一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺

摘要

本发明公开一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺。它是将3～5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺，在70～100℃蒸发出重量百分比为60～70%的醇类溶剂，在沸腾状态下诱导Ⅰ型利奈唑胺晶核，降温10～20℃，重新加入蒸发出的醇类溶剂，析出晶体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，在40～50℃，-0.08～-0.09MPa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺。本发明蒸发过程溶剂使用量少，蒸发速度快，蒸发液内不含晶体，蒸发液可以直接重复使用，利奈唑胺不分解，不变质，收率高，质量好。

权利要求

1.一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺，其特征在于将3～5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺，在70～100℃蒸发出重量百分比为60～70%的醇类溶剂，在沸腾状态下诱导晶型Ⅰ型利奈唑胺晶核，降温10～20℃，重新加入蒸发出的醇类溶剂，析出晶体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，在40～50℃，-0.08～-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺，所述的醇类溶剂为正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，晶型Ⅰ型利奈唑胺的参数见图1所示的晶型Ⅰ型利奈唑胺的X-射线粉末衍射图。

2.按权利要求1所述的一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺，其特征在于所述的利奈唑胺是利奈唑胺粗品或利奈唑胺混晶。

说明书

一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺。

背景技术

[0002] 利奈唑胺，化学名：[(S)-N-[[3-(3-氟-4吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺]，是一种抗菌药，用于各种细菌造成的皮肤感染。分子式为C16H20FN3O4，具有下式（1）的结构：

[0003]

[0004] （1）

[0005] 美国专利No.5688792、欧洲专利No.717738、以色列专利No.110802、加拿大专利No.2168560、国际专利WO95/07171和中国专利CN 101128442、CN101220001、CN101774978、文献J. Med. Chem. 39(3)673-679, 1996; Tetrahedron Lett., 40(26)4855,1999；中国医药工业杂志，2010（41）1，61-62，公开了利奈唑胺及其制备方法。

[0006] 利奈唑胺有多种晶型，通常认为有三种晶型（CN101119979）。J. Med. Chem.39(3) 673-679, 1996所得到的晶型是晶型Ⅰ，熔点在181.5-182.5℃，红外光谱吸收在-1
3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm 。其制备过程如下:黄色的利奈唑胺粗品用硅胶柱(5.5cm*34cm)纯化，然后用3-10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱，得到比较纯的产品，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，收率68.8%。

[0007] 此工艺使用柱分离纯化，工艺过程复杂，收率低，溶剂使用量大，混合溶剂不易回收且无法直接重复使用。

[0008] 专利US6444813，US6559305所描述的是晶型2，红外光谱吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、-1
1116、1078、1066、1049、907、852和758 cm 和粉末X-射线2-theta值在7.10、9.54、13.88、
14.23、16.18、16.79、17.69、19.41、19.69、19.93、21.61、22.39、22.84、23.52、24.16、
25.28、26.66、27.01、27.77度。

[0009] WO2005/035530A1所描述的是晶型3，粉末X-射线 2 θ角的7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9、29.9度。红外光谱吸收在3338、1741、1662、1544、
1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、1176、1116、1082、-1
1051、937、923、904、869、825和756cm 。

[0010] 不同晶型，溶解度，物理性质，甚至稳定性都会有区别。CN101262853公开了一种含利奈唑胺晶型Ⅲ的稳定的药物组合物，实际上在药物领域晶型Ⅰ具有更广泛的应用。文献报道（J Med. Chem. 39(3) 673-679, 1996）的晶型Ⅰ的工艺中使用柱分离，难以实现工业化生产，采用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，溶剂回收困难，并且收率低。

发明内容

[0011] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供公开一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺。

[0012] 晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺是：将3～5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺，在70～100℃蒸发出重量百分比为60～70%的醇类溶剂，在沸腾状态下诱导Ⅰ型利奈唑胺晶核，降温10～20℃，重新加入蒸发出的醇类溶剂，析出晶体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，在40～50℃，-0.08～-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺。

[0013] 所述的利奈唑胺是利奈唑胺粗品或非Ⅰ型利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶。所述的醇类溶剂为正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

[0014] 本发明蒸发过程溶剂使用量少，蒸发速度快，蒸发液内不含晶体，蒸发液可以直接重复使用，利奈唑胺不分解，不变质，收率高，质量好。

附图说明

[0015] 图1是 晶型Ⅰ型利奈唑胺的X-射线粉末衍射（XRPD）图。

具体实施方式

[0016] 实施例1

[0017] 在四口烧瓶中加入利奈唑胺粗品100g，加入正丙醇300g，搅拌加热至90℃全溶，在80℃减压蒸出180g的正丙醇，蒸发结晶，析出晶体。降温10℃，将蒸发出的180g的正丙醇重新加回到四口烧瓶中，冷却到20℃，过滤，滤饼用质量比为90g的正庚烷洗涤，在40℃，-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺，收率约90.0%。晶型Ⅰ型利奈唑胺的X-射线粉末衍射（XRPD）图见图1。

[0018] 实施例2

[0019] 在四口烧瓶中加入利奈唑胺粗品100g，加入正丁醇500g，搅拌加热至90℃全溶，在95℃减压蒸出350g的正丁醇，蒸发结晶，析出晶体。降温20℃，将蒸发出的350g的正丁醇重新加回到四口烧瓶中，冷却到30℃，过滤，滤饼用质量比为170g的正庚烷洗涤，在40℃，-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺，收率约85.5%。

[0020] 实施例3

[0021] 在四口烧瓶中加入利奈唑胺粗品100g，加入异丁醇400g，搅拌加热至90℃全溶，在100℃减压蒸出280g的异丁醇，蒸发结晶，析出晶体。降温15℃，将蒸发出的280g的异丁醇重新加回到四口烧瓶中，冷却到30℃，过滤，滤饼用质量比为90g的正庚烷洗涤，在50℃，-0.08Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺，收率约87.0%。

[0022] 实施例4

[0023] 在四口烧瓶中加入利奈唑胺粗品100g，加入叔丁醇500g，搅拌加热至90℃全溶，在70℃减压蒸出300g的叔丁醇，蒸发结晶，析出晶体。降温20℃，将蒸发出的300g的叔丁醇重新加回到四口烧瓶中，冷却到25℃，过滤，滤饼用质量比为210g的正庚烷洗涤，在40℃，-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺，收率约81.2%。

[0024] 实施例5

[0025] 在四口烧瓶中加入利奈唑胺粗品100g，乙酸乙酯250 g和正己烷250g，搅拌加热至90℃全溶，冷却到25℃，析出晶体，在40℃，-0.09Mpa下真空干燥得到利奈唑胺混晶，收率约60.2%。

[0026] 实施例6

[0027] 将3重量份的醇类溶剂溶解1重量份的非Ⅰ型利奈唑胺结晶，在70℃蒸发出重量百分比为60%的正丙醇，在沸腾状态下诱导Ⅰ型利奈唑胺晶核，降温10℃，重新加入蒸发出的正丙醇，析出晶体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，在40℃，-0.08Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺。

[0028] 实施例7

[0029] 将5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺粗品，在100℃蒸发出重量百分比为70%的正丁醇，在沸腾状态下诱导Ⅰ型利奈唑胺晶核，降温20℃，重新加入蒸发出的正丁醇，析出晶体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，在50℃，-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺。