磺胺化合物或其盐

摘要

提供作为EP1受体拮抗剂的有效的化合物。本发明人等通过研究讨论EP1受体拮抗剂，确认了具有磺胺类结构的该磺胺结构的氮原子经2-氟丙基、3-氟-2-甲基丙基等取代的化合物具有强力的EP1受体拮抗作用，从而完成本发明。本发明的磺胺类化合物有强力的EP1受体拮抗作用，可以作为下尿路症状等的预防和/或治疗剂来使用。

权利要求

1.4- {[ (6- {[ (2R) -2-氟丙基](吡唳-2-基横酸基)氨基} -2, 3- 二氢-1H-却-5-基)氧]甲基}安息香酸或其盐。

2.含有权利要求1的化合物或其盐及赋形剂的医药组合物。

3.权利要求2的医药组合物，其中，所述医药组合物为EPl受体拮抗剂。

4.权利要求2的医药组合物，其中，所述医药组合物为下尿路症状的治疗剂。

5.权利要求4的医药组合物，其中，引起下尿路症状的疾病为膀胱过度活动症、前列腺肥大症、膀胱颈硬化症、膀胱炎或前列腺炎。

6.权利要求1的化合物或其盐用于制备下尿路症状的治疗剂的应用。

7.权利要求6的应用，其中，引起下尿路症状的疾病为膀胱过度活动症、前列腺肥大症、膀胱颈硬化症、膀胱炎或`前列腺炎。

说明书

磺胺化合物或其盐

技术领域

[0001] 本发明涉及医药组合物，特别是作为下尿路症状治疗用医药组合物的有效成分而有用的磺胺化合物或其盐。

背景技术

[0002] 作为引起下尿路症状的疾病之一的膀胱过度活动症，为无论是否失禁均主诉有尿意迫切感的疾病，通常伴随尿频及夜间尿频(Neurourology And Urodynamics, 21,167-178(2002))。目前其治疗主要使用抗胆碱药，显示出了一定的治疗效果。但是，另一方面已知发现了口渴、便秘、视力模糊的副作用，此外也报告了因有尿闭的危险性而不便用于前列腺肥大患者和高龄患者。此外，已知也存在在抗胆碱药物治疗中未显示有效性的患者。就以上原因，人们非常期待开发对膀胱过度活动症有新治疗机制的药剂。

[0003] 已知前列腺素E2(PGE2)是作为花生四烯酸的前体的生物体内活性物质，通过作为G蛋白耦联型受体的EP1、EP2、EP3及EP4的4种亚型来参与生物体的机能调节。

[0004] 已知PGE2的膀胱内注入对人体会引起强烈的尿意迫切感和膀胱容量的减少(Urological Research, 18 (5), 349-352 (1990)), PGE2的膀胱内注入可以减少大鼠的膀胱容量(The Journal of Urology，153 (6)，2034-2038 (1995))，这显示 PGE2 具有影响下尿路机能的可能性。近年来，有报告显示对脊髓损伤模型大鼠给予EPl受体拮抗剂能有效改善排尿机能(日本泌尿系统科学会杂志，2001年2月，第92卷，第2号，304页)，尿道狭窄模型小鼠的排尿机能异常在进行EPl受体敲除后而消失，且PGE2的膀胱内注入可以引起排尿机能异常的亢进(专利文献I)，因此，可以认为EPl受体拮抗剂作为下尿路症状的的治疗药物是有效的。

[0005] 除此之外，从EPl受体`拮抗剂的作用机制来看，不仅可以期待避免抗胆碱药特有的副作用，对在抗胆碱药治疗中未显示出有效性的患者也可以期待效果。此外，还可以期待本剂通过作用于感觉神经而出现强烈自觉症状的改善效果。此外，有报告称在不降低脊髓损伤大鼠的排尿效率的情况下显示出了病态改善效果(第89届日本泌尿系统科学学会总会(神戸，2001年)予稿集，MP-305)，故可以期待对前立腺肥大症患者和高龄患者也可安全给药。

[0006] 此外，现已周知PGE2产生于伴有炎症和组织障碍的部位，在增强炎症反应的同时，也参与了疼痛•发热。近年来已知EPl受体拮抗剂对炎症性疼痛(Anesthesiology, 97 (5),1254-1262(2002))、术后疼痛(Anesthesia And Analgesia，95 (6)，1708-1712 (2002))、神经性疼痛(Anesthesia And Analgesia, 93 (4), 1012-1017 (2001))的各种疼痛模型动物都显示了有效性，此外对盐酸诱发的内脏痛给予EPl受体拮抗剂的临床效果也有报告(Gastroenterology, 124(1)，18-25 (2003))。从以上来看，可以认为EPl受体拮抗剂可以作为各种疼痛的治疗药而有效。

[0007] 此外，已知EPl受体拮抗剂对大肠粘膜异常腺窝及肠内息肉的形成有抑制作用(专利文献2)，可以认为EPl受体拮抗剂也可作为大肠癌、膀胱癌、前列腺癌等的治疗药物而有效。

[0008] 作为具有EPl受体拮抗作用的磺胺化合物，例如，报告有化学化学式(A)、(B)、(C)、(D)所示的化合物(分别为专利文献3、4、5、6)。

[0009][化学式I]

[0010]

[0011](上述化学式中，R4表示(I)氢，⑵Cl~8烷基、C2~8烯基、C2~8炔基，(3)使用I个或2个选自C00Z8、CONZ9Z10, OZ8基、Cl~4烷氧基-Cl~4烷氧基的基团取代的Cl~6烷基，(4) C3~7环烷基，(5)使用苯基或C3~7环烷基取代的Cl~4烷基、C2~4烯基或C2~4炔基，Z4表示SO2或CO。其它的符号的意义参照本申请。)

[0012][化学式2]

[0013]

[0014](上述化学式中，R5表示异丙基、异丁基、2-甲基-2-丙烯基、环丙基甲基、甲基、乙基、丙基、2-丙烯基或2-羟基-2-甲基丙基。其它的符号的意义参照本申请。)

[0015][化学式3]

[0016]

[0017](上述化学式中，A环表示可被取代的5~8元杂环。其它的符号的意义参照本申请° )

[0018][化学式4]

[0019]

[0020](上述化学式中，A表示可以取代的杂环基，Z表示低级亚烷基。其它的符号的意义参照本申请。)

[0021] 参考文献

[0022] 专利文献

[0023][专利文献I]美国专利申请公开第2005/0020646号说明书

[0024][专利文献2]国际公开第00/069465号小册子

[0025][专利文献3]国际公开第98/027053号小册子

[0026][专利文献4]国际公开第02/072564号小册子

[0027][专利文献5]国际公开第06/121097号小册子

[0028][专利文献6]国际公开第07/072782号小册子

发明内容

[0029]发明所要解决的课题`[0030] 本发明提供作为医药组合物，特别是下尿路症状治疗用医药组合物的有效成分而有用的化合物。

[0031]解决课题的手段

[0032] 本发明人等对EPl受体拮抗剂进行深入研究讨论，结果发现式(I)化合物或其盐具有强力的EPl受体拮抗作用，能良好地改善尿频状态，从而完成本发明。

[0033] 也就是说，本发明涉及式(I)化合物或其盐，以及含有式(I)化合物或其盐及赋形剂的医药组合物。

[0034][化学式5]

[0035]

[0036](化学式中，

[0037] R1及R2相同或不同，可为H、卤素、R°、卤代低级烷基、_0H或-0_R°，或者R1及R2可以与各自所键合的相邻2个碳原子成为一体而形成5~8元环烯环，

[0038] R3表不2~氣丙基、2_氣丁基、2, 2~ 二氣乙基或3_氣_2_甲基丙基，

[0039] L表不低级亚烷基，[0040] A表示可被取代的苯基或可被取代的单环式杂芳基，

[0041] B表示可被取代的亚苯基或可被取代的单环式亚杂芳基、

[0042] X 表示-CO2Rc1、-CO2H 或-CO-NH-SO2-Rci,

[0043] R°表示低级烷基。)

[0044] 需要说明的是，只要没有特别记载，在本说明书中的化学式中的符号用于其它化学式中的情况下，同一符号表不同一意义。

[0045] 此外，本发明涉及含有式(I)化合物或其盐的下尿路症状治疗用医药组合物，即，含有式(I)化合物或其盐的下尿路症状治疗剂。

[0046] 此外，本发明涉及式(I)化合物或其盐用于制备下尿路症状治疗用医药组合物的应用，以及包含对患者给予有效量的式(I)化合物或其盐的下尿路症状治疗方法。

[0047] 发明效果

[0048] 式(I)化合物或其盐具有强力的EPl受体拮抗作用，可以作为下尿路症状等的预防和/或治疗剂来使用。

[0049] 发明的最佳实施方式

[0050] 以下对本发明进行详细的说明。

[0051] 在本说明书中，所谓“低级烷基”，指的是直链或支链的碳原子数为I到6(以后，简称Cu)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基 、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、正己基等。其它方式是Cu烷基，进一步的其它方式是Ci_2烷基。

[0052] 所谓“低级亚烷基”，指的是直链或支链的Cp6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。其它方式是Cy亚烷基，进一步的其它方式是Cu亚烷基。

[0053] “卤素”意指 F、Cl、Br、I。

[0054] 所谓“卤代低级烷基”，指的是I个以上的卤素取代的Cu烷基。其它方式是I~5个卤素取代的低级烷基，进一步的其它方式是I~5个卤素取代的CV2烷基，再进一步的其它方式是二氟甲基。

[0055] 所谓“5~8元环烯环”，指的是具有I个双键的碳原子数为5~8个的烃环，具体而言，是环戊烯、环己烯、环庚烯或环辛烯。其它方式是环庚烯或环己烯，进一步的其它方式是环戊烯。

[0056] 所谓“R1及R2可以与各自所键合的相邻2个碳原子成为一体而形成5~8元环烯环”，指的是R1及R2可以与苯环上的相邻的2个碳原子键合，与这些碳原子成为一体而形成5~8元环烯环。具体而言，也可以指R1及R2与所键合的苯环成为一体而形成二氢茚、四氢萘等。其它方式是，R1及R2与所键合的苯环成为一体而形成二氢茚。

[0057] 所谓“单环式杂芳基”，指的是含有I~4个选自氧、硫及氮的杂原子的单环式5或6元芳环构成的一价基团，也可以将作为环原子的硫或氮氧化而形成的氧化物或二氧化物。例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、囉唑基、异囉唑基、_二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。其它方式是呋喃基、噻唑基或吡啶基。

[0058] 所谓“单环式亚杂芳基”，指的是去除上述“单环式杂芳基”的环原子上的任意I个氢原子而成的二价基团，例如，吡啶二基、嘧啶二基、哒嗪二基、吡嗪二基、三嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、嗯唑二基、异囉唑二基、螺二唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、噻二唑二基、咪唑二基、吡唑二基、三唑二基、四唑二基等。其它方式是吡啶二基、嘧啶二基、哒嗪二基、吡嗪二基、噻吩二基或噻唑二基。

[0059] 所谓“亚苯基”，指的是去除苯基的任意氢原子而成的二价基，具体而言为1，2-亚苯基、1，3_亚苯基或1，4_亚苯基。其它方式是1，4_亚苯基。

[0060] 在本说明书中，所谓“可被取代”，意指未取代，或具有I~5个取代基，其它方式是具有I~3个取代基。需要说明的是，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可互不相同。

[0061] 作为A的“可被取代的苯基”或“可被取代的单环式杂芳基”以及B的“可被取代的亚苯基”或“可被取代的单环式亚杂芳基”中的取代基，可列举例如选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH及-O-低级烷基的基团，作为其它方式可列举选自卤素、低级烷基及-O-低级烷基的基团。

[0062] 式(I)化合物的各形态如下所示。

[0063] (I) R1及R2相同或不同，为卤素、R°、卤代低级烷基或-0_R°，或者，R1及R2可以与各自所键合的相邻的2个碳原子成为一体而形成环戊烯环或环己烯环的化合物。其它方式是R1及R2相同或不同，为卤素或R°，或者，R1及R2可以与各自所键合的相邻2个碳原子成为一体而形成环戊烯环的化合物。进一步的其它方式是R1及R2相同或不同，为卤素或R°的化合物。再进一步的其它方式是R1及R2与各自所键合的相邻2个碳原子成为一体而形成环戊烯环的化合物。

[0064] ⑵R3为2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟_2_甲基丙基的化合物。其它方式是R3为2-氟丙基的化合物。进一步`的其它方式是R3为2-氟化丁基的化合物。再进一步的其它方式是R3为3-氟-2-甲基丙基的化合

[0065] (3)L为亚甲基的化合物。

[0066] (4)A为卤素取代的苯基，甲基取代的呋喃基，甲基取代的噻唑基，2-吡啶基或3-吡啶基的化合物。其它方式是A为甲基取代的噻唑基，2-吡啶基或3-吡啶基的化合物。进一步的其它方式是A为甲基取代的噻唑基的化合物。再进一步的其它方式是A为2-吡啶基或3-吡啶基的化合物。

[0067] (5)B为噻吩二基、吡啶二基、嘧啶二基或者为可被选自甲基、F及甲氧基的I个基团取代的亚苯基化合物。其它方式是B为噻吩二基或可被选自甲基、F及甲氧基的I个基团取代的亚苯基化合物。进一步的其它方式是B为亚苯基的化合物。

[0068] (6) X为-CO2H或-C0-NH-S02-R°的化合物。其它方式是X为-CO2H的化合物。

[0069] (7)上述(I)~(6)中记载的基团中的二个以上的组合的化合物。

[0070] 具体而言，可列举如下组合。

[0071] (8)L为亚甲基的式⑴化合物。

[0072] (9)A为卤素取代的苯基，甲基取代的呋喃基，甲基取代的噻唑基，2-吡啶基或3-吡啶基的⑶的化合物。

[0073] (10) X 为-CO2H 或-CO-NH-SO2-Rq 的(9)的化合物。

[0074] (11) R3为2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟-2-甲基丙基的(10)的化合物。

[0075] (12)B为噻吩二基、吡啶二基、嘧啶二基或者可被选自甲基、F及甲氧基的I个基团取代的亚苯基的(11)的化合物。

[0076] 作为本发明中包含的具体的化合物的实例，可列举以下的(13)中记载的化合物或其盐。

[0077] (13) 4_ [(2-{[(2S)-2-氟丙基](吡唳-2-基磺酰基)氨基}-4, 5_ 二甲基苯氧基)甲基]安息香酸、[0078] 4-[(2-{[(2R)-2-氟丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基}-4，5-二甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0079] 4_ {[ (6_ {[ (2R) _2_氣丙基](吡唳-2-基横酸基)氛基}-2, 3_二氧-1H-却_5_基)氧]甲基}安息香酸、

[0080] 4_[ (5_氯-2-{[(2S)-2-氟丙基](吡卩定-2-基磺酰基)氨基}_4_甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0081] 4-[ (5-氯-2-{[(2R)_2-氟丙基](吡唳-2-基磺酰基)氨基}_4_甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0082] 4-[ (2- {[ (2R) _3_氟_2_甲基丙基](吡唳~2~基横酸基)氨基} ~4, 5_ 二甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0083] 4-[ (2- {[ (2S) -3-氣_2_甲基丙基](吡唳~2~基横酸基)氛基} ~4, 5_ 二甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0084] 4-{[ (6-{[ (2R) -2-氟丁基](吡唳-2-基横酸基)氨基} -2, 3_二氢-1H-却_5_基)氧]甲基}安息香酸、

[0085] 4-{[ (6-{[ (2S) -2-氣丁基](吡唳_2_基横酸基)氛基} -2, 3_二氧-1H-却_5_基)氧]甲基}安息香酸、

[0086] 4_[ (5_氯-2-{[(2R)-2-氟丙基](吡卩定-3-基磺酰基)氨基}_4_甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0087] 4-[ (5-氯-2-{[(2S)_2-氟丙基](吡唳-3-基磺酰基)氨基}_4_甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0088] 4_[ (2_{ [ (2S)-2-氟丙基](吡卩定-3-基磺酰基)氨基}-4, 5_ 二甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0089] 4-[(2-{[(2R)-2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基}-4，5-二甲基苯氧基)甲基]安息香酸、

[0090] 4_ {[ (6_ {[ (2S) _2_氣丙基](吡唳-3-基横酸基)氛基}-2, 3_二氧-1H-却_5_基)氧]甲基}安息香酸、

[0091] 4_ {[ (6_ {[ (2R) _2_氣丙基](吡唳-3-基横酸基)氛基}-2, 3_二氧-1H-却_5_基)氧]甲基}安息香酸。

[0092] 在式(I)化合物中，根据取代基的种类不同，可以存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)化合物虽然只记录了异构体的一种形态，但本发明也包含除此之外的异构体，还包含异构体的分离物或其混合物。

[0093] 此外，式(I)化合物中，存在具有不对称碳原子或轴不对称的情况，基于此的光学异构体也可能存在。本发明也包含式(I)化合物的光学异构体的分离物或其混合物。

[0094] 此外，本发明也包含化学式(I)所示的化合物的制药学上允许的药物前体。所谓制药学的允许的药物前体，指的是通过溶剂分解或在生理学的条件下可以转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成药物前体的基团，可列举例如Prog.Med.，5，2157-2161 (1985)和《医药品的开发》(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。

[0095] 此外，所谓式⑴化合物的盐，指的是式⑴化合物的制药学上允许的盐，根据取代基的种类，可以形成酸加成盐或与碱形成盐。具体而言，可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、P-甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸lysine)、鸟氨酸等的有机碱形成的盐，与乙酰亮氨酸等的各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐和铵盐等。

[0096] 此外，本发明也包含式(I)化合物及其盐的各种水合物和溶剂和物，及结晶多形的物质。此外，本发明也包含各种的放射性或非放射性同位素标记的化合物。

[0097](制备法)

[0098] 式(I)化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，适用种种公知的合成法来制备。此时，存在以下情况:根据官能团的种类的不同，将该官能团在从原料到中间体的阶段中用保护基(可以容易地转化为该官能团的基团)取代是在制备技术上有效果的。作为这样的保护基，可列举例如Wuts (P.G.M.Wuts)及Greene (T.W.Greene)著的《Greene，s Protective Groups in Organic Synthesis (第 4 版，2006 年)》中记载的保护基等，可以根据这些反应条件，进行适当的选择来使用。用这样的方法、引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，就可以得到所希望的化合物。

[0099] 此外，式(I)化合物的药物前体可以与上述保护基一样，从原料到中间体的阶段中引入特定的基团，或使用得`到的式(I)化合物进行进一步反应来制备。反应可以适用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。

[0100] 以下说明式(I)化合物的代表性制备法。各种制法可以参考该说明中附有的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制备方法并不局限于以下所示的实例。

[0101](第I制法)

[0102][化学式6]

[0103]

[0104](式中、Lv表示离去基团或-0H。)

[0105] 本发明化合物⑴可以通过使化合物⑴与具有离去基团的化合物⑵相反应而得到。这里，作为离去基团的实例，可包括卤素、甲磺酰氧基、P-甲苯磺酰氧基等。[0106] 在此反应中，等量地或使一方过量地使用化合物(I)与具有离去基团的化合物(2)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中，或无溶剂下，从冷却下至加热回流下、优选(TC~80°C下，通常搅拌0.1小时~5天。作为这里使用的溶剂的实例，无特殊限定，可列举苯、甲苯、二甲苯等的芳族烃类，二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等的醚类，二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等的卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。在三乙胺、N, N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、叔丁醇钙等的有机碱或碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等的无机碱存在下进行，这是可以使反应顺利进行的有利情况。

[0107]〔文献〕

[0108] S.R.Sandier 及 W.Karo 著，《Organic Functional GroupPreparations》，第 2 版，第 I 卷，Academic Press Inc., 1991 年

[0109]日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》14卷(2005年)(丸善)

[0110] 此外，本发明化合物⑴也可以通过化合物(I)与Lv为-OH的化合物⑵的Mitsunobu反应而得到。这个反应可以在以下条件下进行:在THF、二氧环己烷、二乙醚等的醚类，二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类，甲苯、苯等的芳族烃类，DMF等的对反应惰性的溶剂中；在二苯基勝、二正丁基勝、二( 二甲氣基)勝、亚憐酸二苯酷、二苯氧基苯基勝、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲氨基)二苯基膦等的膦类，及偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯等的偶氮二甲酸酯的存在下；从冷却下至室温、优选从冰冷下至室温。

