一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗肿瘤制剂的制备方法，具体涉及一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂及其制备方法，其发明特点在于：在一种咔唑磺酰胺类药物N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺中加入乳糖，β-环糊精，并混合，碾磨至微粉，制成颗粒剂，可以提高颗粒剂的溶出度。

权利要求

1.一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂，由药物活性成分和辅料组成，其特征在于：药物活性成分为N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺；辅料中含有乳糖，β-环糊精；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺，乳糖，β-环糊精混合后，进行碾磨至微粉；碾磨时N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、乳糖、β-环糊精的配料比为：1∶1～10∶1～3，W/W。

2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：辅料中包含有填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂。

3.根据权利要求2所述的颗粒剂，其特征在于：所述填充剂是淀粉、糖粉、纤维素衍生物；所述粘合剂是淀粉、明胶、纤维素衍生物、糊精；所述崩解剂是淀粉、纤维素衍生物、十二烷基硫酸钠；所述矫味剂是糖粉、甜菊糖、阿斯巴甜。

4.根据权利要求3中所述的颗粒剂，其特征在于：其制备方法如下：

(1)将N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、β-环糊精混合后，进行碾磨至微粉；

(2)将乳糖加到上述微粉中，继续碾磨至微粉，过200目筛；

(3)将(2)制备得到的微粉，及过了100目筛的填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂混合均匀，加乙醇水溶液制软材，20目筛制粒，60～80℃干燥，取12～60目筛的颗粒；

(4)将(3)制备得到的颗粒，称重，分装。

说明书

一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗肿瘤制剂的制备方法，具体涉及一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物，随着紫杉醇在临床上的广泛应用，和对微管的结构与功能的深入认识，以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引起了全世界制药公司的关注。

[0003] 目前，紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功应用于临床治疗各类肿瘤，但其作为一种大分子的天然产物，其合成难度大，生物利用度低，有毒副作用，特别是，多重耐药的糖蛋白的出现，使其治疗性受到了严重挑战。因此，合成新型的，对各类肿瘤有效的小分子微管蛋白抑制剂是必要的。

[0004] 中国专利公开了发明专利：咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法(授权公告号CN1807413B)，咔唑磺酰胺衍生物是一类新的小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小，合成简单，毒副作用小的优点，具有良好的应用前景。

[0005] 本发明N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂的活性成分N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺，属于咔唑磺酰胺衍生物，其化学结构式如下：

[0006]

[0007] 该化合物有显著的抗肿瘤活性，将该原料药制成颗粒剂，与片剂比较，易与吞咽困难的病人服用。

[0008] 但该化合物很难溶于水，按照一般颗粒剂制备工艺，其颗粒剂溶出度远远达不到药典规定要求。要使制成的颗粒剂有良好的溶出度，是我们急待解决的课题。

发明内容

[0009] 本发明的目的就是解决N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂的溶出度问题。

[0010] 我们发现：将N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、乳糖、β-环糊精混合后，进行碾磨至微粉，可提升其溶出度。比单独使用乳糖、β-环糊精中的一种要好。

[0011] 我们发现：将N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、β-环糊精混合后，进行碾磨至微粉，再加入乳糖到上述微粉中，继续碾磨至微粉，其溶出度最好。

[0012] 其原因可能是：微粉化的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺与微粉β-环糊精混合，在湿法制粒过程中在乙醇水溶液的湿润下，β-环糊精起到了包合作用，包合物具有良好的可润湿性，因此药物得到了增溶，同时，乳糖微粉是水溶性辅料，微粉化的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中，所以溶解(出)速度大大加快。因此，β-环糊精，乳糖对药物粒子的溶出度起到了协同作用。

[0013] 我们发现：碾磨时N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、乳糖、β-环糊精的配料比为：1∶1～10∶1～3，W/W较好。

[0014] 辅料中还可以包含有填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂。

[0015] 所述填充剂是淀粉、糖粉、纤维素衍生物；所述粘合剂是淀粉、明胶、纤维素衍生物、糊精；所述崩解剂是淀粉、纤维素衍生物、十二烷基硫酸钠；所述矫味剂是糖粉、甜菊糖、阿斯巴甜。

