三唑衍生物或其盐

摘要

本发明提供可用于与11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)有关的疾病，特别是糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁的预防或治疗的化合物。发现三唑衍生物或其制药学所容许的盐具有很强的11β-HSD1抑制活性，该三唑衍生物的特征是：三唑环的3位及5位的一方介以-O-(分别可被取代的芳基或杂环基，或低级亚烷基-环烷基)具有分别被取代的(二)烷基甲基或环烷基，另一方具有分别可被取代的芳基、杂环基或环烷基。由此可知，本发明的三唑衍生物可用于糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁的预防或治疗。

权利要求

1.如下化合物或其制药学所容许的盐，选自3-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑、5-溴-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}乙氧基)吡啶、3-(2-溴-4-氟苯基)-5-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲酰胺以及

4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺。

2.如权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐，为3-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑。

3.如权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐，为4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺。

4.如权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐，为4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲酰胺。

5.医药组合物，由权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成。

6.如权利要求5所述的医药组合物，所述组合物是痴呆的预防或治疗药物。

7.权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐在痴呆的预防或治疗药物的制造中的应用。

说明书

三唑衍生物或其盐

技术领域

[0001] 本发明涉及作为药物，特别是糖尿病、胰岛素抗性、痴呆(日文：認知症)、精神分裂症、抑郁等与11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病的治疗或预防药物有用的新的三唑衍生物或其制药学所容许的盐。

背景技术

[0002] 糖皮质激素是引起高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常的激素，不仅从肾上腺产生，而且以组织水平从非活性型转变成活性型，通过其受体产生作用。 [0003] 11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是催化该转变的酶，已知存在2个亚型。11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)是将非活性型转变成活性型的酶，在肝脏中高表达；11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)是将活性型转变成非活性型的酶，在肾脏中高表达。作为11β-HSD1和代谢疾病的关系，已知肥胖者的脂肪组织中的11β-HSD1的活性亢进(非专利文献1)，有报告称11β-HSD1活性与作为肥胖度的指标的BMI、作为胰岛素抗性的指标的HOMA-IR、空腹时血糖值显现出高相关性(非专利文献2)。此外，还有报告称在脂肪组织选择性地使11β-HSD1过表达的转基因小鼠(Transgenic Mouse)的脂肪组织内的糖皮质激素上升，呈现胰岛素抗性、内脏脂肪型肥胖、高脂血症、高血压(非专利文献3及
4)；11β-HSD1敲除小鼠(knockout mouse)呈现出糖耐量改善、血中甘油三酯减少、HDL-胆固醇上升(非专利文献5)。

[0004] 由上述可知，11β-HSD1选择性抑制药物通过抑制向活性型糖皮质激素的转变来抑制组织内糖皮质激素作用，从而有望纠正由糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常。

[0005] 还有报告显示非选择性11β-HSD抑制药物生胃酮(carbenoxolone)可改善由在小鼠胰β-细胞添加非活性糖皮质激素所引起的胰岛素分泌低下(非专利文 献6)，11β-HSD1抑制药物不仅可以改善胰岛素抗性，还有可能促进胰岛素分泌，改善高血糖。 [0006] 已知11β-HSD1在脑中也有高表达，但11β-HSD2几乎在脑中无表达(非专利文献7)。

[0007] 作为糖皮质激素和痴呆患者的关系，确认阿耳茨海默病患者的唾液中或血中的活性型糖皮质激素(皮质醇)浓度上升(非专利文献8及9)、HAP轴障碍(非专利文献10)及皮质醇浓度和脑萎缩指数值的相关关系等(非专利文献8)。另外，确认因为给健康成人或阿耳茨海默病患者服用皮质醇或糖皮质激素制剂而造成语言或记忆障碍(非专利文献11及12)。作为11β-HSD1和认知的关系，还报道了通过给II型糖尿病患者服用非选择性
11β-HSD抑制药物来改善语言记忆的作用(非专利文献7)、老龄11β-HSD1敲除小鼠的认知障碍改善作用(非专利文献13)等。

[0008] 由上述可知，11β-HSD1抑制药物通过抑制向糖皮质激素的转变来抑制脑内糖皮质激素作用，从而有望纠正由糖皮质激素引起的认知障碍。

[0009] 除了痴呆以外，还可期待11β-HSD1抑制药物对与精神压力有很大关系的疾病的改善效果，这些疾病包括可确认HPA轴障碍或血浆中皮质醇增加等的精神分裂症(非专利文献14)、抑郁症(非专利文献15)、焦虑(非专利文献16)、创伤后应激障碍(PTSD)(非专利文献17)、注意力减退/多动症(AD/HD)(非专利文献18)、恐慌症(非专利文献19)、睡眠障碍(非专利文献20)等中枢系统疾病。

[0010] 作为其它与11β-HSD1相关的疾病，已知的还有骨质疏松症(非专利文献21)、青光眼(非专利文献22)，期待11β-HSD1抑制药物对这些疾病有改善效果。

[0011] 作为具有11β-HSD1抑制作用的三唑衍生物，已知有以下专利文献1～14。 [0012] 专利文献1中报道了式(A)所示的三唑衍生物。但是，该化合物必须具备直接或介以亚甲基将金刚烷基与三唑环结合的结构。

[0013]1

[0014] (式中，R 表示可被取代的金刚烷基，X表示CH2或单键。其它符号参见该公报。) [0015] 专利文献2中报道了式(B)所示的三唑衍生物。

[0016]

[0017] (式中符号参见该公报。)

[0018] 专利文献3和专利文献4中报道了式(C)所示的三唑衍生物。

[0019]

[0020] (式中符号参见公报。)

[0021] 专利文献5中报道了式(D)所示的三唑衍生物。

[0022]

[0023] (式中，X表示O或S。其它符号参见该公报。)

[0024] 专利文献6中报道了式(E)所示的经环缩合的三唑衍生物。

[0025]

[0026] (式中符号参见该公报。)

[0027] 专利文献7中报道了式(F)所示的三唑衍生物。

[0028]

[0029] (式中的Z表示-(CH(R14))p-、-(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q-或 其它符号参见该公报。)

[0030] 专利文献8中报道了含有较广范围的化合物的式(G)所示的化合物。但是，本发明化合物未被具体报道。

[0031]

[0032] (式中符号参见该公报。)

[0033] 专利文献9中报道了式(H)所示的三唑衍生物。

[0034]

[0035] (式中符号参见该公报。)

[0036] 专利文献10中报道了式(J)所示的三唑衍生物。

[0037]1 0 4

[0038] (式中，R 表示杂环基或-N(R)-R，A及B表示低级烷基或与它们所结合的碳原子一起表示环烷基环。其它符号参见该公报。)

[0039] 专利文献11中报道了式(K)所示的三唑衍生物。

[0040]

[0041] (式中符号参见该公报。)

[0042] 专利文献12中报道了式(L)所示的三唑衍生物。

[0043]

[0044] (式中符号参见该公报。)

[0045] 专利文献13中报道了式(M)所示的三唑衍生物。

[0046]

[0047] (式中符号参见该公报。)

[0048] 专利文献14中报道了式(N)所示的三唑衍生物。

[0049]

[0050] (式中的R1表示芳基或杂芳基。其它符号参见该公报。)

[0051] 专利文献1：国际公开第03/65983号文本

[0052] 专利文献2：美国专利申请公开第2004/133011号说明书

[0053] 专利文献3：国际公开第03/104207号文本

[0054] 专利文献4：国际公开第03/104208号文本

[0055] 专利文献5：国际公开第04/089367号文本

[0056] 专利文献6：国际公开第04/089380号文本

[0057] 专利文献7：国际公开第05/044192号文本

[0058] 专利文献8：日本专利特开2005-170939号公报

[0059] 专利文献9：国际公开第06/030805号文本

[0060] 专利文献10：国际公开第07/105753号文本

[0061] 专利文献11：国际公开第06/68199号文本

[0062] 专利文献12：国际公开第06/080533号文本

[0063] 专利文献13：国际公开第07/007688号文本

[0064] 专利文献14：国际公开第05/097759号文本

[0065] 非 专 利 文 献 1：Rask E. 等、《The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism》(《临床内分泌学与新陈代谢期刊》)、(美国)、2001年、第86卷、p.1418-1421 [0066] 非专利文献2：Lindsay R.S.等、《The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism》(《临床内分泌学与新陈代谢期刊》)、2003年、第88卷、p.2738-2744 [0067] 非专利文献3：Masuzaki H.等、《Science》(《科学》)、(美国)、2001年、 第294卷、p.2166-2170

[0068] 非专利文献4：Masuzaki H.等、《The Journal of Clinical Investigation》(《临床调查期刊》)、(美国)、2003年、第112卷、p.83-90

[0069] 非专利文献5：Morton N.M.等、《The Journal of Biological Chemistry》(《生物化学期刊》)、(美国)、2001年、第276卷、p.41293-41300

[0070] 非专利文献6：Davani.B.等、《The Journal of Biological Chemistry》(《生物化学期刊》)、(美国)、2000年、第275卷、p.34841-34844

[0071] 非专利文献7：Thekkepat C.Sandeep等、《Proceedings of the NationalAcademy of Sciences》(《美国国家科学院院刊》)、(美国)、2004年、第101卷、p.6734-6739 [0072] 非专利文献8：Giubilei F.等、《Journal of neuroscience research》(《神经科学研究期刊》)、(美国)、2001年、第66卷、p.262-265

[0073] 非专利文献9：Zeyne A Erkut等、《Neuropsychopharmacology》(《精神药理学》)、(美国)、2004年、第29卷、p.152-157

[0074] 非专利文献10：John G.Csernansky等、《The American journal ofPsychiatry》(《美国精神病学期刊》)、(美国)、2006年、第163卷、p.2164-2169

[0075] 非专利文献11：A.H.Young等、《Psychopharmacology》(《精神药理学》)、(德国)、1999年、第145卷、p.260-266

[0076] 非专利文献12：P.S.Aisen等、《Neurology》(《神经病学》)、(美国)、2000年、第54卷、p.588-593

[0077] 非专利文献13：Joyce L.W.Yau等、《Proceedings of the National Academyof Sciences》(《美国国家科学院院刊》)、(美国)、2001年、第98卷、p.4716-4721 [0078] 非专利文献14：X.Y.Zhang等、《Neuropsychopharmacology》(《精神药理学》)、(美国)、2005年、第30卷、p.1532-1538

[0079] 非专利文献15：Bernard J.Carroll等、《Archives of General Psychiatry》(《普通精神病学档案》)、(美国)、1981年、第38卷、p.15-22

[0080] 非专利文献16：Veen G.等、《Metabolism》(《新陈代谢》)、2009年、第58卷、p.821-827

[0081] 非专利文献17：Charney D.S.等、《Archives of General Psychiatry》(《普 通精神病学档案》)、(美国)、1993年、第50卷、p.295-305

[0082] 非专利文献18：Hong H.J.等、《Yonsei Medical Journal》(《延世医学期刊》)、(韩国)、2003年、第44卷、p.608-614

[0083] 非专利文献19：Angel ika E.等、《Neuropsychopharmacology》(《精神药理学》)、(美国)、2006年、第31卷、p.2515-2522

[0084] 非专利文献20：Andersen M.L.等、《Journal of sleep research》(《睡眠研究期刊》)、(英国)、2005年、第14卷、p.83-90

[0085] 非专利文献21：Cooper M.S.等、《Bone》(《骨科》)、(美国)、2000年、第27卷、p.375-381

[0086] 非专利文献22：Rauz S.等、《Investigative Opthalmology & Visual Science》(《眼科学研究与视力学》)、(美国)、2001年、第42卷、p.2037-2042

[0087] 发明的揭示

[0088] 本发明提供作为药物，特别是糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁等与11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病的治疗或预防药物有用的新的化合物。

[0089] 本发明者对有望改善糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁的具有11β-HSD1抑制作用的化合物进行了深入的研究，结果发现具备以下特征的三唑衍生物或其盐对11β-HSD1具有优良的选择性抑制作用，并据此完成了本发明，所述特征是：三唑环的3位及5位的一方介以-O-(分别可被取代的芳基或杂环基，或低级亚烷基-环烷基)具有分别被取代的(二)烷基甲基或环烷基，另一方具有分别可被取代的芳基、杂环基或环烷基。此外，这些化合物与以往已知的11β-HSD1抑制剂相比，例如在体内药效(降血糖作用及/或降甘油三酯作用、在痴呆模型(东莨菪碱诱发的自发交替行动障碍试验)中的作用等)、口服吸收性或代谢稳定性等体内动态或对可能会引起药物互相作用的细胞色素p450(CYP)的抑制作用及CYP酶诱导作用的选择性等效力、选择性、安全性、成本方面均更好，因此有用。

[0090] 即，本发明涉及作为11β-HSD1抑制剂有用的下式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐，

[0091]

[0092] 式中符号的含义如下所述，

[0093] R1：分别可被取代的芳基或杂环基，或者低级亚烷基-环烷基，

[0094] R2：低级烷基，

[0095] R3：-H或低级烷基，或者R2和R3形成一体为C2-6亚烷基，

[0096] R4：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、低级亚烷基-S-低级烷基、低级亚烷基-S(O)-低级烷基、低级亚烷基-S(O)2-低级烷基或低级亚烷基-环烷基，

[0097] A环：分别可被取代的芳基、杂环基或环烷基，

[0098] 但是，4-环丙基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑、4-甲基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑、
3-(2-氯苯基)-4-环丙基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑、3-[1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑及3-[1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑除外。

[0099] 如无特别记载，本说明书中的化学式中的符号用于其它化学式时，相同的符号表示相同的含义。

[0100] 另外，本发明还涉及含有式(I)的化合物或其盐的医药组合物，即，含有式(I)的化合物或其盐的11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂或糖尿病(优选II型糖尿病)、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁的预防或治疗剂。

[0101] 此外，本发明还涉及式(I)的化合物或其盐在11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂或糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症或抑郁的预防或治疗用医药组合物的制造中的应用，以及给予患者以有效量的式(I)的化合物或其盐的糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症或抑郁的预防或治疗方法。

[0102] 即，还涉及(1)由式(I)所示的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成的医药组合物。

[0103] (2)如(1)记载的医药组合物，它是11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂。 [0104] (3)如(1)记载的医药组合物，它是胰岛素抗性改善药物。

[0105] (4)如(1)记载的医药组合物，它是糖尿病的预防或治疗药物。

[0106] (5)如(1)记载的医药组合物，它是痴呆、精神分裂症或抑郁的预防或治疗药物。 [0107] (6)式(I)所示的化合物或其制药学所容许的盐在11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂或胰岛素抗性改善药物、糖尿病、痴呆、精神分裂症或抑郁的的预防或治疗药物的制造中的应用。

[0108] (7)糖尿病、痴呆、精神分裂症或抑郁的预防或治疗方法，该方法包括给予患者以有效量的式(I)所示的化合物或其盐的步骤。

[0109] 式(I)的化合物或其盐具有11β-HSD1抑制作用，可用作为糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症或抑郁等的预防或治疗剂。

[0110] 实施发明的最佳方式

[0111] 对本发明进行更详细地说明。

[0112] 作为“低级烷基”，较好是直链状或分支状的碳数1～6(以下简称为C1-6)的烷基，具体是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更好为C1-4烷基，特好为甲基、乙基、正丙基、异丙基。

[0113] 作为“低级亚烷基”，较好是直链状或分支状的C1-6亚烷基，具体是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。更好为C1-4亚烷基，特好为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基。

[0114] “卤素”是指F、Cl、Br、I。

[0115] “卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素原子取代的低级烷基。较好为被1～7个卤素原子取代的低级烷基，更好为被1～5个卤素原子取代的低级烷基，进一步更好为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。

[0116] “卤代低级亚烷基”是指被1个以上的卤素原子取代的低级亚烷基。较好为被1～7个卤素原子取代的低级亚烷基，更好为氟亚甲基、二氟亚甲基、三氟甲基亚甲基、双(三氟甲基)亚甲基。

[0117] “环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可形成交联。具体包括环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。较好是C3-8环烷基，更好是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0118] “环烯基”是指C3-15环烯基，可形成交联，包含双键部位与苯环缩合的环基。具体包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、1-四氢萘基、1-茚基、9-芴基等。更好是C5-10环烯基，特好是环戊烯基、环己烯基。

[0119] “芳基”是指C6-14的单环至三环式芳烃环基，较好是苯基或萘基，更好是苯基。 [0120] “杂环”基是指选自i)含有1～4个选自O、S及N的杂原子的单环3～8元(优选5～7元)杂环，ii)该单杂环和选自单杂环、苯环、C5-8环烷及C5-8环烯的1或2个环进行环缩合而形成的含有1～5个选自O、S及N的杂原子的双环式8～14元(优选9～11元)杂环及三环式11～20元(优选12～15元)杂环的环基。作为杂原子的S或N可以
被氧化形成氧化物或二氧化物。作为“杂环”基较好为氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、4，5，6，7-四氢吲唑基、4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶基、4，5，6，
7-四氢苯并咪唑基、咔唑基、奎宁环基，更好是单环的杂环基，进一步更好是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻唑基。 [0121] “杂芳基”是指上述“杂环”基中具备芳香性的基团。具体包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咔唑基。较好是单环的杂芳基，更好是吡啶基、呋喃基、噻吩基、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基。

[0122] “可被取代”表示“无取代”或“具有1～5个相同或不同的取代基”。“被取代”表示“具有1～5个相同或不同的取代基”。具有多个取代基时，这些取代基可以相同也可互不相同。

[0123] 作为R1的分别可被取代的“芳基”及“杂环基”以及R1a的分别可被取代的“芳基”1 0
及“杂环基”中的取代基，较好为选自下述G 组的基团(R 表示-H或低级烷基。下同)，更好为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-C(O)NH2或杂芳基，进一步更好为卤素、卤代低级烷基或-C(O)NH2。

[0124] G1组：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、0 0 0 0
低级亚烷基-N(R)C(O)R、低级亚烷基-N(R)S(O)2-低级烷基、-OR、-O-卤代低级烷
0 0 0
基、-O-环 烷 基、-O-芳 基、-O- 杂 环 基、-C(O)R、-CO2R、-C(O)NH2、-C(O)N(R)-( 可
0 0 0 0 0
被-OR 或-CO2R 取代的低级烷基)、-C(O)N(R)-低级亚烷基-OR、-C(O)N(R)-低级亚烷
0 0 0
基-N(R)2、-C(O)N(R)-低级亚烷基-S-低级烷基、-C(O)N(R)-低级亚烷基-S(O)-低级烷
0 0 0
基、-C(O)N(R)-低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、-C(O)N(R)-低级亚烷基-C(O)N(R)2、-C(O)
0 0 0 0
N(R)-低级亚烷基-C(O)N(R)-环烷基、-C(O)N(R)-低级亚烷基-杂环基、-C(O)N(R)-环
0 0 0 0 0 0 0
烷基、-C(O)N(R)-杂环基、-C(O)N(R)N(R)2、-C(O)N(R)N(R)C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2-低
0 0
级烷基、-C(O)-杂环基、-C(＝NOR)-N(R)2、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氧代基及杂环基。

[0125] G1组中的芳基及杂环基可被选自下述G2组的基团取代。

[0126] G2组：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0、-C(O)0 0 0 0
N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2-低级烷基、-C(O)N(R)S(O)2N(R)2、环烷基及杂环基。

[0127] 作为A环中的分别可被取代的“芳基”、“杂环基”及“环烷基”中的取代基，以及Aa3
环中的分别可被取代的“芳基”及“杂环基”中的取代基，较好为选自下述G 组的基团，更好为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基及-C(O)NH2，进一步更好为卤素、卤代低级烷基或-C(O)NH2。

[0128] G3组：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、卤代低 级亚0 0 0
烷基-OR、低级亚烷基-N(R)2、低级亚烷基-芳基、-OR、-O-卤代低级烷基、-O-低级
0 0 0
亚烷基-OR、-O-低级亚烷基-N(R)2、-O-低级亚烷基-CO2R、-O-低级亚烷基-C(O)
0 0 0 0 0
N(R)2、-O-低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-C(O)R、-CO2R、-CON(R)2、-CON(R)-低级
0 0 0 0
亚烷基-OR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-芳基、氧代基、环烷基、芳基及杂环基。

[0129] G3组中的芳基及杂环基可被卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷0 0
基、-CO2R 或-CON(R)2取代。

[0130] 式(I)表示的本发明化合物的优选形态如下所示。

[0131] (a)R1较好为分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基及-C(O)NH2的基团取代的苯基或单环的6元杂芳基，更好是式(II)。

[0132]

[0133] [式中符号含义如下所述：X1及X2分别相同或不同，为C(H)、C(卤素)或N，R11为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或C(O)NH2。下同]

[0134] (b)R1为式(II)表示的基团，X1及X2分别相同或不同，为C(H)或C(卤素)。 [0135] (c)R1为式(II)表示的基团，R11为H、卤素、低级烷基或卤代低级烷基，更好为卤素、低级烷基或卤代低级烷基。

[0136] (d)R2较好为甲基。

[0137] (e)R3较好为-H或甲基，更好为甲基。

[0138] (f)R2及R3形成为一体，表示低级亚烷基，优选-CH2CH2-或-(CH2)3-。

[0139] (g)R4较好为C1-3烷基或环丙基，更好为甲基、乙基、异丙基或环丙基。 [0140] (h)A环较好为分别可被选自卤素、低聚物、卤代低级烷基、-NH2、-C(O)NH2、氧代基、-O-低级亚烷基-OH及-O-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代的苯基或杂环基。