[0111](第2制法)

[0112][化学式7]

[0113]

[0114](化学式中、R3a代表2-羟丙基、2-羟丁基、或3-羟基-2-甲基丙基，R3b代表2_氟丙基、2-氟丁基、或3-氟-2-甲基丙基。)

[0115] 在式⑴中，R3为2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟-2-甲基丙基的化合物(1-a)可以通过将化合物(3)的羟基进行氟化而得到。此反应可以在卤代烃类、己烷、苯等对反应惰性的溶剂中，使用三氟化二乙氨基硫黄、三氟化硫吗啉、2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷等的氟化剂，从冷却下至室温、优选从-78 °C至冰冷下进行。

[0116]〔文献〕

[0117] M.hudlicky 著，《Organic Reactions》，第 35 卷，513-633 项，John ffiley&Sons.,1988 年

[0118]日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》13卷(2005年)(丸善)

[0119](第3制法)其它的制法

[0120] 此外，化学式(I)所示的几种化合物也可以由以上得到本发明化合物通过将加水分解、缩合等本领域技术人员通常采用的工序进行任意组合而制备。例如，可以适用以下的反应，后述的实施例中记载的方法、本领域技术人员熟知的方法、或这些方法的变法而进行制备。

[0121] 3-1:加水分解反应

[0122] 在化学式⑴中，X为-CO2H的化合物，可以通过对第I制法得到的X为-C02R°的化合物进行加水分解而得到。此处，加水分解反应可以参考前述的Wuts (P.G.M.Wuts)及Greene (T.ff.Greene) ((Greenej s Protective Groups in Organic Synthesis (第 4 版，2006年)》来进行。

[0123] 3-2:缩合

[0124] 在化学式⑴中，X为-C0-NH-S02-R°的化合物可以通过对X为-CO2H的化合物和磺胺的缩合而得到。

[0125] 在此反应中，等量地或使一方过量地使用羧酸与磺胺，将这些的混合物在缩合剂的存在下，于对反应惰性的溶剂中，在从冷却下至加热下、优选在_20°C~60°C下，通常搅拌0.1小时~5天。作为这里使用的溶剂的实例，并无特殊限定，可列举苯、甲苯、二甲苯等的芳族烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等的卤代烃类，二乙基醚、THF、二氧环己烷、二甲氧基乙烷等的醚类，DMF、DMS0、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。作为缩合剂的实例，可列举1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1，I’ -羰二咪唑、叠氮化磷酸二苯酯('7' 7工二；ij >酸7 y' K diphenylphosphorylazide)、三氯氧化磷(phosphorus oxychloride才今*塩化1J ^ ),但不仅限于此。有使用添加剂(例如4_ 二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等)促进反应效果的情况。在三乙基胺、N, N- 二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、1，8_ 二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯等的有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢化钠等的无机碱的存在下进行反应，这是可以使反应顺利进行的有利的情况。`[0126] 此外，也可以使用将羧酸变为反应性衍生物后和磺胺进行反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的实例，可列举三氯氧磷、亚硫酰二氯等的和卤化剂反应得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐等。这些的反应性衍生物与磺胺的反应可以在卤代烃、芳族烃类、醚类等的对反应惰性的溶剂中，在从冷却下至加热下、优选在_20°C~60°C下进行。

[0127](原料合成)

[0128] 在上述制备方法中使用的原料化合物，可以适用例如，前述的专利文献3、4及6中记载的方法、后述的制备例中记载的方法、本领域技术人员熟知的方法、或这些方法的变法来制备。

[0129] 式(I)化合物是作为游离化合物、其盐、水和物、溶剂和物、或结晶多形的物质经分离、精制而得到的。式(I)化合物的盐可以通过通常的成盐反应而制备。

[0130] 分离、精制可以适用萃取、分级结晶、各种分级色谱法等通常的化学操作来进行。

[0131] 各种异构体可以通过选择适当的原料化合物而制备，或利用异构体间的物理化学上的性质差异来分离。例如，光学异构体可以通过消旋体的常规光学分离法(例如，向非对映异构体盐中导入光学活性的碱或酸的分步结晶、使用手性柱等的色谱法等)来得到，此外，还可用适当光学活性的原料化合物来制备。

[0132] 式(I)化合物的药理活性通过以下的试验进行确认。[0133] 试验例I使用EPl受体表达细胞的受体拮抗活性的测定实验

[0134] 使用稳定地表达大鼠EP I受体的HEK293细胞(American TypeCultureCollection)，在实验前一日以2X IO4细胞/孔分别注入96孔(well)聚-D-赖氨酸包覆板(商品名:BioCoat PDL96W Black/Clear,日本 Becton, Dickinson 社)，于 37°C、5%二氧化碳(CO2)下，在含有10%胎牛血清(FBS)的培养基(商品名:DMEM，InvitRogen社)中培养一晚。将培养基置换为加样缓冲液(含有4μ M突光标识试剂(商品名:Fluo3_AM,同仁堂社)的清洗液=Hank' s平衡盐溶液(HBSS)、20mM 2-[4-(2-羟乙基)_1_哌嗪基]乙烷磺胺酸(HEPES)-氢氧化钠(NaOH)、2.5mM羧苯磺胺、0.1 %牛血清白蛋白(BSA))，室温下静置3小时后，用装备有清洗溶液的洗板器(商品名:ELx405，B10-TEK，Instrument社)清洗细胞。添加用清洗溶液预先溶解、稀释的化合物，置于细胞内钙(Ca)浓度测定系统(商品名:FLIPR，MolecularDevice社)中。5分钟后添加PGE2使其终浓度为ΙΟΟηΜ，测定细胞内Ca浓度变化。算出细胞内Ca浓度变化的最大值与最小值的差，并作为测定数据保存。将IOOnM的PGE2添加时的应答作为0%，将缓冲液添加时的应答作为100%，算出50%抑制浓度，以此做为IC5tl值。这些式(I)化合物的试验结果如表1所示。需要说明的是，表中Ex表不后述实施例编号。

[0135] [表1]

[0136]

[0138] 试验例2使用EPl受体表达细胞的受体结合实验

[0139] 在大鼠EPl受体的N末端导入信号肽(MKTIIALSHFCLVFA:序列编号I)，及FLAG序列(DYKDDDDK:序列编号2)后,对表达载体(商品名:pCEP4, Invitrogen社)进行亚克隆。将此大鼠EPl表达载体用转染试剂(商品名:Fugene_6, Roche.Diagnostics社)转染到 HEK293EBNA 细胞(American Type Culture Collection 社)后，于 37°C、5% CO2 下，在含有10% FBS的培养基(商品名:DMEM，Invitrogen社)中培养2天。回收培养后的细胞，用细胞溶解液(20mM三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲液pH7.5，5mM乙烯二胺四乙酸(EDTA))对细胞进行处理，用超速离心法(23000转，25分X2回)粗配制成膜标本。

[0140] 将配制的膜标本(15 μ g)与含有3H-PGE2的反应溶液(150 μ 1，组成:10mM2-(Ν-吗啉代)乙烷磺酸(MES)/氢氧化钾(KOH)pH6.0,lmM EDTA，IOmM 氯化镁(MgCl2),
0.02% 3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵]丙磺酸内盐(CHAPS))于室温下培养I小时。用冰冷缓冲液停止反应，减压抽滤，用玻璃滤器(商品名:Uni Filter-96, GF/B, Perkin-Elmer社)收集结合的 3H-PGE2,用 Microcinch(商品名:Microcinch20, Perkin-Elmer 社)在Microplatecinch Ration counter (商品名:Top Count, Packard 社)中测定结合放射活性。

[0141] 解离常数(Kd)值与最大结合量(Bmax)值通过斯卡查德图(^々Y f Y — F' 7°口卜)来计算(《纽约科学院年报(Annals of the NewYork Academy of Science))),(美国)，1949年，第51卷，p.660)。将非特异性结合作为在过剩量(2.5 μ Μ)的非标识PGE2存在下的结合来计算。用化合物测定3H-PGE2结合抑制作用时需要添加3H-PGE2 2.5ηΜ及化合物来进行。

[0142] 各化合物的抑制常数Ki (ηΜ)通过下式来计算:

[0143] Ki = IC50/(l+([C]/Kd))

[0144] 式中、[C]表示反应体系中使用的3H-PGE2浓度。

[0145] 其结果，例如，实施例71的化合物的Ki值为0.47M。

[0146] 试验例3对乙酸诱发的尿频大鼠模型的作用

[0147] 使用病理模型来讨论化合物的抗尿频作用。已知乙酸的大鼠膀胱内处理会引起膀胱粘膜障碍、活化伤害刺激传达输入神经。(《神经科学杂志(The JournalofNeuroscience)》，(美国)，1992年12月，第12卷，第12号，ρ.4878-89)。乙酸的膀胱内处理后可以诱发尿频状态，因此可以用于对这些症状进行药效评价。

[0148] 实验中使用体重200~450g的Wistar系雄性大鼠(Charles River社)。在戍巴比妥(50mg/kg，腹腔注射(1.p.))麻醉`下，在正中切开腹部并露出膀胱、用装有27G的注射针的注射器去除膀胱内的残留尿液。之后向膀胱内注射I %乙酸溶液0.5~0.7mL，缝合伤口。2日后进行实验。大鼠放入代谢笼中，驯化I小时后，口服给予被检测药，从给予之后开始连续测定6小时排尿重量变化。用总排尿量除以总排尿次数来计算有效膀胱容量。其结果是:与假手术组相比，膀胱内乙酸处理组的有效膀胱容量减少，呈现尿频状态。另一方面，也确认了在式⑴化合物中存在有在3mg/kg的最小有效用量(MED)时可以很好的改善尿频状态的化合物。

[0149] 试骀例4细朐色素P450 (CYP) 3A4酶抑制试骀(药物间相互作用评价)

[0150] (I)抑制试验I (抑制活性I的计算)

[0151] 使用96孔板,将基质(咪达唑仑)、试验化合物及人肝脏微粒体(0.1mg protein/ml)置于含有0.1mM EDTAUmM NADPH的IOOmM磷酸缓冲液中于..°C下培养20分钟。而后加入含有80%乙腈的水溶液来停止反应。之后用LC/MS来分析样品，使用下式计算抑制活性I。

[0152]抑制活性 I(% ) = IOO-Vi,!/V。,〗X 100

[0153] Vi, J:抑制试验I中在已知浓度的试验化合物存在下的基质代谢速度

[0154] V0jl:抑制试验I中在无试验化合物存在下的基质代谢速度

[0155] (2)抑制试验II (抑制活性II的计算)

[0156] 使用96孔板,将试验化合物及人肝脏微粒体(0.1mg protein/ml)置于含有0.1mMEDTAUmM NADPH的总量为145 μ I的IOOmM磷酸缓冲液(pH = 7.4)中，于37°C下培养30分钟。而后，添加作为基质的咪达唑仑于37°C下培养20分钟。培养后、加入含有80%乙腈的水溶液来停止反应。之后用LC/MS来分析样品，使用下式计算抑制活性II。

[0157]抑制活性 II(% ) = lOO-Vm/Vm/aOO-抑制活性 I(% )) X 100X 100[0158] Vij π:抑制试验II中在已知浓度的试验化合物存在下的基质代谢速度

[0159] V0jll:抑制试验II中在无试验化合物存在下的基质代谢速度

[0160] 这些式⑴化合物的试验结果如表2所示。

[0161][表 2]

[0162]

[0163] 如上可知，确认了式(I)化合物的CYP3A4抑制作用较弱，可以认为和参与CYP3A4代谢相关的药物发生药物相互作用的可能性较小。

[0164] 试验例5人肝脏微粒体的代谢稳定性试验

[0165] 在玻璃试管中，将试验化合物、`人肝脏微粒体(0.2mg protein/ml)置于含有0.1mMEDTAUmM NADPH的IOOmM磷酸缓冲液中(pH7.4)，于37°C下培养15分钟。而后加入含有80%乙腈的水溶液来停止反应。之后用HPLC进行分析样品,根据integration plot来计算体外清除率(CLint)。这些式(I)化合物的试验结果如表3所示。

[0166][表 3]

[0167]

[0168] 如上可知，可以认为式(I)化合物对人肝脏中的代谢的稳定性高，不易发生肝脏首过效应。

[0169] 通过上述各试验的结果、确认了式(I)化合物具有强力的EPl受体拮抗作用，能良好的改善尿频状态，并且引起药物间相互作用的可能性较小，具有作为代谢稳定性优异的医药品的良好性质。因此，可以用于下尿路症状等的治疗等。此外，确认了若干式(I)化合物的体内代谢良好，并确认了对作为EP1/EP3受体激动剂的硫前列酮(SulpiOstone)诱发的尿道内压上升及膀胱内压上升有抑制作用。

[0170] 作为本发明中的引起“下尿路症状”的疾病，可列举膀胱过度活动症，前列腺肥大症、膀胱颈硬化症、膀胱炎、前列腺炎等。

[0171] 本发明所谓的“下尿路症状”，包含昼间尿频、夜间尿频、尿意急迫感、急迫性尿失禁等的蓄尿症状，尿势低下、排尿中断、排尿延迟等的排尿症状及残尿感等的排尿后症状，膀胱痛、尿道痛、外阴痛、阴囊痛、骨盆痛等的性器官或下腹部痛。此外，蓄尿症状、排尿症状及排尿后症状也包括伴随前立腺肥大症的蓄尿症状、排尿症状及排尿后症状。此外，蓄尿症状还包含伴随膀胱过度活动症、膀胱炎及前列腺炎的蓄尿症状。[0172] 含有式⑴化合物或其盐的I种或2种以上作为有效成分的医药组合物可以使用该领域常用的赋形剂，即药剂用赋形剂或药剂用载体等，用通常使用的方法来配制。

[0173] 口服可以用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等进行口服给药，或者可以用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂，栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等进行非口服给药的任意形式均可。

[0174] 作为口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将I种或2种以上的有效成分与至少I种的惰性赋形剂混合，所述惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微结晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸镁铝(J 夕夕酸 7 卟 S > 酸夕''才、々 Λ magnesium aluminometasilicate)等。按照常法，组合物也可以含有惰性的添加剂，例如硬脂酸镁那样的润滑剂或羧甲基淀粉钠等那样的崩解剂、稳定剂、溶解辅助剂。如有必要，片剂或丸剂也可以包覆糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜。

[0175] 为口服给药而设计的液体组合物中含有药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯净水或乙醇。该液体组合物在惰性稀释齐ϋ之外也可以含有增溶齐ϋ、湿润齐ϋ、混悬剂那样的助剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂。

[0176] 为非口服给药而设计的注射剂中含有无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油那样的植物油、乙醇那样的醇类或聚山梨酸酯80 (药典名称)等。这样的组合物还可以进一步含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解辅助齐ϋ。这些物质可以通过使用例如除菌过滤器来过滤、添加灭菌剂或照射来进行无菌化。此外，这些物质可以制备成无菌的固体组合物，在使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。

[0177] 作为外用制剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、泥敷剂(〃 7°剤pap)、喷雾剂、洗齐ϋ、滴眼剂、眼软膏等`。含有通常使用的软膏主齐ϋ、洗剂主齐ϋ、水性或非水性的溶液剂、混悬剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂主剂，可列举聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、倍半油酸山梨坦等。

[0178] 吸入剂和经鼻剂等的粘膜剂可以使用固体、液体或半固体，通过目前公知的方法来制备。例如可以适当添加公知的赋形剂，以及进一步可以适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的为吸入或吹送而设计的设备。例如，可以使用计量给药吸入设备等公知的设备和喷雾器，将化合物单独或作为制成处方的混合物的粉末，或和医药上允许的载体混合作为溶液或混悬液而给药。干燥粉末吸入器可以是单次或多次给药用的设备，可利用干燥粉末或含有粉末的胶囊而实现。或者也可为使用适当的抛射剂，例如氯氟化烷烃、氢氟化烷烃或二氧化碳等适宜的气体制成的加压气溶胶喷雾等的形态。

[0179] 通常在口服给药的情况下，I日给药量以按照体重约0.001~100mg/kg、优选0.1~30mg/kg、更优选0.1~10mg/kg是适当的,将所述量I次或分为2~4次给药。静脉给药时，I日给药量以按照体重约0.0001~10mg/kg是适当的，I日I次~分多次给药。此外，作为粘膜剂，按照体重约0.001~100mg/kg，l日I次~分多次给药。给药量要考虑症状、年龄、性别等，按照不同的场合决定适宜情况。[0180] 式(I)化合物，可以与前述的式(I)化合物显示出有效性的疾病的种种治疗药或预防药合用。该合用可以同时给药，或者分别连续或按照希望的时间间隔给药。同时也可将同时给药制剂制作成复方制剂或单个制剂。
实施例

[0181] 以下，以实施例为基础，对式(I)化合物的制备法进行更详细地说明。需要说明的是，本发明不局限于下述实施例所记载的化合物。此外，原料化合物的制法分别显示于制备例中。此外，式(I)化合物的制备法也不仅局限于以下所示的具体的实施例的制备法，式(I)化合物可以通过这些制备法的组合，或本领域技术人员熟知的方法来制备。

[0182] 此外，实施例、制备例及后记表中使用如下省略符号。

[0183] Pre:制备例编号，Ex:实施例编号，Str:结构式，Syn:制备方法(数字表示与具有实施例编号作为其编号的实施例化合物同样地使用对应原料制备。此外，数字前有P的时候表示与具有制备例编号作为其编号的制备例化合物同样地使用对应原料制备。此外，例如1、6那样，在记载有多种制备方法的情况下，表示使用对应原料，按照这些反应从左开始的顺序来制备。)，Dat:物理化学数据(EI =E1-MS([M]+) ；EP:ESI_MS(Pos)(无记录的情况为[M+H]+) ；EN =ES1-MS(Neg) ([Μ-Η-） ；AP =APC1-MS(Pos)(无记录的情况为[M+H]+) ；FP:FAB-MS(Pos)(无记录的情况为[M+H]+) ；FN =FAB-MS(Neg)(无记录的情况为[M_H]_) ；NMR1:DMS0-d6 中 1H-NMR 的峰的 δ (ppm) ;NMR2:CDC13 中 1H-NMR 的峰的 δ (ppm) ；Me:甲基，Et:乙基，F3C:三氟甲基，Boc:叔丁氧羰基，TBDPS:叔丁基二苯基甲硅醚。

[0184] 制各例I

[0185] 将5-甲基吡嗪-2-基羧基酸乙酯5.40g溶于四氯化碳54.0mL中，在其中加入1-溴化琥珀酰亚胺5.78g与2，2’-偶氮(异丁腈)267mg,加热回流3小时。反应溶液冷却至室温后，减压浓缩，将得到的残渣混悬于乙酸乙酯IOOmL中，滤去不溶物。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=4:1~1:1)精制，得到5-(溴甲基)吡嗪-2-基羧酸乙酯2.62g。

[0186] 制各例2

[0187] 将6-氨基茚-5-醇3.88g溶于80.0mL THF和80.0mL水中，冰冷却下加入氢氧化钠5.21g和双碳酸二叔丁酯22.Sg后，室温下搅拌过夜。在减压浓缩反应溶液后得到的溶液中加入0.1M盐酸水溶液,调整溶液的pH为5后,用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=4: I)精制，得到(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯3.36g。

[0188] 制各例3

[0189] 将(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯1.0Og溶于DMF10.0mL中，加入5-(溴甲基)吡嗪-2-基羧酸乙酯1.088与碳酸钾721!^，于601:下搅拌1小时。将反应溶液注入5% w/v枸橼酸水溶液中,用乙酸乙酯进行萃取。有机层用5% w/v枸橼酸水溶液、水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙基=9: I~7: 3)精制、得到5-[({6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2，3- 二氢-1H-茚-5-基}氧)甲基]吡嗪-2-基羧酸乙酯690mg。[0190] 制各例4

[0191] 将5_[ ({6_[(叔丁氧擬基)氨基]-2, 3_ 二氢-1H-却_5_基}氧)甲基]批嗪-2-基羧酸乙酯690mg溶于乙酸乙酯7.0OmL中，加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液4.17mL,于50°C下搅拌3小时。在反应液减压浓缩后得到的残渣中加入异丙醇固化，得到5-{[(6_氨基-2，3- 二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}吡嗪-2-基羧酸乙酯三盐酸盐712mg。

[0192] 制各例5

[0193] 在5-{[(6_氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}吡嗪_2_基羧基酸乙酯三盐酸盐712mg中加入吡啶35.6mL和0.21M 4-甲基-1，3-噻唑-2-磺酰氯/叔丁基甲基醚溶液35.0mL，室温下搅拌过夜。在反应液减压浓缩后得到的残渣中加入5% w/v枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水与饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿:甲醇=100:1~95: 5)精制，得到5-{[(6-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}吡啶-2-基羧酸乙酯256mg。

[0194] 制各例6

[0195] 将(2-羟基-4，5-二甲苯基)氨基甲酸叔丁酯2.13g溶于THF 44.9mL中，加入6_(羟甲基)烟酸甲酯1.50g、三苯基膦7.06g、偶氮二甲酸二乙酯11.7g，室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣溶于乙酸乙酯30.0mL中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液60.0mL，搅拌I小时。滤取析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗净，减压干燥，得到6-[(2-氨基-4，5-二甲基苯氧基)甲基]烟酸甲酯盐酸盐L 76g。

[0196] 制各例7

[0197] 将4-({4，5-二甲基-2-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯氧基}甲基)安息香酸甲酯680mg溶于吡啶6.45mL后，向其中加入2-甲基环氧乙烷1.13mL，在密封管中于80°C下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿:甲醇=100:1~99:1)进行精制，得到4-({2_[ (2-羟基丙基)(吡啶-2-基横酸基)氨基]-4, 5-二甲基苯氧基}甲基)安息香酸甲酯466mg。

[0198] 制各例8

[0199] 将2-氟-4-甲基安息香酸15.4g溶解于甲醇200mL中，其中加入浓硫酸10.0mL,加热回流过夜。将反应溶液冷却到室温后，浓缩至约50mL,加入水,用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=95: 5~90: 10)精制，得到2-氟-4-甲基安息香酸甲酯15.2g0

[0200] 制各例9

[0201] 将6-硝基茚-5-醇7.17g溶于DMF 80.0mL中，加入4_(溴甲基)_2_氟安息香酸甲酯10.9g和碳酸钾6.63g，于50°C下搅拌过夜。在反应液中加入水，用乙酸乙基萃取，有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烧:乙酸乙酯=2:1~1:1)精制 ，得到2-氟_4_{ [ (6-硝基-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}安息香酸甲酯11.lg。

[0202] 制备例10[0203] 将2-氟-4_{[(6-硝基-2，3_ 二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}安息香酸甲酯11.0g溶于乙酸120mL和水12.0mL中，于60°C下加入还原铁8.89g，并于60°C下搅拌4.5小时。将反应液冷却至室温后，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣混悬于水与乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠中和后，用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(甲苯:乙酸乙酯=95: 5~90: 10)精制，得到4-{[(6-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}-2_氟安息香酸甲酯6.06g。

[0204] 制各例11

[0205] 将55%氢化钠/石蜡油1.04g混悬于DMF 40.0mL中，于5°C下在15分钟内向其中滴入6-硝基茚-5-醇3.90g的DMF(10.0mL)溶液，于5°C下搅拌30分钟。在5分钟内向反应液中滴入甲氧基氯甲烷2.15mL后，于室温下搅拌I小时。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐洗净洗后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=100: O~80: 20)精制，得到5-(甲氧基甲氧基)-6-硝基茚4.20g。

[0206] 制各例12

[0207] 将5_(甲氧基甲氧基)-6_硝基茚4.20g溶于甲醇42.0mL中，加入10%钯碳500mg，在氢气下于室温中搅拌6小时。滤去催化物后，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=4: I)精制，得到6-(甲氧基甲氧基)茚-5-胺3.30g。

[0208] 制各例13

[0209] 将6-(甲氧基甲氧基)茚-5`-胺3.30g溶于吡啶33.0mL中，加入0.54M 4_甲基-1，3-噻唑-2-磺酰氯/叔丁基甲基醚溶液157mL，于室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入水和乙酸乙酯，滤去不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=73: 27~60: 40)进行精制，得到N-[6-(甲氧基甲氧基)-2，3_ 二氢-1H-茚-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-磺胺4.79g。

[0210] 制各例14

[0211] 将N-[6_(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-4-甲基_1，3_噻唑_2_磺胺896mg、三丁基膦665mg及(2S)-2-氟丙烷-1-醇257mg溶于THF8.96mL中，加入1，l’-[(E)-二氮烯-1，2-二基二羰基]二哌啶829mg，室温下搅拌过夜。滤去不溶物后，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=90: 10~50: 50)精制，得到N- [ (2S) -2-氟丙基]-N- [6-(甲氧基甲氧基)-2，3- 二氢-1H-茚-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-磺胺632mg。

[0212] 制各例15

[0213] 将N-[(2S)-2-氟丙基]-N-[6-(甲氧基甲氧基)_2，3_ 二氢-1H-茚_5_基]_4_甲基-1，3-噻唑-2-磺胺630mg溶于甲醇3.50mL中，加入4M氯化氢/ 二氧杂环己烷溶液1.50mL后于室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到N-[ (2S) -2-氟丙基]-N- (6-羟基-2，3- 二氢-1H-茚_5_基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-磺胺586mg。[0214] 制各例16

[0215] 将吡嗪-3，6_ 二羧酸乙酯1.15g溶于乙醇34.5mL中，加入IM氢氧化钠水溶液5.64!^，室温下搅拌3.5小时。滤取析出的盐，将其溶于少量的水中之后，将此溶液用IM盐酸水溶液调整为酸性(pH = 2)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到6-(乙氧羰基)哒嗪-3-羧酸435mg。

[0216] 制各例17

[0217] 将6_(乙氧羰基)哒嗪-3-羧酸435mg溶于二甲氧基乙烷11.0!^中，于01:下向其中加入4-甲基吗啉0.424mL和氯甲酸异丁酯0.531mL。于0°C下搅拌2小时后，在反应液中加入硼氢化钠294mg的水(2.50mL)混悬液，于(TC下进一步搅拌20分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿:甲醇=97: 3~90: 10)进行精制，得到6-(羟甲基)咕嗪-3-羧酸乙酯184mg。

[0218] 制各例18

[0219] 将4-({4，5-二甲基-2-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯氧基}甲基)安息香酸甲酯596mg溶于DMF 5.96mL中，向其中加入{[ (2S)-3-溴-2-甲基丙基]氧}(叔丁基)二苯基甲硅烷820mg和碳酸铯1.37g，于80°C下搅拌4小时。在反应液中加入水，用乙酸乙基萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=60: 40)精制，得到4-[(2-{[(2R)-3-{[叔丁基(二苯基)甲娃烷基]氧} ~2~甲基丙基](吡唳-2-基横酸基)氨基} ~4, 5- 二苯基苯氧基)甲基]安息香酸甲酯840mg。

[0220] 制各例19`[0221 ] 将4_ [ (2- {[ (2R) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲娃烷基]氧} ~2~甲基丙基](批啶-2-基磺酰基)氨基}-4，5-二苯基苯氧基)甲基]安息香酸甲酯840mg溶解于THF8.40mL中，室温下向其中加入IM氟化四丁基铵/THF溶液0.554mL,并于室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙基萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=60: 40~O: 100)精制，得到4-[(2-{[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} _4，5-二甲基苯氧基)甲基]安息香酸甲酯468mg。

[0222] 与制备例I~19的方法同样地使用各自对应的原料来制备后述表中显示的制造例20~40的化合物。制备例化合物的结构、制备法及物理化学数据如表4~6所示。

[0223] 实施例1

[0224]将 4-{[(6-{[(4_ 甲基-1，3-噻唑 _2_ 基)磺酰基]氨基}_2，3_ 二氢-1H-却-5-基)氧]甲基}安息香酸甲酯311mg、2-氟-1-丙醇63.6mg、三苯基膦356mg溶于THF 4.0mL中，冰冷却下向其中加入偶氮二甲酸二乙酯591mg，于室温下搅拌20小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙基=100: O~60: 40)精制，得到4- {[ (6- {(2-氟丙基)[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]氨基} _2，3- 二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}安息香酸甲酯364mg。

[0225] 实施例2

[0226]将 N- [ (2S) -2-氟丙基]-N- (6_ 羟基 _2，3_ 二氢-1H-茚 _5_ 基)~4~ 甲基-1，3_ 噻唑-2-磺胺133mg、叔丁基膦94.4mg及5_(羟甲基)吡啶-2-基羧酸乙酯71.5mg溶于THF1.33mL中，向其中加入1， _[ (E) - 二氮烯-1，2-二基二羰基]二哌啶118mg，于室温下搅拌过夜。滤去不溶物后，减压浓缩溶剂，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=80: 20)精制，得到5_{ [ (6-{[ (2S) -2-氟丙基][(4-甲基-1, 3-噻唑-2-基)磺酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}吡啶-2-基羧酸乙酯116mg。

[0227] 实施例3

[0228]将N- [ (2S) -2-氟丙基]-N- (6_ 羟基 _2，3_ 二氢-1H-茚 _5_ 基)~4~ 甲基-1，3_ 噻唑-2-磺胺137mg溶于DMF1.05mL中，加入2-(溴甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯139mg和碳酸钾102mg，于室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯=1:1)精制，得到2-{[ (6-{[ (2S)-2-氟丙基][(4-甲基-1, 3-噻唑-2-基)磺酰基]氨基} _2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯154mg。[0229] 实施例4

[0230] 将4-({2-[(2-羟丙基)(吡啶-2-基磺基)氨基]_4，5_ 二甲基苯氧基}甲基)安息香酸甲酯460mg溶于二氯甲烷4.0OmL中，冰冷却下向其中滴加三氟化二乙氨基硫(三7 化 'y' 工子；了≥ 7 硫黄 di ethyl amino sulfur trifluoride) 161mg,冰冷却下揽拌 30分钟。反应溶液中加入水，用乙酸乙基进行萃取，将有机层用无水硫酸镁进行干燥。减压浓缩溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙基=3:1~1:1)精制，得到4- ({2- [ (2-氟丙基)(吡啶-2-基磺基)氨基]-4，5- 二甲基苯氧基}甲基)安息香酸甲酯109mgo

[0231] 实施例5

[0232] 将4-{[(6-{(2-氟丙基)[(4-甲基-1，3_噻唑_2_基)磺酰基]氨基}_2，3_ 二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}安息香酸甲酯351mg溶于THF 5.0OmL和甲醇5.0OmL中，加入IM氢氧化钠水溶液2.03mL,于50°C下搅拌4小时。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加Λ 5% w/v枸橼酸水溶液和氯仿，将有机层用Isotute社制备的Phase Separate-filter分离，用无水硫酸钠干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣溶于乙醇5.0OmL中，加入氢氧化钠水溶液0.765mL，减压浓缩，在得到的粗制物中加入异丙醇/乙醇进行结晶化，滤取，减压干燥，得到4-{[(6-{(2_氟丙基)[(4_甲基-1，3-噻唑-2-基)磺酰基]氨基}-2，3_ 二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}安息香酸钠268mg。

[0233] 实施例6[0234] 6-[({6-[(2-氟丙基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基]_2，3_ 二氢-1H-茚_5_基}氧)甲基]烟酸甲酯148mg溶于THF 3.0OmL和甲醇1.50mL中，加入IM氢氧化钠水溶液1.50mL,于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入5% w/v枸橼酸水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩有机层，在得到的粗制物中加入异丙醇/ 二异丙醚进行结晶化，滤取，减压干燥，得到6_[ ({6-[ (2-氟丙基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基]-2，3- 二氢-1H-却_5_基}氧)甲基]烟酸79mg。

[0235] 实施例7

[0236] 将4-{[(6-{[(2S)_2-氟丙基](吡唳-3-基磺酰基)氨基}_2,3_ 二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}安息香酸312mg溶于DMF 4.0OmL中，于室温下添加1，I’-羰基二咪唑125mg。于室温下搅拌I小时后，加入甲烷磺酰胺79.6mg与1，8-二氮杂双环[5，4,0] 十一 -7-稀127mg，于室温下进一步搅拌18小时。在反应液中加入水，用IM盐酸水溶液调为酸性(PH= I)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。将蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿:甲醇=97: 3~95: 5)精制，在得到的残渣中加入乙酸乙酯/己烷来固化，滤取，减压干燥，得到4- {[ (6- {[ (2S) -2-氟丙基](吡啶-3-基基磺基)氨基} _2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]甲基}-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺278mg。

[0237] 与实施例1~7的方法相同地制备后述表所示的实施例8~121的化合物。实施例化合物的构造分别如表7~19所示，制备法及物理化学数据分别如表20~24所示。

[0238][表 4][0 239]

[0280] 产业上利用的可能性

[0281] 式(I)化合物或其盐具有强力的EPl受体拮抗作用，可以作为下尿路症状等的予防和/或治疗剂来使用。

[0282] 序列表自由文本

[0283] 以下的排列表的数字标题〈223〉中记载了“人工序列(ArtificialSequenceVIA说明。具体而言，用序列表的序列编号I的序列表示的氨基酸序列为人工合成的信号肽序列。此外，序列表的序列编号2的序列表示的氨基酸序列为人工合成的FLAG序列。