聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜及其制备方法与应用

摘要

本发明属高分子材料技术领域，具体公开一种聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜及其制备方法与应用。以生物可降解的巯基化透明质酸和聚乙烯醇（PVA）为材料，经戊二醛（GA）交联聚乙烯醇，室温真空干燥，制得聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜。该膜作为药物载体的背衬层，控制药物单向释放。本发明扩展了该聚合物膜的应用范围，为药物载体提供新型背衬层材料。

权利要求

1.一种聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜的制备方法，其特征在于具体步骤如下：配制巯基化透明质酸和聚乙烯醇的混合溶液，加入戊二醛交联聚乙烯醇，室温真空干燥即得；其中：所用的巯基化透明质酸与聚乙烯醇的质量比为1:10-1:1；

戊二醛用量为聚乙烯醇质量的0.1%-1%；

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所述的巯基化透明质酸的分子量为1.98×10-5×10 Da；

所述的巯基化透明质酸为透明质酸-半胱氨酸、透明质酸-半胱胺、透明质酸-高半胱氨酸、透明质酸-半胱氨酸甲酯、透明质酸-半胱氨酸乙酯的一种或一种以上。

2.根据权利要求1所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜的制备方法，其特征在于相对每克巯基化透明质酸，共价连接的游离巯基含量为10-500 μmol/g，二硫键含量为0-1000 μmol/g。

3.根据权利要求1或2所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜的制备方法，其特征在于膜的厚度为25-500 μm。

4.如权利要求1—3之一所述方法制备的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜。

5.如权利要求4所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜作为药物载体背衬层的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述的药物载体为片、膜或凝胶。

7.如权利要求4所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜作为药物载体背衬层在给药系统中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述的给药系统的给药途径为口服、黏膜或经皮。

说明书

聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜及其制备方

法与应用

技术领域

[0001] 本发明属高分子材料技术领域，具体涉及一种聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜及其制备方法与应用。

背景技术

[0002] 为提高药物在吸收部位的有效吸收，减少药物损失，可设计含有非渗透性背衬层的多层结构给药载体，达到单向释药、提高药物生物利用度的目的。在膜、片、水凝胶等载体中引入背衬层，形成双层或多层载体结构，已广泛应用于口服、颊黏膜、鼻黏膜、经皮等给药途径，有效提高药物的吸收。目前背衬层的常用材料主要为乙基纤维素等，这类材料可有效避免药物从背衬层释放，控制药物单向释放，但由于乙基纤维素难溶于水中，溶胀性较低，与溶胀性较好的材料制备双层或多层结构载体时，因材料溶胀性相差较大，在水溶液中背衬层会出现破裂、脱落，导致药物损失。

[0003] 聚乙烯醇（PVA）是一种应用广泛的水溶性高分子材料，具有良好的成膜性、乳化性、黏结性，安全无毒，无刺激性，在体内可缓慢降解。作为一种常用的生物医用材料，PVA可用于制备水凝胶、膜等多种载体，机械强度较好，在给药系统及生物医学工程等领域有较广泛的应用。

[0004] 巯基化透明质酸是透明质酸羧基经巯基化合物修饰所得的高分子聚合物，不仅具有巯基化聚合物良好的黏膜黏附和原位凝胶性质，也保留了透明质酸生物相容、生物可降解、高保水等特性，可用于制备凝胶、骨架片等给药载体和组织工程支架等。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜。

[0006] 本发明的另一个目的是提供一种聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜作为给药载体背衬层的应用，以克服现有技术的不足。

[0007] 本发明以生物可降解的巯基化透明质酸和聚乙烯醇（PVA）为材料，经戊二醛（GA）交联聚乙烯醇，室温真空干燥，制得聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜，作为药物载体的背衬层，控制药物单向释放。

[0008] 本发明的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜可用下述方法得到：配制巯基化透明质酸和聚乙烯醇的混合溶液，加入戊二醛交联聚乙烯醇，室温真空干燥即得。

[0009] 所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜中，巯基化透明质酸与聚乙烯醇的质量比为1:10-1:1。

[0010] 所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜中，戊二醛用量为聚乙烯醇质量的0.1%-1%。

[0011] 所述的透明质酸分子量为1.98×104-5×106 Da，优选的分子量为1×105-1.5×106 Da。分子量过高，制备过程中溶液过于黏稠，不利于材料和交联剂均匀分散；分子量过低，溶液黏度和黏弹性较低，所得材料脆性较大。

[0012] 所述的巯基化透明质酸为透明质酸-半胱氨酸、透明质酸-半胱胺、透明质酸-高半胱氨酸、透明质酸-半胱氨酸甲酯、透明质酸-半胱氨酸乙酯的一种或一种以上。

[0013] 所述的巯基化透明质酸，相对每克巯基化透明质酸，共价连接的游离巯基含量为10-500 μmol/g，二硫键含量为0-1000 μmol/g。

[0014] 所述的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜，膜的厚度为25-500 μm。

[0015] 本发明的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜可作为药物载体的背衬层，载体包括片、膜、凝胶等，应用于口服、黏膜、经皮等多种给药途径。

[0016] 本发明的优点在于：

[0017] （1）本发明所用的巯基化透明质酸和聚乙烯醇均为可生物降解材料，生物相容性良好；

[0018] （2）本发明的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜结构致密，可有效防止药物从背衬层释放；

[0019] （3）本发明的聚乙烯醇交联的巯基化透明质酸/聚乙烯醇膜与传统乙基纤维素膜相比，具有较好的溶胀性能，用于溶胀性较好的载体，不易破裂或分离。

附图说明

[0020] 图1为实施例2PVA交联的透明质酸-半胱胺/PVA膜作为背衬层的SEM图。

[0021] 图2为实施例2PVA交联的透明质酸-半胱胺/PVA膜作载胰岛素多层膜的背衬层时的药物释放曲线。

具体实施方式

[0022] 下面通过具体实施例进一步描述本发明。但它们不是对本发明的限定。

[0023] 实施例1

[0024] 称取0.02 g透明质酸-半胱氨酸（透明质酸分子量为1×105），置称量瓶（25 mm×25 mm）中，加1 mL水溶解，得浓度为2%的透明质酸-半胱氨酸溶液；加入0.1 g PVA，溶解后加入10 μL 5% GA，室温密封放置12 h，置真空干燥箱室温真空干燥，得PVA交联的透明质酸-半胱氨酸/PVA膜。

[0025] 实施例2

[0026] 称取0.01 g透明质酸-半胱胺（透明质酸分子量为5×105），置称量瓶（25 mm×25 mm）中，加1 mL水溶解，得浓度为1%的透明质酸-半胱氨酸溶液；加入0.05 g PVA，溶解后加入10 μL 5% GA，室温密封放置12 h，置真空干燥箱室温真空干燥，得PVA交联的透明质酸-半胱胺/PVA膜。

[0027] 实施例3

[0028] 称取0.01 g透明质酸-高半胱氨酸（透明质酸分子量为1.5×106），置称量瓶（25 mm×25 mm）中，加1 mL水溶解，得浓度为1%的透明质酸-高半胱氨酸溶液；加入0.02 g PVA，溶解后加入4 μL 5% GA，室温密封放置12 h，置真空干燥箱室温真空干燥，得PVA交联的透明质酸-高半胱氨酸/PVA膜。

[0029] 实施例4

[0030] 称取0.05 g透明质酸-半胱氨酸甲酯（透明质酸分子量为1.98×104），置称量瓶（25mm × 25mm）中，加1 mL水溶解，得浓度为5%的透明质酸-半胱氨酸甲酯溶液；加入0.05 g PVA，溶解后加入1 μL 5% GA，室温密封放置12 h，置真空干燥箱室温真空干燥，得PVA交联的透明质酸-半胱氨酸甲酯/PVA膜。

[0031] 实施例5

[0032] 称取0.01 g透明质酸-半胱氨酸乙酯（透明质酸分子量为2×105），置称量瓶（25mm×25mm）中，加1 mL水溶解，得浓度为2%的透明质酸-半胱氨酸乙酯溶液；加入0.1 g PVA，溶解后加入4 μL 5% GA，室温密封放置12 h，置真空干燥箱室温真空干燥，得PVA交联的透明质酸-半胱氨酸乙酯/PVA膜。

[0033] 实施例6

[0034] 实施例2所得的PVA交联的透明质酸-半胱胺/PVA膜用作载胰岛素多层膜的背衬层，纵切面进行扫描电子显微镜（SEM）观察。如附图1所示，背衬层结构致密，其和载药层易于分辨，无分裂，背衬层厚度约为50 μm。

[0035] 实施例7

[0036] 实施例2所得的PVA交联的透明质酸-半胱胺/PVA膜用作载胰岛素多层膜的背衬层，用Valia-Chien扩散池考察胰岛素从膜两侧的释放。将载胰岛素多层膜置两个扩散池间，分别在两侧加入5 mL pH 7.4的磷酸盐缓冲液作为释放介质，37 °C孵育，定时取样。胰岛素的释放由附图2可知，背衬层侧的胰岛素释放量较少，表明PVA交联的透明质酸-半胱胺/PVA膜可有效阻止胰岛素的扩散，控制药物单向释放。