，黄豆苷元磷脂复合物存在一些问题：由于黄豆苷元在水和一些药剂学上常用的有机溶剂如乙醇、丙酮、二氯甲烷等中溶解度小，与磷脂反应的过程中是以非分子状态进行，在这种情况下，反应不完全，结果是黄豆苷元和磷脂的反应的复合率低，形成的磷脂复合物稳定性差，生物利用度低。

发明内容

[0007] 本发明的一个目的在于提供一种黄豆苷元磷脂复合物，此复合物能同时增加黄豆苷元的水溶性和脂溶性，从而增加黄豆苷元的生物利用度。

[0008] 本发明的另一目的是提供一种上述黄豆苷元磷脂复合物的制备方法。利用这种方法，可以提高黄豆苷元与磷脂的复合率，形成稳定的黄豆苷元磷脂复合物。

[0009] 根据本发明的一个目的，本发明提供了一种黄豆苷元磷脂复合物，其包含黄豆苷元和磷脂，其中黄豆苷元与磷脂的质量比为1∶0.4～25，优选为1∶3～25，更优选为：1∶10～25。

[0010] 所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱中。

[0011] 本发明的黄豆苷元磷脂复合物，与黄豆苷元相比，在水中的表观溶解度提高了3～5倍，在正辛醇中的表观溶解度提高了5～10倍，生物利用度提高了3～10倍。

[0012] 根据本发明的另一个目的，本发明提供了上述黄豆苷元磷脂复合物的制备方法：取黄豆苷元和磷脂，加入水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂，高速剪切成乳状液；
然后将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到有机溶剂中，加热至60℃回流，保温搅拌2～10小时，回收有机溶剂，干燥，粉碎即得。

[0013] 在上述制备方法中，黄豆苷元与水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂的比例为1∶2～10(w/v)。

[0014] 在上述制备方法中，黄豆苷元与有机溶剂的比例为1∶100～5000(w/v)。

[0015] 在上述制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、四氢呋喃和异丙醇中。

[0016] 在上述制备方法中，所述的高速剪切是使用高速剪切机以10000～20000rpm的速度进行的。

[0017] 本发明的黄豆苷元磷脂复合物，可进一步制备成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或口服混悬液。

[0018] 有益效果：磷脂复合物常规的制备方法是将药物和磷脂混合后，加入有机溶剂中，在一定的温度下反应一段时间后，减压蒸干后即得磷脂复合物。

[0019] 用常规方法制备黄豆苷元磷脂复合物后，测定复合率，即利用黄豆苷元不溶于二氯甲烷，黄豆苷元磷脂复合物溶于二氯甲烷的特征，将制得的产物用二氯甲烷提取，测定二氯甲烷中黄豆苷元的量，然后用该量除以投料时所用的黄豆苷元的量得到黄豆苷元磷脂复合物的复合率。结果发现，常规方法得到的黄豆苷元磷脂复合物的复合率只有40％～50％，即有一半以上的黄豆苷元没有形成复合物。

[0020] 用差示扫描量热分析仪测定常规方法制备的黄豆苷元磷脂复合物的DSC图，显示黄豆苷元原料的相变峰在黄豆苷元磷脂复合物形成以后消失，证明形成了磷脂复合物。半个月后，再次测定该黄豆苷元磷脂复合物的DSC时，发现黄豆苷元的相变峰又出现了，证明该黄豆苷元磷脂复合物不稳定，黄豆苷元和磷脂分离开来。

[0021] 分析可能的原因是由于黄豆苷元在水和一些药剂学上常用的有机溶剂如乙醇、丙酮、二氯甲烷等中溶解度都很小，难以将黄豆苷元完全溶解在其中，所以与磷脂反应的过程中黄豆苷元实际上是以非分子状态进行，在这种情况下，反应不完全，黄豆苷元和磷脂的复合率就会低，形成的磷脂复合物稳定性差，所以应用磷脂复合物提高黄豆苷元水溶性和脂溶性的效果受到很大的影响，其磷脂复合物生物利用度必然较低。

[0022] 为了解决上述常规方法制备的黄豆苷元磷脂复合物中存在的问题，对黄豆苷元磷脂复合物的制备过程加以特殊的处理，共分成两步制备，即先取黄豆苷元和磷脂，加入水-乙醇为1∶9～9∶1(v/v)的混合溶剂，高速剪切成乳状液；然后将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到有机溶剂中反应，制成最终的黄豆苷元磷脂复合物。

[0023] 测定制得的黄豆苷元磷脂复合物的复合率和稳定性，发现复合率可达90％以上，比常规方法提高近一倍。两年后测定的DSC图中，没有出现黄豆苷元的相变峰，证明依然是稳定的黄豆苷元磷脂复合物。而黄豆苷元磷脂复合物，与黄豆苷元相比，在水中的表观溶解度提高了3～5倍，在正辛醇中的表观溶解度提高了5～10倍，其亲水性和亲脂性有了很大的改善。口服后体内药物的溶解性能以及对生物膜的透过能力得到了进一步的提高，因此生物利用度能提高3～10倍。