[0141] 作为其它优选形态，包括可被选自-CONH2、-O-低级亚烷基-OH及-O-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代、还可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基，更好是4位可被选自-CONH2、-O-低级亚烷基-OH及-O-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代、2位可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基， 进一步更好是4位可被-CONH2取代、2位可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基。

[0142] 作为其它优选形态，包括可被卤代低级烷基取代、还可被卤素取代的苯基，更好是2位可被三氟甲基取代、4位可被卤素取代的苯基。

[0143] 作为其它优选形态，包括被2个以上的卤素取代的苯基，更好是2位及4位被卤素取代的苯基。

[0144] 作为其它优选形态，包括可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2、-CONH2及氧代基的基团取代的杂环基，更好是分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2、-CONH2及氧代基的基团取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、哌啶基、4，5，6，7-四氢吲唑基、4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶基或4，5，6，7-四氢苯并咪唑基，进一步更好是分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2及氧代基的基团取代的吡啶基、噻唑基、异二氢吲哚基、吲唑基或吡唑基。 [0145] 更好是以上(a)～(h)中的2个以上的组合的化合物。

[0146] 另外，通式(I)表示的本发明化合物的其它优选形态如下所述。

[0147] (1)R2为甲基、R3为-H或甲基的式(I)记载的化合物。

[0148] (2)R4为C1-3烷基或环丙基的(1)记载的化合物。

[0149] (3)A环为可分别被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2、-C(O)NH2、氧代基、-O-低级亚烷基-OH及-O-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代的苯基或杂环基的(2)记载的化合物。

[0150] (4)R1为可分别被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基及-C(O)NH2的基团取代的苯基或单环6元杂芳基的(3)记载的化合物。

[0151] (5)A环为可被选自-CONH2、-O-低级亚烷基-OH及-O-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代、还可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基，可被卤代低级烷基取代、还可被卤素取代的苯基，被2个以上的卤素取代的苯基或可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2、-CONH2及氧代基的基团取代的杂环基的(4)记载的化合物。

[0152] (6)R1为

[0153]

[0154] 的(5)记载的化合物。

[0155] (7)A环是4位可被选自-CONH2、-O-低级亚烷基-OH及-O-低级亚烷基-C(O)NH2的基团取代、2位可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基，2位及4位均被卤素取代的苯基或分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2、-CONH2及氧代基的基团取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡唑基、哌啶基、4，5，6，7-四氢吲唑基、4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶基或4，5，6，7-四氢苯并咪唑基的(6)记载的化合物。3

[0156] (8)R 为甲基的(7)记载的化合物。1 2

[0157] (9)X 及X 分别相同或不同，为C(H)或C(卤素)的(8)记载的化合物。11

[0158] (10)R 为-H、卤素、低级烷基或卤代低级烷基的(9)记载的化合物。

[0159] (11)A环是4位可被-CONH2取代、2位可被选自卤素及卤代低级烷基的基团取代的苯基的(10)记载的化合物。

[0160] (12)A环是2位及4位均被卤素取代的苯基的(10)记载的化合物。

[0161] (13)A环是分别可被选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-NH2及氧代基的基团取代的吡啶基、噻唑基、异二氢吲哚基、吲唑基或吡唑基的(10)记载的化合物。

[0162] (14)A环是2位可被三氟甲基取代、4位可被卤素取代的苯基的(6)记载的化合物。

[0163] (15)R11为卤素、低级烷基或卤代低级烷基的(14)记载的化合物。

[0164] (16)选自3-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑、5-溴-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，
2，4-三唑-3-基}乙氧 基)吡啶、4-{4-甲基-5-[1-甲 基-1-(2，4，6-三氟苯氧
基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)吡啶、4-{5-[1-(4-氯-2，6-二
氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)吡啶、
5-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺、3-(2-溴-4-氟苯基)-5-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯-4-氟苯 基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、3-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-环丙基-5-[1-甲基-1-(2，
4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺、4-{4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，
6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、4-{5-[1-(2，
6-二氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、4-{5-[1-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、4-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、4-{4-环丙基-5-[1-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4H-1，
2，4-三唑-3-基}-3-氟苯甲酰胺、5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}异二氢吲哚-1-酮、5-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-6-氟异二氢吲哚-1-酮、5-{5-[1-(4-氯-2，
6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-6-氟异二氢吲
哚-1-酮以及5-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1H-吲唑的式(I)记载的化合物或其制药学所容许的盐。

[0165] (17)式(I-1)表示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐，

[0166]

[0167] [式中符号的含义如下所述，

[0168] R1a：分别可被取代的芳基或杂环基，或者低级亚烷基-环烷基，

[0169] R2a：低级烷基，

[0170] R3a：-H或低级烷基，或者R2a和R3a形成一体为C2-6亚烷基，

[0171] R4a：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基或环烷基，

[0172] A环；分别可被取代的芳基或杂环基，

[0173] 但是，4-环丙基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑、4-甲基-3-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-5-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-环丙基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑、3-[1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-(2-甲基 苯基)-4H-1，2，4-三唑及3-[1-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙
基]-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑除外。]

[0174] (18)下式(I-2)表示的式(I-1)记载的化合物，

[0175]

[0176] [式中符号的含义如下所述，

[0177] R11a：-H、卤素、卤代低级烷基或杂芳基，

[0178] R12a：卤素、卤代低级烷基或-C(O)NH2，

[0179] Xa：C(H)、C(卤素)或N，

[0180] R31a：-H或甲基，

[0181] R51a：卤素或卤代低级烷基，

[0182] R52a：-H、卤素或-C(O)NH2。]

[0183] (19)下式(I-3)表示的式(I-1)记载的化合物，

[0184]

[0185] [式中符号的含义如下所述，

[0186] R13a及R14a：分别相同或互不相同，为-H或卤素，

[0187] R15a：卤素或卤代低级烷基，

[0188] R53a：卤素或卤代低级烷基。]

[0189] (20)下式(I-4)表示的式(I-1)记载的化合物，

[0190]

[0191] [式中符号的含义如下所述，

[0192] R16a及R17a：分别相同或互不相同，为-H或卤素，

[0193] R18a：卤素，

[0194] R54a：卤素或卤代低级烷基，

[0195] R55a：-H或卤素。]

[0196] 式(I)的化合物根据取代基的种类可存在互变异构体和几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物仅记载了异构体的一种形态，但本发明也包含除此以外的异构体，还包含异构体的分离体或它们的混合物。

[0197] 另外，式(I)的化合物有时含有不对称碳原子或不对称轴，基于此会存在光学异构体。本发明还包含式(I)的化合物的光学异构体的分离体或它们的混合物。

[0198] 本发明还包含式(I)所示的化合物的制药学所容许的前药。制药学所容许的前药是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可例举例如《医学进展(Prog.Med.，5，2157-2161(1985)》或《医药品的开发》(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。

[0199] 式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学所容许的盐，根据取代基的种类形成酸加成盐或与碱成盐。具体可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机盐或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐，与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐及铵盐等。

[0200] 此外，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物及多晶形物。本发明还包含用各种放射性同位素或非放射性同位素标记过的化合物。

[0201] (制造方法)

[0202] 式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，通过各种公知的合成法制得。此时，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段 先将该官能团置换成适当的保护基(易转化为该官能团的基团)的做法在制造技术上有时是有效的。作为该保护基，可例举P.G.M.Wuts及T.W.Greene等在《格林的有机合成中的保护基(Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis)(第4版，2006年)》中记载的保护基等，可以根据它们的反应条件适当地选用。该方法在导入所述保护剂并进行反应后根据需要除去保护基，藉此可以得到所要的化合物。

[0203] 此外，式(I)的化合物的前药与所述保护基同样，可以通过在原料至中间体的阶段导入特定的基团或者用所得的式(I)的化合物进一步进行反应而制得。反应可通过采用常规的酯化、酰胺化、脱水等本领域普通技术人员公知的方法来实施。

[0204] 以下，对式(I)的化合物的具有代表性的制造方法进行说明。各制法也可参照该说明所付的参考文献来实施。另外，本发明的制造方法并不限定于以下所示的例子。 [0205] (制法1)

[0206]

[0207] (式中，L1表示离去基团。下同。)

[0208] 该制法是利用化合物(1)和化合物(2)的环化反应制造本发明化合物(I)的方1
法。这里，作为L 的离去基团可例举例如氯、溴、甲氧基、甲硫基等。反应可以在四氢呋喃(THF)、1，4-二 烷、二甘醇二甲醚等醚类，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基咪唑啉酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类等溶剂中，于室温或加热条件下进行。根据不同的化合物，有时在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下，或者三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等有机碱，碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱的存在下进行反应较为有利。根据不同的化合物，有时在四正丁基碘化铵等相转移催化剂存在下进行反应较为有利。

[0209] (制法2)

[0210]

[0211] 该制法是使化合物(3)和化合物(4)反应而制得本发明化合物(I)的方法。 [0212] 反应可使用等量或一方过量的化合物(3)和化合物(4)，在醇类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙酸等对反应无活性的溶剂中或不存在溶剂的条件下，于室温下或加热下，优选加热下进行。根据不同的化合物，有时在乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应较为有利。此外，有时利用微波进行反应较为有利。 [0213] (制法3)

[0214]

[0215] (式中，R1a表示分别可被取代的芳基或杂芳基，L2表示离去基团。下同。) [0216] 该制法是将化合物(5)邻芳基化来制造本发明化合物(I-a)的方法。这里，作为2
L 的离去基团可例举氟、氯、溴等卤素。

[0217] 芳基化反应可使用等量或一方过量的化合物(5)和化合物(6)，在碱存在下，在DMF、DMSO等非质子性极性溶剂、醚类等对反应无活性的溶剂中，于冷却或加热回流下进行。作为碱，可例举氢化钠、氢化钾、丁基锂、碳酸钾等。

[0218] (制法4)

[0219]

[0220] 该制法是通过化合物(7)和化合物(8)的环化反应来制造本发明化合物(I)的方法。

[0221] 环化反应可与制法1同样地进行。

[0222] (制法4)

[0223]

[0224] 该制法是将化合物(9)环化来制造本发明化合物(I)的方法。

[0225] 环化反应可在醚类、芳烃类、卤代烃类等溶剂中，于室温下或加热条件下进行。根据不同的化合物，有时在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应较为有利。

[0226] 此外，式(I)所示的若干化合物也可以由以上得到的本发明化合物通过任意组合公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解等本领域普通技术人员常用的工序来制造。