[0016] N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂制备方法如下：

[0017] (1)将N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺，β-环糊精混合后，进行碾磨至微粉。

[0018] (2)将乳糖加到上述微粉中，继续碾磨至微粉。过200目筛。

[0019] (3)将(2)制备得到的微粉，及过了100目筛的填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂混合均匀，加乙醇水溶液制软材，20目筛制粒，60～80℃干燥，取12～60目筛的颗粒；

[0020] (4)将(3)制备得到的颗粒称重，分装。

[0021] 上述制备方法可以得到如下有益的效果1：

[0022] 我们将按照实施例1配方制备的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂(A样品)；

[0023] 实施例1配方删除β-环糊精，制备的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂(B样品)；

[0024] 实施例1配方删除乳糖，制备的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂(C样品)；

[0025] 按照实施例1配方，但不进行碾磨，制备的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂(D样品)；

[0026] 对A、B、C、D样品同时进行溶出度比较试验，按照中国药典2005年版规定的方法，在人工胃液(0.1mol/L盐酸溶液)中，试验结果见表1：

[0027] 表1

[0028]样品 溶出度(平均值)
A 94％
B 68％
C 73％
D 47％

[0029] 从上表可以看出：同时使用β-环糊精，乳糖，并碾磨，大大提升了样品的溶出度。

[0030] 上述制备方法可以得到如下有益的效果2：

[0031] 我们将按照实施例1配方制备的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂(A样品)对其进行稳定性考察：

[0032] 试验一：高温试验

[0033] 取N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂，置平皿中，放置于60℃恒温干燥箱中10天，于第5和第10天取样，检测稳定性项重点检查项目，与0天比较，结果见表2：

[0034] 表2高温试验结果

[0035]

[0036] 结果表明，本品在60℃高温条件下放置10天，外观、含量，溶出度基本无变化，有关物质也没有明显变化，表明本品对高温60℃较为稳定。

[0037] 试验二：高湿试验

[0038] 取上市铝箔包装的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂，置平皿中，放于盛有KNO3饱和溶液(25℃、RH 92.5％)的干燥器中，在25℃条件下放置10天，于第5和第10天取样检测稳定性项重点检查项目，与0天比较，结果见表3：

[0039] 表3高湿(RH 92.5％)试验结果

[0040]

[0041] 结果表明，本品在RH92.5％条件下放置，外观、含量，溶出度基本无变化，有关物质也没有明显变化，表明本品按上市铝箔包装条件下对高湿(RH 92.5％)稳定。

[0042] 试验三：强光照射试验

[0043] 取N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂，置平皿中，放于澄明度检测仪光棚下，调节照度4500Lx，在此的条件下，放置10天，于第5和第10天取样检测，与0天比较，结果见表4：

[0044] 表4光照试验结果

[0045]

[0046] 结果表明，本品在强光照射条件下10天，与0天比较，外观、含量、有关物质、溶出度基本无变化，表明本品对强光是稳定的。

[0047] 结论：

[0048] 试验表明：N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂对高温、强光照射是稳定的，按上市铝箔包装条件对高湿也是稳定的。

[0049] 试验表明：本发明的N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂处方及工艺，可以保证该品的质量。

具体实施方式

[0050] 下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。

[0051] 实施例1 N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺颗粒剂的制备

[0052] 处方：(1000袋)

[0053] N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺 50g

[0054] β-环糊精 100g[0055] 乳糖 500g[0056] 低取代羟丙基纤维素 10g

[0057] 甜菊糖 0.2g[0058] 制备工艺：

[0059] (1)将50g N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺，100gβ-环糊精混合后，进行碾磨至微粉。

[0060] (2)将乳糖500g加到上述微粉中，继续碾磨至微粉。过200目筛。

[0061] (3)将(2)制备得到的微粉，及过了100目筛的低取代羟丙基纤维素10g、甜菊糖0.2g，混合均匀，加50％乙醇水溶液制软材，20目筛制粒，60～80℃干燥，取12～60目筛的颗粒；

[0062] (4)将(3)制备得到的颗粒，称重，分装。