附图说明

[0024] 图1为本发明的黄豆苷元磷脂复合物、磷脂、黄豆苷元-磷脂物理混合物以及黄豆苷元的DSC谱图。

[0025] 图2为黄豆苷元、磷脂、黄豆苷元-磷脂物理混合物以及本发明的黄豆苷元磷脂复合物的X-衍射谱图。

[0026] 图3为黄豆苷元、黄豆苷元-磷脂物理混合物以及本发明的黄豆苷元磷脂复合物在大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0027] 下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

[0028] 制备实施例

[0029] 黄豆苷元原料来源于陕西慧科植物开发有限公司；大豆磷脂来源于上海太伟药业有限公司；蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱来源于德国Lipoid公司；淀粉、羧甲基纤维素钠来源于山东曲阜天利辅料有限公司；微晶纤维素来源于日本旭化成辅料公司；聚维酮来源于美国国际特品有限公司；高速剪切机为FLUKO FA25。

[0030] 实施例1

[0031] 取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂0.4g，加入2.5mL水-乙醇(1∶9)的混合溶剂，10000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到500mL异丙醇中，加热至
60℃减压回流，保温搅拌3小时，回收异丙醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为90％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解-1 -1
度为6.20μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为2650μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成片剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
25200ng·h·mL 。

[0032] 实施例2

[0033] 取黄豆苷元1.0g和蛋黄卵磷脂25g，加入5mL水-乙醇(1∶1)的混合溶剂，15000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到1000mL乙醇中，加热至
60℃减压回流，保温搅拌2小时，回收乙醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为100％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解-1 -1
度为10.02μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为5275μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成胶囊，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
83000ng·h·mL 。

[0034] 实施例3

[0035] 取黄豆苷元1.0g和蛋黄卵磷脂20g，加入10mL水-乙醇(9∶1)的混合溶剂，18000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到4000mL甲醇中，加热至
60℃减压回流，保温搅拌9小时，回收甲醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为98％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解度-1 -1
为8.16μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为4224μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成颗粒剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
58114ng·h·mL 。

[0036] 实施例4

[0037] 取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂10g，加入7mL水-乙醇(1∶2)的混合溶剂，20000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到800mL乙醇中，加热至60℃减压回流，保温搅拌4小时，回收乙醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为97％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解度为-1 -1
8.16μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为3960μg·mL 。将该磷脂复合物加入羧甲基纤-1
维素钠后制成口服混悬液，测定生物利用度，其AUC0-∞为55189ng·h·mL 。

[0038] 实施例5

[0039] 取黄豆苷元1.0g和氢化大豆磷脂6g，加入4mL水-乙醇(1∶3)的混合溶剂，15000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到600mL乙醚中，加热至60℃减压回流，保温搅拌5小时，回收乙醚，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为95％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解度为-1 -1
7.14μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为3168μg·mL 。将该磷脂复合物加入10％乙醇-1
后制成口服液，测定生物利用度，其AUC0-∞为51387ng·h·mL 。

[0040] 实施例6

[0041] 取黄豆苷元1.0g和氢化蛋黄卵磷脂0.5g，加入5mL水-乙醇(1∶1.5)的混合溶剂，15000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到5000mL乙醇中，加热至60℃减压回流，保温搅拌2小时，回收乙醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为91％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，测定其表观溶解度和大鼠体内生物利用度。测得的数据见表1及表2，并将该磷脂复合物填充入胶囊后制成胶囊剂。

[0042] 实施例7

[0043] 取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂3.5g，加入5mL水-乙醇(1∶3)的混合溶剂，10000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到1000mL四氢呋喃中，加热至
60℃减压回流，保温搅拌2小时，回收四氢呋喃，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为92％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解-1 -1
度为6.57μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为2919μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成片剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
39652ng·h·mL 。

[0044] 实施例8

[0045] 取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂5.5g，加入4mL水-乙醇(1∶6)的混合溶剂，10000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到1000mL丙酮中，加热至
60℃减压回流，保温搅拌3小时，回收丙酮，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为95％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解度-1 -1
为7.03μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为3064μg·mL 。将该磷脂复合物加淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成颗粒剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
50243ng·h·mL 。

[0046] 实施例9

[0047] 取黄豆苷元1.0g和蛋黄卵磷脂7.5g，加入8mL水-乙醇(1∶5.5)的混合溶剂，18000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到800mL乙醇中，加热至60℃减压回流，保温搅拌4小时，回收乙醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为96％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解-1 -1度为7.94μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为3616μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成片剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
52694ng·h·mL 。

[0048] 实施例10

[0049] 取黄豆苷元1.0g和磷脂酰乙醇胺3g，加入5mL水-乙醇(1∶1.5)的混合溶剂，15000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到5000mL乙醇中，加热至60℃减压回流，保温搅拌2小时，回收乙醇，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为92％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解-1 -1度为6.44μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为2896μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成胶囊，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
38163ng·h·mL 。

[0050] 实施例11

[0051] 取黄豆苷元1.0g和二棕榈酰磷脂酰胆碱4g，加入5mL水-乙醇(1∶3)的混合溶剂，15000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到1000mL四氢呋喃中，加热至60℃减压回流，保温搅拌2小时，回收四氢呋喃，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为94％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观-1 -1溶解度为6.79μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为3024μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成片剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
46198ng·h·mL 。

[0052] 实施例12

[0053] 取黄豆苷元1.0g和二硬脂酰磷脂酰胆碱5g，加入4mL水-乙醇(1∶6)的混合溶剂，10000rpm高速剪切成乳状液。将黄豆苷元乳状液缓缓滴入到1000mL丙酮中，加热至60℃减压回流，保温搅拌3小时，回收丙酮，干燥，粉碎即得黄豆苷元磷脂复合物。测得其复合率为95％。DSC测定中黄豆苷元磷脂复合物无相变峰出现，在水中的表观溶解-1 -1度为7.01μg·mL ，在正辛醇中的表观溶解度为3002μg·mL 。将该磷脂复合物加入淀粉和微晶纤维素，并以聚维酮为粘合剂制粒后制成片剂，测定生物利用度，其AUC0-∞为-1
49188ng·h·mL 。

[0054] 测试实施例

[0055] 下面通过对本发明黄豆苷元磷脂复合物的结构测定、在水中和正辛醇中的溶解度、以及大鼠体内生物利用度比较，进一步说明本发明黄豆苷元磷脂复合物能同时增加黄豆苷元的水溶性和脂溶性，从而增加其生物利用度的效果。

[0056] 一、差示扫描量热分析(仪器：METTLER TOLEDO DSC822)

[0057] 取本发明制备实施例11的黄豆苷元磷脂复合物、磷脂、黄豆苷元-磷脂物理混合物(将黄豆苷元和磷脂直接混合均匀即可)、黄豆苷元分别进行差示扫描量热分析，结果见图1。图1中从上至下分别代表本发明的黄豆苷元磷脂复合物、磷脂、黄豆苷元-磷脂物理混合物、黄豆苷元的差示扫描量热分析DSC图。结果可见，本发明的黄豆苷元磷脂复合物，其相变峰消失，说明黄豆苷元与磷脂以非共价键结合。所以其水溶性和脂溶性发生明显改变。

[0058] 二、X衍射谱图(仪器：RIGAKU X-RAY DIFFRACTMETER D/MAX2550V)

[0059] 取黄豆苷元、磷脂、黄豆苷元-磷脂物理混合物、本发明制备实施例11黄豆苷元磷脂复合物分别进行X衍射分析，结果见图2。图2中从上至下分别代表黄豆苷元、磷脂、黄豆苷元-磷脂物理混合物、本发明的黄豆苷元磷脂复合物的X衍射谱图。结果可见，本发明的黄豆苷元磷脂复合物，其X衍射谱图接近于磷脂。说明其水溶性和脂溶性均发生明显改变。

[0060] 三、表观溶解度的测定

[0061] 分别称取过量黄豆苷元、黄豆苷元-磷脂物理混合物及本发明制备实施例6的黄豆苷元磷脂复合物于含有水(或正辛醇)的具塞锥形瓶中，置于37℃恒温摇床中，100rpm充分振荡48h，使其充分溶解以达到饱和。取出后3000rpm离心10min，0.45μm微孔滤膜过滤后并适当稀释后，分别注入液相色谱仪(AGILENT 1100)(ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水(35∶65，v/v)；检测波长：248nm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min)测定三份样品在水和正辛醇中的表观溶解度。结果见表1。由表1的结果可知，本发明的黄豆苷元磷脂复合物，在水和正辛醇中的表观溶解度比黄豆苷元均有显著性提高，水溶性和脂溶性分别提高为黄豆苷元的3.1倍和5.4倍。

[0062] 表1在水中和正辛醇中的表观溶解度(x±S，n＝3)

[0063]

[0064] 四、大鼠体内生物利用度测定

[0065] 取健康SD大鼠18只，雄性，体重200-220g，随机分成3组，每组6只。分别灌胃给予上述黄豆苷元、黄豆苷元-磷脂物理混合物以及本发明制备实施例6的黄豆苷元磷脂复合-1物的CMC-Na混悬液，给药剂量均为20mg·kg 。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。给药后10min、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12h和24h经大鼠眼球后静脉丛取血，血浆样品处理后，自动进样20μL进行LC-MS/MS(Varian 1200)(Capcell PAK-C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-5mmol·L-1醋酸铵-甲酸溶液(54∶46∶0.2，-1
v/v/v)；检测波长：248nm；柱温：25℃；流速：1.0mL·min )分析，峰面积内标法定量测定。
结果见表2和图3。

[0066] 表2口服给予黄豆苷元、黄豆苷元-磷脂物理混合物和本发明的黄豆苷元[0067] 磷脂复合物后，大鼠体内主要药物动力学参数(x±S，n＝6)

[0068]

[0069] 大鼠体内生物利用度测定结果表明，制备成磷脂复合物后，显著提高了黄豆苷元的口服生物利用度，为原料药的3.48倍。与此同时，t1/2缩短了近一倍。说明本发明的黄豆苷元磷脂复合物能更迅速和有效的被胃肠道所吸收。