[0227] 本发明化合物的制造中所使用的原料可以采用例如下述方法、后述制造例记载的方法、公知的方法或者对本领域普通技术人员而言显而易见的方法或者基于这些方法进行变化所形成的方法制得。

[0228] (原料合成1)

[0229]3

[0230] (式中，L 表示离去基团。下同。)

[0231] 化合物(3)可通过使化合物(11)环化而制得，该化合物(11)通过化合物(1)和3
化合物(10)的酰胺化反应获得。这里，作为L 的离去基团可例举例如氯、溴、羟基等。 [0232] 酰胺化反应可在卤代烃类、非质子性极性溶剂等溶剂中，使用等量或一方 过量的化合物(1)和化合物(10)，于室温下至加热条件下进行。根据不同的化合物，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶等有机碱，或者碳酸钾或碳酸钠等无机碱的存在下可使反应顺利进行，较为有利。
3

[0233] L 的离去基团为羟基时，最好在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、邻-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等缩合剂的存在下进行反应。此外，有时优选还使用了添加剂(例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)等)的例子。

[0234] 环化反应可通过在卤代烃类等非质子性极性溶剂等溶剂中，使化合物(11)与由磷酰氯、三氟甲磺酸酐、三苯膦和四溴化碳调制的试剂等脱水剂反应来进行。根据不同的化合物，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶等有机碱，或者碳酸钾或碳酸钠等无机碱的存在下可使反应顺利进行，较为有利。

[0235] (原料合成2)

[0236]

[0237] 化合物(5)可由化合物(12)和化合物(2)与制法1同样制得。

[0238] (原料合成3)

[0239]

[0240] (式中，R表示低级烷基，L4表示离去基团。下同。)

[0241] 化合物(3)也可通过化合物(1)和化合物(13)的环化而制得。这里，作为L4的离去基团，可例举例如氯、溴等。

[0242] 反应可与制法1同样进行。

[0243] (原料合成4)

[0244]

[0245] 化合物(9)可通过化合物(14)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。

[0246] 酰胺化反应可通过与原料合成1的工序1的酰胺化同样的条件进行。

[0247] 式(I)的合物可作为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或多晶形物被分离精制。式(I)的化合物的盐也可通过常规的成盐反应来制造。

[0248] 分离、精制采用萃取、分步结晶、各种分离色谱法等常用的化学操作来进行。 [0249] 各种异构体可以通过选择合适的原料化合物制得，或者可利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如，光学异构体可以利用外消旋体的一般的光学拆分法(例如形成与具有光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶化或使用了手性柱等的色谱法等)制得，也可由合适的具有光学活性的原料化合物制得。

[0250] 式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验得到了确认。

[0251] 试验方法1：人11β-HSD1·11β-HSD2抑制活性测定试验

[0252] 11β-HSD1抑制活性测定的顺序如下所述。酶反应及测定使用384孔板进行。酶按照文献(Walker E.A等，Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，2001年，第276卷，p.21343-21350)调制。向由10mM磷酸缓冲液(pH6.6)、200nM皮质醇、40μM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人重组11β-HSD1形成的反应液中加入各种浓度的被测化合物后，于室温孵育1小时，藉此进行反应(10μl/孔)。被测化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，按反应液中DMSO浓度达到1％来调制。酶反应后，通过使用均相时间分辨荧光测定法(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))检测皮质醇，藉此测得酶抑制活性。分别加入5μl/孔的含400μM生胃酮的XL-665标记皮质醇及穴合物(Cryptate)标记皮质醇抗体(CIS生物国际(CIS bio international)公司)，于室温孵 育2小时后，使用荧光光度计(商品名：Discovery，珀金埃尔默(PerkinElmer)公司)测定荧光强度，由2种波长的荧光强度比(665nm/620nm)算出酶抑制活性。

[0253] 11β-HSD2抑制活性测定除了酶反应条件外按与11β-HSD1抑制活性测定相同的方法进行。向由40mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)、200nM皮质醇、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人重组11β-HSD2形成的反应液中加入各种浓度的被测物质后，于37℃孵育2小时，藉此进行酶反应(10μl/孔)。

[0254] 测定结果为相同条件的3孔的值的平均值。将不添加被测化合物而添加DMSO时的比值设为0％，将不添加11β-HSD1或11β-HSD2时的比值设为100％，算出被测化合物50％抑制的浓度，将该值作为化合物抑制活性的IC50。

[0255] 本发明的代表性化合物的IC50值示于下述表1。Ex表示实施例编号。

[0256] [表1]

[0257]

[0258] 由以上结果确认，数种本发明化合物可强力地抑制11β-HSD1，并且本发明化合物的11β-HSD1抑制活性对11β-HSD2具有选择性。

[0259] 试验方法2：ob/ob小鼠降血糖试验

[0260] 使用6％2-羟丙基-β-环糊精作为溶剂，调制化合物液。使用7周龄雄性ob/ob小鼠(血糖值300mg/dL以上)，在非禁食状态下测定血糖值后，随机地分组使血糖值为均等。1天2次反复口服被测化合物(3或10mg/kg，bid)，共14天，测定最后给药12小时后的随时血糖值(n＝6～10)。同样地1天2次反复口 服被测化合物(3或10mg/kg，bid)，共16天，最后给药12小时后禁食，测定空腹血糖值。用肝素涂层的玻璃毛细管采血并进行离心分离，通过比色定量肝素血浆中的葡萄糖量(mg/dL)，测定血糖值。

[0261] 具有代表性的本发明化合物的结果示于表2。其结果是，确认数种本发明化合物具有优良的降血糖作用。

[0262] [表2]

[0263]

[0264] 试验方法3：ob/ob小鼠降甘油三酯试验

[0265] 使用6％2-羟丙基-β-环糊精作为溶剂，调制化合物液。使用7周龄雄性ob/ob小鼠在非禁食状态下测定血糖值后，随机地分组使血糖值为均等。1天2次反复口服被测化合物(3或10mg/kg，bid)，共14天，测定最后给药12小时后的甘油三酯值(n＝6～10)。同样地1天2次反复口服被测化合物(3或10mg/kg，bid)，共16天，最后给药12小时后禁食，测定空腹甘油三酯值。用肝素涂层的玻璃毛细管采血并进行离心分离，通过比色定量肝素血浆中的甘油三酯量(mg/dL)，测定甘油三酯值。

[0266] 通过本试验确认了数种本发明化合物的降甘油三酯作用。

[0267] 另外，本试验也可用甘油三酯值值替代血糖值来进行分组。

[0268] 试验方法4：ob/ob小鼠降胆固醇试验

[0269] 使用6％2-羟丙基-β-环糊精作为溶剂，调制化合物液。使用7周龄雄性ob/ob小鼠在非禁食状态下测定血糖值后，随机地分组使血糖值为均等。1天2次反复口服被测化合物(3或10mg/kg，bid)，共14天，测定最后给药12小时后的胆固醇值(n＝6～10)。同样地1天2次反复口服被测化合物(3或10mg/kg，bid)，共16天，最后给药12小时后禁食，测定空腹胆固醇值。用胆固醇E-试验和光(E-test wako)(和光纯药工业株式会社)通过比色定量测定血浆总胆固醇。

[0270] 通过本试验确认了数种本发明化合物的降胆固醇作用。

[0271] 另外，本试验也可用胆固醇值替代血糖值来进行分组。

[0272] 试验方法5：东莨菪碱诱发的自发交替行动障碍试验

[0273] 给5～7周龄雄性ddY小鼠口服被测药物，10分钟后向腹腔内以0.5mg/kg给予东莨菪碱。再过20分钟后将动物放入具备3个方向的长度相同的臂的Y-迷宫(Y-maze)，使其自由地在其中探索8分钟。计数期间向臂中的自发交替行动(连续3次进入不同的臂中)，算出自发交替率(自发交替行动÷(进入次数-2)×100)，藉此判定药效。

[0274] 具有代表性的本发明化合物的结果示于表3。

[0275] [表3]

[0276]Ex 最小自发交替率改善用量(mg/kg)
64 0.001
65 0.01
148 0.03
186 0.03
215 0.01
509 0.01
535 0.01

[0277] 试验方法6：人CYP3A酶诱导性能试验

[0278] 将3E+6个来自人肝癌的细胞株HepG2铺于涂有胶原的10cm培养皿。细胞接种6小时后一次性导入人PXR表达载体、插入有人CYP3A基因启动子区的荧光素酶报告载体及作为对照的Renilla表达载体。导入16小时后，将所有细胞重新铺于384孔板，铺细胞6小时后添加溶于DMSO的药物。添加药物16小时后，进行报告基因及对照基因的荧光素酶活性的测定，将用对照进行校正后的值作为活性值，算出该活性值除以不添加药物时的活性值而得的值，将该值作为诱导倍数(fold induction)。

[0279] 其结果是，可以确认实施例175的3μM条件下的诱导倍数为1.24，CYP3A酶诱导能力弱。

[0280] 从上述各试验的结果可确认，本发明化合物具有11β-HSD1抑制作用。因此，确认作为与11β-HSD1有关的高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、痴呆、精神分裂症、抑郁等疾病，特别是糖尿病、胰岛素抗性、痴呆、精神分裂症、抑郁等疾病的预防·治疗剂有用。

[0281] 含有1种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可使用本领域常用的赋形剂，即药物制剂用赋形剂或药物制剂用载体等通过常规的方法制得。 [0282] 给药可采用通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等非口服给药的任意一种形态。

[0283] 作为经口给药的固体组合物，采用片剂、散剂、颗粒剂等。在该固体组合物中，1种以上的有效成分与至少1种非活性赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及/或偏硅酸铝酸镁等混合。组合物可以按照常法含有非活性添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定化剂、助溶剂等。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。

[0284] 经口给药的液体组合物包括药剂学所容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有常用的非活性稀释剂，例如精制水或乙醇。该组合物除了非活性稀释剂以外还可以含有可溶化剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。 [0285] 非口服给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包含注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂，例如包含丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80(日本药典名)等。该组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂或助溶剂。上述注射剂例如用细菌保留过滤器进行过滤，通过掺入杀菌剂或者进行照射被无菌化。也可以被制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。

[0286] 作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶冻剂、泥罨剂(パップ剤)、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有常用的软膏基剂、洗液基剂、水性或非水性的液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗液基剂，可例举聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇(lauromacrogol)、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。

[0287] 吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可采用固体、液体或半固体状的剂型，按照现有公知的方法制造。例如可适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可采用合适的用于吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独给药，或制成根据处方配成的混合物的粉末来给药，或者与医药领域所容许的载体组合成溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等是单次或多次给药用的装置，可使用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，也可以是使用合适的推进剂、例如氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等合适的气体的加压喷雾器等形态。

[0288] 通常口服给药时，合适的1天的给药量是每单位体重约0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更好为0.1～10mg/kg，可以1次性给药或分2～4次给药。静脉内给药时，合适的1天的给药量是每单位体重约0.0001～10mg/kg，在1天内分1次或多次给药。
另外，制成经粘膜剂时，在1天内分1次或多次给予每单位体重约0.001～100mg/kg的量。
给药量考虑症状、年龄、性别等根据各种情况适当决定。

[0289] 式(I)的化合物可与上述式(I)的化合物显现出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以是同时给药或分别连续给药，或者是隔开所希望的时间间隔给药。同时给药的制剂可以是配合剂也可以分别制剂化。实施例

[0290] 以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更具体的说明，但本发明并不限定于下述实施例记载的化合物。此外，原料化合物的制法分别示于制造例。式(I)的化合物的制造方法不限定于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可通过这些制法的组合或对本领域普通技术人员而言显而易见的方法制造。

[0291] 实施例、制造例及后述表中采用以下缩写。

[0292] PEx：制造例编号；Ex：实施例编号；Structure：结构式(结构式为多个时，表示这些化合物的混合物)；Data：物理学参数(表示EI：EI-MS；ESP：ESI-MS(Pos)；ESN：ESI-MS(Neg)；FP：FAB-MS(Pos)；FN：FAB-MS(Neg)；APP：APCI(Pos)；APN：APCI(Neg)；APP/
1
ESP：APCI(Pos)及ESI(Pos)的同时测定； NMR1：DMSO-d6中的 H-NMR的特征峰的δ(ppm)；
1
NMR2：CDCl3中的 H-NMR的特征峰的δ(ppm)；Sal：盐(HCl：盐酸盐、HBr：氢溴酸盐。未记载表示是游离形态，盐前面的数字表示成分比。例如记载着2HCl时，表示该化合物是二盐酸盐。))；DIBAL：氢化二异丁基铝；DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯；Syn：
制造方法(数字表示与实施例编号为该数字的实施例化合物同样，使用对应的原料进行制造。)；PSyn：制造方法(表示与制造例编号为该数字的制造例化合物同样，使用对应的原料进行制造。)。

[0293] 另外， 表示顺、反式的混合物。

[0294] 制造例1

[0295] 将4-氟苯酚(5.0g)溶于DMF(50ml)，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(13.3ml)及碳酸钾(9.25g)，于100℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)精制，获得呈无色油状物的2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(5.13g)。

[0296] 制造例2

[0297] 将2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(5.13g)溶于甲醇(50ml)，加入肼一水合物(11ml)及碳酸钾(3.14g)，于70℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残渣中加水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，获得呈无色油状物的2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰肼(1.98g)。

[0298] 制造例3

[0299] 冰冷下在2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(2.74g)的甲醇(27.4ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(22.4ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，获得呈无色油状物的2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(2.38g)。

[0300] 制造例4

[0301] 在2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(2.34g)的乙腈(27ml)溶液中加入HOBt(1.76g)及WSC·一盐酸盐(2.49g)，室温下搅拌1小时。冰冷下将该溶液滴入肼一水合物(3.25g)及三乙胺(3.0ml)的乙腈(20ml)溶液中，室温下搅拌2小时，减 压浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，获得2-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰肼(1.74g)。

[0302] 制造例5

[0303] 将2，4，6-三氟苯酚(5.00g)溶于DMF(100ml)，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(15ml)及碳酸钾(7.00g)，于80℃搅拌一晚。将反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)精制，获得无色油状物。将所得油状物溶于乙醇(150ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(70ml)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在所得残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。在水层中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，获得呈无色油状物的2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酸(7.83g)。

[0304] 制造例6

[0305] 将4-氯-2，6-二氟苯酚(5.11g)溶于DMF(100ml)，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(14ml)及碳酸钾(6.44g)，于80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)精制，获得无色油状物。将所得油状物溶于乙醇(150ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(65ml)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在所得残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。在水层中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，获得无色油状物。在所得的油状物中加入乙腈(75ml)、WSC·一盐酸盐(7.18g)、HOBt(5.04g)，室温下搅拌1小时。将所得反应液加入肼一水合物(7.55ml)及乙腈(75ml)的混合液中，室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液，加水后用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。
用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇100∶1)精制，获得呈粉色油状物的2-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰肼(5.69g)。

[0306] 制造例7

[0307] 在4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g)、THF(100ml)及叔丁醇(50ml)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(15g)及4-二甲基氨基吡啶(1.8g)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应溶液，加水后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂，获得呈无色油状物的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸叔丁酯(9.21g)。

[0308] 制造例8

[0309] 在4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸叔丁酯(300mg)的DMSO(3ml)溶液中加入氰化钾(185mg)，于100℃搅拌9小时。将反应溶液放冷至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶5)，获得呈无色油状物的4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸叔丁酯(194mg)。

[0310] 制造例9

[0311] 冰冷下，在4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸叔丁酯(194mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.55ml)，在该温度下搅拌1小时。然后，升温至室温后搅拌17小时。减压下浓缩反应溶液，加入1M氢氧化钠水溶液(2ml)，用乙醚洗涤。在水层中加入1M盐酸(2ml)，用乙酸乙酯-甲醇混合液(4∶1)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂，获得呈无色固体的4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸(136mg)。 [0312] 制造例10

[0313] 在4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(301mg)的乙醇(3ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2ml)，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应溶液，加水用乙醚洗涤。在水层中加入1M盐酸(2ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂，获得呈淡褐色固体的4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸(261mg)。 [0314] 制造例11

[0315] 混合4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(5.50g)和二氯甲烷(50ml)，加入DMF(3滴)和草酰氯(2.55ml)，室温下搅拌3小时。冰冷下在2M甲胺-THF溶液(17.3ml)及三乙胺(5.55ml)的二氯甲烷溶液(50ml)中滴入反应溶液，搅拌30分钟，减压 下浓缩，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的4-氟-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(4.37g)。

[0316] 制造例12

[0317] 混合4-氰基-2-氟苯甲酸(1.20g)、HOBt(1.47g)、WSC·一盐酸盐(2.10g)及DMF(20ml)，搅拌30分钟。加入2M甲胺-THF溶液(11ml)，搅拌30分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用正己烷洗涤，获得呈白色固体的4-氰基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(1.03g)。

[0318] 制造例13

[0319] 在三乙胺(7ml)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入2M甲胺-THF溶液(20ml)，冰冷下滴加3-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液，以此状态在室温下搅拌72小时。将反应溶液倾入水中，用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣再次用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈无色固体的N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.34g)。

[0320] 制造例14

[0321] 在N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.54g)的氯仿(8ml)溶液中加入亚硫酰二氯(4.2ml)及DMF(74μl)，于60℃搅拌1小时。减压蒸除反应液后在残渣中加入甲苯(10ml)及2-羟基丙酰肼(1.0g)的二 烷(10ml)溶液。于60℃对反应液搅拌3小时后，加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。在残渣中加入甲苯(10ml)及二 烷(10ml)，于100℃搅拌15小时后恢复至室温，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶3)精制，所得生成物用正己烷洗涤，获得呈无色固体的1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙醇(716mg)。

[0322] 制造例15

[0323] 冰冷下在3-氯异烟酸(320mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入亚硫酰二氯 (180μl)及DMF(1滴)，室温下搅拌。确认羧酸的消失后冰冷下加入三乙胺(0.6ml)及2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酰肼(500mg)，室温下搅拌3小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈无色固体的3-氯-N’-{2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}异烟酰肼(282mg)。

[0324] 制造例16

[0325] 将3-氯-N’-{2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}异烟酰肼(282mg)溶于二氯甲烷(5ml)，加入吡啶(130μl)。将反应液冷却至-10℃后加入三氟甲磺酸酐(230μl)，自然升温至室温后彻夜搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应液后分离有机层，水层用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，获得呈淡黄色固体的3-氯-4-(5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-1，3，4- 二唑-2-基)吡啶(231mg)。

[0326] 制造例17

[0327] 混合1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(2.64g)和甲醇(20ml)，室温下加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4- 盐(4.57g)及甲胺(40％甲醇溶液，2.0ml)。室温下搅拌14小时后减压浓缩反应液。残渣用乙酸乙酯稀释后有机层依次用水-饱和食盐水(1∶1)、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50)精制后，获得呈无色固体的N，1-二甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(1.84g)。

[0328] 制造例18

[0329] 将4-(三氟)苯酚(2.5g)溶于DMF(25ml)，加入1-溴丁烷羧酸乙酯(10g)及碳酸钾(3.2g)，于80℃搅拌3天。反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)精制，获得无色油状物。所得油状物溶于甲醇(100ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(30ml)，于40℃搅拌一晚。减压浓缩反应液，加入水及1M盐酸变为酸性后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得无色油状物(2.43g)。将该油状物(2.43g)、WSC·一盐酸盐(2.69g)及HOBt(1.89g)溶于乙腈(25ml)，搅拌1 小时。

[0330] 冰冷肼一水合物(2.7ml)的乙腈(25ml)溶液，滴加上述反应液，室温下搅拌3天。减压浓缩反应液后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～98∶1)精制，获得呈油状物的
1-[4-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷碳酰肼(920mg)。

[0331] 制造例19

[0332] 在2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸(17.6g)的乙腈(170ml)溶液中依次加入WSC·一盐酸盐(18.1g)、肼基甲酸叔丁酯(10.5g)、4-(二甲基氨基)吡啶(461mg)，室温下搅拌14小时。减压浓缩反应溶液后加入乙酸乙酯，有机层依次用水、0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液-水(1∶1)、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。将所得油(21.8g)溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯，室温下搅拌5小时后减压浓缩。加入乙酸乙酯搅拌后滤取固体。在所得固体中加入饱和碳酸氢水溶液后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和食盐水-水(1∶1)、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，获得呈无色油的2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰肼(12.8g)。

[0333] 制造例20

[0334] 在2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(6.80g)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入WSC·一盐酸盐(7.84g)、HOBt(4.25g)，室温下搅拌1小时后加入肼基甲酸叔丁酯(4.57g)，室温下搅拌14小时。减压浓缩反应溶液后加入乙酸乙酯，依次用水、0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液-水(1∶1)、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。将所得油(10.2g)溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯，室温下搅拌5小时后减压浓缩。加入乙酸乙酯搅拌后滤取，获得呈无色固体的2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰肼一盐酸盐(8.11g)。

[0335] 制造例21

[0336] 使2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-2-甲基丙酸(6.66g)、WSC·一盐酸盐(6.0g)及N，N-二甲基氨基吡啶(200mg)溶于乙腈(70ml)，加入肼基甲酸叔丁酯(4.0g)后室温下彻夜搅拌。减压浓缩溶剂后加水用氯仿分液萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，获得2-{2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-2-甲基丙酰基}肼羧酸叔丁酯(6.10g)。

[0337] 制造例22

[0338] 将2-{2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-2-甲基丙酰基}肼羧酸叔丁酯(6.11g)溶于乙酸乙酯(40ml)，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(20ml)，室温下搅拌8小时。减压蒸除溶剂后残渣用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-2-甲基丙酰肼一盐酸盐(4.23g)。

[0339] 制造例23

[0340] 在5-氯-N-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-2-羧酰胺(1.00g)的乙醇(15ml)悬浮液中加入拉尼镍(2g)的水悬浮液，加热回流16小时。通过过滤从反应液除去不溶物后浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～20∶80)精制，获得呈无色固体的5-氯-N-甲基嘧啶-4-羧酰胺(128mg)。

[0341] 制造例24

[0342] 在3，5-二氟吡啶-2-羧酸(500mg)的THF(10ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(600mg)，于50℃搅拌1小时。将反应液的温度恢复至室温，加入40％甲胺/甲醇溶液(1ml)，室温下搅拌1小时。浓缩反应液后残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100线性梯度)精制，获得呈无色固体的3，5-二氟-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(293mg)。

[0343] 制造例25

[0344] 将2-氨基-4-环丙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯的氢溴酸盐(1.78g)溶于甲醇(4.0ml)，加入肼·一水合物(2.0ml)，于55℃搅拌3天。冷却至室温后过滤不溶物，在母液中混入碱性硅胶，减压蒸除溶剂。残渣用碱性硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，获得呈红褐色固体的2-氨基-4-环丙基-1，3-噻唑-5-碳酰肼(224mg)。

[0345] 制造例26

[0346] 在2-氯-5-(三氟甲基)异烟酸(1.04g)的甲醇(10ml)溶液中加入甲酸铵(500mg)及10％钯碳(270mg)，室温下搅拌13小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，浓缩滤液。在所得残渣的甲醇(30ml)溶液中加入亚硫酰二氯(5ml)，加热回流15小时。浓缩反应液后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，获得呈橙色固体的3-(三氟甲基)异烟酸甲酯(463mg)。

[0347] 制造例27

[0348] 在6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.52g)和三乙胺(1.3ml)及二氯甲烷(5ml)的混合物中滴加三氟甲磺酰氯(1.0ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水后用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)精制，减压蒸除溶剂，获得呈无色粉末状固体的三氟甲磺酸1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(1.56g)。

[0349] 制造例28

[0350] 在三氟甲磺酸1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(1.55g)的NMP(15ml)溶液中依次加入氰化锌(744mg)、氢氧化钙(470mg)、四(三苯膦)钯(0)(1.82g)，于120℃搅拌3小时。在反应液中加入氯仿，滤去析出的固体，蒸除滤液的溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂。然后，在所得残渣中加入乙二醇(10ml)及3M氢氧化钠水溶液(30ml)，于100℃搅拌3小时。温度回至室温后加水，用乙醚萃取。在水层加入浓盐酸使pH达到2～3后加入乙酸乙酯再次萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压蒸除溶剂。加入乙酸乙酯使固体析出，过滤后真空干燥，获得呈无色固体的1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸(324mg)。

[0351] 制造例29

[0352] 在1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸(255mg)中加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(332mg)及DMF(5ml)，冷却至0℃后加入三乙胺(0.3ml)及邻-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(770mg)，室温下搅拌4小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层分别再用水、饱和食盐水洗涤后减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂。然后，在所得的残渣(274mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三苯膦(350mg)、四溴化碳(442mg)及三乙胺(0.2ml)，搅拌2小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层分别再用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)精制，获得呈无色固体的6-{5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-1，3，4- 二唑-2-基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(200mg)。

[0353] 制造例30

[0354] 将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.0g)和高氯酸镁(940mg)溶于乙酸乙酯(20ml)，室温下搅拌5分钟后加入N-溴琥珀酰亚胺(2.76g)，室温下搅拌4小时。加水用乙酸乙酯萃取，有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，获得呈无色油状物的2-溴-3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(3.32g)。

[0355] 制造例31

[0356] 将2-溴-3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(3.3g)和硫脲(900mg)溶于乙醇(20ml)，于80℃彻夜搅拌。冷却至室温后减压蒸除溶剂，残渣用异丙醇洗涤，获得呈灰白色固体的2-氨基-4-环丙基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯一氢溴酸盐(2.82g)。

[0357] 制造例32

[0358] 在1-氧代二氢吲哚-5-羧酸(280mg)的乙腈(7ml)溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(225mg)、WSC·一盐酸盐(390mg)及4-二甲基氨基吡啶(20mg)，室温下搅拌15小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取，有机层依次用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。然后，在所得残渣(263mg)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，室温下搅拌2小时。将反应物溶于甲醇后减压蒸除反应液，在析出的固体中加入乙酸乙酯，加热洗涤后减压干燥。另外混合N，2-二甲基-2-(2，4，
6-三氟苯氧基)丙酰胺(194mg)和氯仿(6ml)，加入亚硫酰二氯(0.4ml)及DMF(0.05ml)，于75℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，减压蒸除反应液后用甲苯共沸3次。在该残渣中加入先前获得的固体(220mg)及甲苯(6ml)，于120℃搅拌15小时。自然冷却后减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0∶0～0∶100∶0～
0∶95∶5)精制，获得呈无色固体的5-{5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-1，
3，4- 二唑-2-基}异二氢吲哚-1-酮(51mg)。

[0359] 制造例33

[0360] 在3-(三氟甲基)异烟酸甲酯(460mg)的甲醇(10ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(4.5ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入1M盐酸4.5ml进行中和，使其浓缩干固。使所得残渣悬浮于乙腈(10ml)，加入WSC·一盐酸盐(650mg)及HOBt(303mg)，室温下搅拌30分钟后加入40％甲胺-甲醇溶液(0.70ml)，室温下搅拌1小时。浓缩反应液后残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶ 0～50∶50～20∶80)精制，获得呈米黄色固体的N-甲基-3-(三氟甲基)异烟酰胺(345mg)。

[0361] 制造例34

[0362] 使2-甲基对苯二甲酸二甲酯(1.025g)溶于四氯化碳(20ml)，加入N-溴琥珀酰亚胺(940mg)及2，2’-偶氮二(异丁腈)(40.5mg)后，加热回流下搅拌5小时，滤出生成的固体。然后，在滤液中加入4-甲氧基苯甲胺(1.5ml)，室温下彻夜搅拌，减压过滤析出的固体，真空干燥，藉此获得呈无色固体的2-(4-甲氧基苯甲基)-1-氧代异二氢吲哚-5-羧酸甲酯(1.573g)。

[0363] 制造例35

[0364] 在1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.00g)的DMF(20ml)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(900mg)及碳酸钾(2.00g)后室温下彻夜搅拌。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤。加入无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)精制，获得呈无色油状物的1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-5-羧甲酸甲酯及2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吲唑-5-羧甲酸甲酯的混合物(1.75g)。

[0365] 制造例36

[0366] 将2-氟-5-甲基对苯二腈(600mg)溶于90％硫酸(3.26ml)，于50℃彻夜搅拌。然后，加水(0.6ml)形成为70％硫酸后于100℃搅拌2天。反应结束后加水(30ml)进行稀释，减压过滤析出的固体，真空干燥，获得呈无色非晶态固体的2-氟-5-甲基对苯二甲酸(755mg)。

[0367] 制造例37

[0368] 在2-氟-5-甲基对苯二甲酸(755mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾(1.2g)及甲基碘(0.7ml)，室温下彻夜搅拌。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层再分别用水及饱和食盐水洗涤后减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)精制，减压蒸除溶剂，获得呈无色固体的2-氟-5-甲基对苯二甲酸二甲酯
(708mg)。

[0369] 制造例38

[0370] 将3，6-二溴-2-氟苯甲醛(9.12g)溶于二氯甲烷(45ml)，加入1-(4-甲氧基苯基)甲胺(4.6ml)，室温下搅拌4小时后减压蒸除溶剂，再加入甲苯减压蒸除，重复 2次后共沸干燥。将残渣溶于THF(25ml)，加入硼氢化钠(2.0g)，小心地滴加甲醇(15ml)，在此状态下于室温彻夜搅拌。加水减压浓缩溶剂，加入1M氢氧化钠水溶液将pH调至8以上后用乙酸乙酯萃取，有机层用水及饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯)精制，获得呈淡黄色油状物的1-(3，6-二溴-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲胺(8.03g)。

[0371] 制造例39

[0372] 使1-(3，6-二溴-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲胺(8.0g)、乙酸钯(1.2g)及1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(3.0g)溶于NMP(80ml)和甲醇(160ml)的混合溶剂，加入三乙胺(12ml)，在氩气氛下于室温搅拌30分钟后，一边在体系内吹入一氧化碳一边于室温搅拌1小时，再于一氧化碳气氛下于80℃搅拌8小时。冷却至室温，将体系内置换成氩气氛，于80℃彻夜搅拌。冷却至室温后加水，用硅藻土过滤，藉此除去不溶物，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯)精制，获得呈黄色固体的4-氟-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-氧代异二氢吲哚-5-羧酸甲酯(2.17g)。

[0373] 制造例40

[0374] 在哌啶-4-羧酸乙酯(1.02g)的THF(20ml)溶液中加入异硫氰酸乙酯(0.60ml)，室温下搅拌1小时。浓缩反应液，将所得无色油状物形成为乙醇(20ml)溶液，加入甲基碘(2.0ml)，于60℃搅拌3小时。浓缩反应液后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，获得呈微黄色油状物的1-[(乙基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.84g)。

[0375] 制造例41

[0376] 在2-(4-甲氧基苯甲基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-5-羧酸(3.13g)的乙酸(30ml)悬浮液中加入浓盐酸(30ml)及锡粉末(3.2g)，室温下搅拌12小时后再次加入锡粉末(1.2g)，室温下搅拌1天。用硅藻土过滤不溶物，在滤液中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。将所得残渣形成为DMF(50ml)溶液，加入碳酸钾(7.0g)及甲基碘(6.3ml)，室温下搅 拌4.5天。浓缩反应液后在残渣中加入乙酸乙酯，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)精制，获得呈无色固体的2-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代异二氢吲哚-5-羧酸甲酯(910mg)。

[0377] 制造例42

[0378] 在4-氧代环己烷羧酸乙酯(3.0g)中加入1，1-二甲氧基-N.N-二甲基甲胺(3.3ml)及三乙胺(3.3ml)，加温至140℃，搅拌30分钟，将蒸发冷却的液体放入另一容器中。对残渣再进行2次同样的操作。减压蒸除溶剂，使其溶于乙醇(7.5ml)后，加入肼·一水合物(1.2ml)，室温下彻夜搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝0∶100～0∶100)精制，获得呈无色固体的4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸乙酯(2.237g)。

[0379] 制造例43

[0380] 在1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.00g)的DMF(25ml)溶液中加入碳酸钾(2.00g)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.20ml)后室温下彻夜搅拌。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)精制，获得呈橙黄色非晶态固体的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-羧酸甲酯及2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的混合物(820mg)。

[0381] 制造例44

[0382] 使2-(4-溴-2，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(200mg)、四(三苯膦)钯(36mg)及碳酸钠(200mg)溶于二 烷(4.0ml)和水(1.0ml)的混合溶剂，加入三甲基环硼氧烷(0.26ml)，在氩气氛下于100℃彻夜搅拌。冷却至室温，用硅藻土过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色油状物的2-(2，6-二氟-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(115mg)。

[0383] 制造例45

[0384] 在4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸乙酯(1.108g)的THF(10ml)溶液中加入甲醇(10ml)及1M氢氧化钠水溶液(8ml)，于室温彻夜搅拌。减压蒸除溶剂后用乙醚 萃取。水层用1M盐酸(20ml)中和，减压蒸除水。在残渣中加入二氯甲烷(20ml)、HOBt(1.16g)及WSC·一盐酸盐(1.64g)，再加入70％乙胺水溶液(5ml)，搅拌3天。用氯仿萃取后有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂。然后，将所得残渣(1.1g)的THF(10ml)溶液冷却至0℃，再加入叔丁醇钾(639mg)搅拌30分钟。接着，慢慢地加入对甲苯磺酰氯(1.085g)，室温下搅拌3小时。反应结束后减压蒸除溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)精制，获得呈无色固体的N-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酰胺及N-乙基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-羧酰胺的混合物(500mg)。

[0385] 制造例46

[0386] 将1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.3g)的THF(25ml)溶液冷却至0℃后，加入叔丁醇钾(654mg)，于0℃搅拌15分钟。接着，慢慢地加入对甲苯磺酰氯(1.12g)，室温下搅拌3小时。反应结束后加水，减压蒸除THF，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，获得呈无色固体的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯及2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的混合物(2.02g)。

[0387] 制造例47

[0388] 在N-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-硫代异氰酸(カルボィミドチォェ一ト)甲酯及N-乙基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-硫代异氰酸甲酯的混合物(1.79g)中加入乙醇(40ml)，再加入肼一水合物(0.3ml)及4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(1.3ml)，加热回流5小时。反应液的温度回至室温后减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，获得呈无色非晶态固体的N”-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧基亚氨基酰肼及N”-乙基-2-[(4-甲 基苯基)磺酰基]-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，
3-c]吡啶-5-羧基亚氨基酰肼的混合物(974mg)。

[0389] 制造例48

[0390] 在5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.917g)的DMA(25ml)溶液中加入氰化锌(900mg)、联苯-2-基(二叔丁基)膦(610mg)及锌(67mg)，冰冷下脱气的同时搅拌5分钟后加入三氟乙酸钯(II)(338mg)，形成氩气气氛后于80℃彻夜搅拌。加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤除去不溶物后在滤液中加水萃取。有机层依次用3M氨水溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝0∶100～0∶100)精制，获得呈无色非晶态固体的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(377mg)。

[0391] 制造例49

[0392] 在4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6.73g)和二氯甲烷(70ml)的混合物中加入三乙胺(4.7ml)及氯三苯基甲烷(9.37g)，室温下搅拌一晚。在反应液中加水用二氯甲烷萃取，浓缩有机层，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得1-三苯甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯和1-三苯甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯的混合物(10.13g)。在所得混合物中加入甲醇(50ml)、水(20ml)及氢氧化钠(4.78g)，加热回流一晚。浓缩反应液后在残渣中加水和浓盐酸(8ml)，滤取析出的固体，用水和丙酮洗涤，减压干燥，获得呈无色固体的1-三苯甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸和1-三苯甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-羧酸的混合物(7.07g)。 [0393] 制造例50

[0394] 在N，2-二甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰胺(300mg)的氯仿(9.0ml)溶液中加入亚硫酰二氯(0.53ml)及DMF(0.025ml)，于75℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂后加入甲苯共沸3次，混合所得残渣和甲苯(10ml)，加入N-[4-(肼基羰基)苯基]乙酰胺一盐酸盐(279mg)及2，6-二甲基吡啶(0.43ml)，彻夜加热回流。自然冷却反应液后减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)精制，用二异丙醚使固体析出，滤取固体，藉此获得呈无色固体的N-(4-{5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-1，3，4- 二唑-2- 基}苯基)乙酰胺(304mg)。

[0395] 制造例51

[0396] 混合2-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺(400mg)和1，2-二氯乙烷(3.0ml)，加入亚硫酰二氯(1.0ml)及DMF(0.050ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣悬浮于DMF(3.0ml)，加入2-氨基异烟酰肼(200mg)及三乙胺(0.60ml)，室温下彻夜搅拌。在反应溶液中加水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂。使所得残渣悬浮于甲苯(10ml)，加入对甲苯磺酸(300mg)，于120℃彻夜搅拌。将反应溶液冷却至室温，加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，获得呈淡褐色固体的4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-1，3，4- 二唑-2-基}吡啶-2-胺(200mg)。

[0397] 制造例52

[0398] 在1H-苯并三唑-5-羧酸(3.0g)和乙腈(50ml)的混合物中加入乙胺盐酸盐(2.2g)、WSC·一盐酸盐(4.6g)、HOBt(2.5g)及三乙胺(7.2ml)，室温下搅拌14小时。浓缩反应液后在所得残渣中加入二氯甲烷(40ml)、二碳酸二叔丁酯(6.5g)、三乙胺(2.8ml)和4-二甲基氨基吡啶(100mg)，室温下搅拌12小时。浓缩反应液后加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)精制，获得呈微黄色固体的5-(乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯和6-(乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的混合物(5.08g)。

[0399] 制造例53

[0400] 在N-乙基-3-氟-4-硝基苯甲酰胺(1.92g)的乙腈(40ml)溶液中加入甲胺·一盐酸盐(1.23g)和三乙胺(2.5ml)，于50℃加热搅拌15小时。减压浓缩反应液后在残渣中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，获得呈橙黄色固体的N-乙基-3-(甲基氨基)-4-硝基苯甲酰胺(1.99g)。

[0401] 制造例54

[0402] 在N-乙基-3-(甲基氨基)-4-硝基苯甲酰胺(1.99g)的乙醇(50ml)溶液中加入 10％钯碳(50％含水，500mg)，在常压的氢气氛下搅拌15小时。用硅藻土过滤反应液，减压蒸除溶剂，藉此获得呈淡紫红色油状物的4-氨基-N-乙基-3-(甲基氨基)苯甲酰胺(1.93g)。

[0403] 制造例55

[0404] 在4-氨基-N-乙基-3-(甲基氨基)苯甲酰胺(1.92g)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(4ml)、对甲苯磺酸(200mg)，加热回流1小时。减压蒸除溶剂后加水用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得残渣用二异丙醚洗涤，获得呈无色固体的N-乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺(1.16g)。 [0405] 制造例56

[0406] 用10％钯碳、在70个气压的氢气氛下于100℃使N-乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺(1.16g)的乙酸(120ml)溶液反应12小时。减压蒸除溶剂，所得残渣溶于乙醇后加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，减压蒸除溶剂，获得呈无色非晶态固体的N-乙基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺一盐酸盐(1.35g)。

[0407] 与制造例1～56的方法同样地制得后述表中所示的制造例57～278的化合物。表4～39分别示出制造例化合物的结构、物理化学数据及制造法。

[0408] 实施例1

[0409] 室温下在1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙醇(300mg)及DMF(10ml)的混合物中加入氢化钠(53mg)，搅拌10分钟后加入2-氯-3-氰基吡啶(153mg)，室温下搅拌13小时。将反应液加入水及氯仿中进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得呈淡黄色非晶态的2-(1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，
4-三唑-3-基}乙氧基)烟腈(306mg)。

[0410] 实施例2

[0411] 将2-(1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)烟腈(270mg)溶于乙醇(10ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(3.7ml)，于70℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，加水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈无色固体的2-(1-{4- 甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)烟酰胺(120mg)。

[0412] 实施例3

[0413] 于0℃在3-氯-4-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苄腈(200mg)的乙醇(6ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.74ml)及30％过氧化氢水溶液(0.56ml)，室温下搅拌3小时。将反应液加入水及氯仿的混合物中进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用二异丙醚洗涤，获得呈无色固体的3-氯-4-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苯甲酰胺(135mg)。

[0414] 实施例4

[0415] 在5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苄腈(330mg)、叠氮化钠(264mg)及DMF(10ml)的混合物中加入氯化铵(217mg)，于100℃搅拌16小时。在氯仿及水的混合物中加入反应液进行分液操作，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，生成物用二异丙醚洗涤，获得呈淡褐色固体的5-{5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基苯基}-1H-四唑(127mg)。 [0416] 实施例5

[0417] 在氮气氛下将5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苄腈(300mg)和甲苯(5ml)的混合物冷却至-78℃，滴加1MDIBAL/甲苯溶液(0.9ml)。滴加结束后在该温度下搅拌1小时，于0℃搅拌1小时。于0℃加入饱和罗谢尔盐水溶液，再加入乙酸乙酯搅拌30分钟，以此状态放置一晚。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)精制。对所得精制产物再次实施同样的反应，残渣用硅胶柱色谱法精制。将所得残渣溶于乙酸乙酯(1ml)，加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(100μl)，室温下搅拌后滤取析出的固体，减压下干燥，获得5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苯甲醛一盐酸盐(31mg)。 [0418] 实施例6

[0419] 对偶氮二羧酸二异丙酯(82mg)及三苯膦(106mg)的THF(10ml)溶液进行冰 冷，加入4-氯苯酚(52mg)后再加入(1R)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙醇(100mg)，室温下搅拌14小时。在反应液中加入乙醚及0.1M盐酸进行分液操作，有机层依次用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法精制，将所得目的物的游离体(油)溶于少量的乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(46μl)，减压浓缩。在残渣中加入异丙醚使其粉末化后滤取，用异丙醚洗涤，获得呈白色粉末的3-[(1S)-1-(4-氯苯氧基)乙基]-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(56mg)。

[0420] 实施例7

[0421] 冰浴下，在4-(5-{(1S)-1-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)卞腈(50mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶
液(0.73ml)及30％过氧化氢水溶液(0.1ml)，室温下搅拌3小时后加入1M氢氧化钠水溶液(0.42ml)，搅拌一晚。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯(1ml)，先后用乙酸乙酯、乙醚洗涤析出的固体，获得呈白色固体的4-(5-{(1S)-1-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(29.2mg)。

[0422] 实施例8

[0423] 在5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苯甲酸甲酯(1.0g)的甲醇(5ml)溶液中加入肼一水合物(1.1ml)，于70℃搅拌17小时。减压下浓缩反应溶液，加水用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。将残渣(974mg)溶于THF(10ml)，加入三乙胺(800μl)，冰冷下加入氯(氧代)乙酸乙酯(300μl)，室温下彻夜搅拌。在反应溶液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制。将该精制产物(388mg)溶于二氯甲烷(8ml)，加入吡啶(0.24ml)，在氮气氛下冷却至-30℃，加入三氟甲磺酸酐(0.24ml)，在该温度下搅拌40分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(乙酸乙酯∶ 甲醇＝
100∶0～90∶10)，获得呈淡褐色非晶态的5-{5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苯基}-1，3，4- 二唑-2-羧酸乙酯(181mg)。

[0424] 实施例9

[0425] 在5-{5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苯基}-1，3，4- 二唑-2-羧酸乙酯(120mg)的乙醇(1ml)溶液中加入29％氨水(0.3ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用二异丙醚粉末化，获得呈淡黄色固体的5-{5-氯-2-[(1S)-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基]苯基}-1，3，4- 二唑-2-羧酰胺(86mg)。

[0426] 实施例10

[0427] 对偶氮二羧酸二异丙酯(112mg)及三苯膦(146mg)的THF(4.5ml)溶液进行冰冷，加入2，4，6-三氟苯酚(82mg)后再加入4-{5-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)卞腈(150mg)，室温下搅拌14小时。在反应液中加入乙醚及0.1M盐酸进行分液操作。有机层依次用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法精制。将所得目的物的游离体(油)溶于少量的乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯，减压浓缩。在残渣中加入异丙醚使其粉末化后滤取，用异丙醚洗涤，获得180mg白色粉末。将所得白色粉末悬浮于乙醇，冰浴下依次加入1M氢氧化钠水溶液(3ml)和30％过氧化氢水溶液(0.43ml)，室温下搅拌3小时。将反应液冰冷，加入水及乙酸乙酯进行分液操作。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法精制。所得固体在二异丙醚中粉末化，滤取，获得呈白色粉末的4-{4-甲基-5-[(1S)-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(92.7mg)。

[0428] 实施例11

[0429] 混合4-氰基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(131mg)和氯仿(5ml)，加入亚硫酰二氯(0.26ml)及DMF(0.010ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣和DMF(5ml)混合，加入2- 甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(160mg)，于70℃搅拌一晚。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水及饱和食盐水洗涤，减压下蒸除溶剂。混合所得残渣和甲苯(10ml)，加热回流5小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。用乙酸乙酯稀释，依次用1M盐酸、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，再用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制。残渣用乙酸乙酯稀释，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用己烷洗涤，获得呈白色固体的4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)卞腈一盐酸盐(70mg)。

[0430] 实施例12

[0431] 在3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}卞腈一盐酸盐(760mg)和乙二醇(10ml)的混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(3.5ml)，于130℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯洗涤。在有机层中加入1M盐酸，用氯仿-异丙醇混合液(4∶1)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酸(445mg)。

[0432] 实施例13

[0433] 混合3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酸(204mg)、WSC·一盐酸盐(138mg)、HOBt(98mg)及DMF(4ml)，搅拌30分钟。加入2M甲胺-THF溶液(0.72ml)，搅拌30分钟。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。
有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1～30∶1)精制。将残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用己烷洗涤，获得呈白色固体的3-氯-N-甲基-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，
2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺一盐酸盐(126mg)。

[0434] 实施例14

[0435] 混合3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑 -3-基}苯甲酸(204mg)、WSC·一盐酸盐(138mg)、HOBt(98mg)及DMF(4ml)，搅拌30分钟。加入2-肟基草酸乙酯(190mg)及三乙胺(0.2ml)，搅拌2小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂。所得残渣溶于二甲基乙酰胺(6ml)，于130℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M盐酸、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。将所得残渣与乙醇(5ml)混合，加入氨水(1ml)，搅拌15分钟后加入THF(2ml)，搅拌15分钟。对反应液加热直至固体溶解后冷却至室温，加入氨水(1ml)搅拌15分钟。在反应液中加入水、1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用己烷洗涤，获得呈白色固体的5-(3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)-1，2，4- 二唑-3-羧酰胺一盐酸盐(140mg)。

[0436] 实施例15

[0437] 将4-氰基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(400mg)溶于氯仿(12ml)，加入亚硫酰二氯(0.765ml)及DMF(0.030ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，加入甲苯共沸2次。将所得残渣和DMF(12ml)混合，加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰肼(400mg)，于70℃搅拌2小时，再于100℃进行搅拌。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、1M盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，将所得残渣溶于乙酸乙酯。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得白色固体。将所得固体与乙醇(12ml)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(8.75ml)及过氧化氢水溶液(2ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M盐酸、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，将所得残渣溶于乙酸乙酯。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙醚洗涤，获得呈白色固体的4-{5-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4- 甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺一盐酸盐(127mg)。

[0438] 实施例16

[0439] 在3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苄腈(438mg)、氯化钴(II)六水合物(515mg)及甲醇(10ml)的混合物中加入硼氢化钠(245mg)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水、1M氢氧化钠水溶液及乙酸乙酯，用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)精制。将所得残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(2ml)，减压下蒸除溶剂。残渣用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的1-(3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)甲胺二盐酸盐(141mg)。

[0440] 实施例17

[0441] 在2-氯-4-氰基-N-甲基苯甲酰胺(770mg)的氯仿溶液中加入DMF(5滴)和亚硫酰二氯(1.2ml)，于70℃搅拌1.5小时。将反应溶液自然冷却至室温，减压下浓缩。残渣用甲苯共沸2次后冰冷下加入DMF(20ml)及5-氯-2-(2-肼基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯甲酸叔丁酯(1g)，室温下搅拌15分钟后于60℃搅拌2小时。将反应溶液自然冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(己烷∶乙酸乙酯＝40∶60～0∶100)，获得无色非晶态物质(621mg)。将该非晶态物质溶于二氯甲烷(10ml)，冰冷下加入三氟乙酸(1ml)，室温下彻夜搅拌，再加入三氟乙酸(0.3ml)，室温下搅拌。确认反应结束后减压下浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚洗涤。水层中每次少量地加入1M盐酸使pH＝6。在水层中加入氯化钠达到饱和，用乙酸乙酯-甲醇混合液(4∶1)萃取2次，再用乙酸乙酯-甲醇混合液(2∶1)萃取2次。有机层用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂，获得淡褐色非晶态物质(608mg)。将该非晶态物质(300mg)溶于DMF(6ml)，加入WSC·一盐酸盐(130mg)、HOBt(112mg)及甲酰肼(70mg)，室温下彻夜搅拌。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，获得无色固体。将该固体(167mg) 溶于二氯甲烷(4ml)，氮气氛下冷却至-10℃，加入吡啶(0.12ml)及三氟甲磺酸酐(0.12ml)，在该温度下搅拌1小时，再加入吡啶(60μl)和三氟甲磺酸酐(60μl)，在该温度下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂，获得淡黄色非晶态的
3-氯-4-(5-{1-[4-氯-2-(1，3，4- 二唑-2-基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-甲基-4H-1，
2，4-三唑-3-基)苄腈(159mg)。

[0442] 实施例18

[0443] 冰冷下在3-氯-4-{5-[1-羟基-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苄腈(100mg)的DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(17mg)，相同温度下搅拌10分钟后加入3，4，5-三氟三氟化苯(87mg)，冰浴下搅拌3小时。在反应混合物中加水停止反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤2次后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝100∶0～100∶2)精制。残渣在乙醚中粉末化，滤取，用乙醚洗涤。所得粉末悬浮于乙醇，冰冷下依次加入过氧化氢水溶液(86μl)、1M氢氧化钠水溶液(0.4ml)，室温下搅拌2小时。冰冷的同时加入水及乙酸乙酯后进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制后再用薄层色谱法精制，在乙醚中粉末化后滤取，获得呈白色粉末的3-氯-4-(5-{1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺(45.7mg)。

[0444] 实施例19

[0445] 室温下在N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(4.17g)的氯仿(60ml)溶液中加入亚硫酰二氯(6.0ml)及DMF(1滴)，于60℃搅拌1小时。减压浓缩反应液后在残渣中加入甲苯(60ml)及2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰肼(3.00g)的甲苯(10ml)溶液。于60℃对反应液搅拌2小时后加入DMF(10ml)，搅拌1小时。将反应液冷却至室温。滤取固体，用乙酸乙酯洗涤。在所得固体中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩。将所得油状物溶于甲苯(60ml)，于130℃搅拌3小时后于110℃搅拌一晚。将反应液冷却至室温，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯 基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苄腈(3.69g)。

[0446] 实施例20

[0447] 将4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苄腈(1.00g)溶于乙醇(30ml)，加入羟胺(1ml)，于80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。加水用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的N’-羟基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲亚氨酰胺(benzene carboxy imidamide)(1.08g)。

[0448] 实施例21

[0449] 将N’-羟基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲亚氨酰胺(300mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.30ml)，冰冷下加入环丙烷羧酰氯(0.072ml)，搅拌2小时。在反应液中加水用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体溶于甲苯(10ml)及DMF(1ml)的混合物，于110℃搅拌一晚。将反应液冷却至室温后减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1)精制。将所得的油状物溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的5-环丙基-3-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，4- 二唑一盐酸盐(170mg)。

[0450] 实施例22

[0451] 于-78℃在4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苄腈(750mg)的甲苯(20ml)溶液中加入1M DIBAL-甲苯溶液(2ml)，搅拌2小时后，再加入1M DIBAL-甲苯溶液(2ml)搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液及1M盐酸，升温至室温，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，获得无色油状物(621mg)。将该精制产物(292mg)悬浮于甲醇(6ml)，加入硼氢化钠(30mg)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压 浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]甲醇一盐酸盐(168mg)。

[0452] 实施例23

[0453] 将4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(400mg)溶于甲醇(12ml)，加入浓硫酸(0.160ml)，加热回流2天。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用1M氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸甲酯(249mg)。 [0454] 实施例24

[0455] 将N’-羟基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲亚氨酰胺(300mg)溶于1，1’，1”-[甲烷三基三(氧基)]三乙烷(10ml)，加入对甲苯磺酸(14mg)，于130℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的3-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，4- 二唑(218mg)。

[0456] 实施例25

[0457] 将N’-羟基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲亚氨酰胺(300mg)溶于DMF(6ml)，加入氢化钠(32mg)，搅拌10分钟。加入甲基碘(114mg)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的N’-甲氧基-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲亚氨酰胺(103mg)。 [0458] 实施例26

[0459] 将[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)]苯甲酸(400mg)溶于DMF(12ml)，加入WSC·一盐酸盐(285mg)、HOAt(200mg)、2-肟基草酸乙酯(170mg)及三乙胺(0.415ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将所得固体溶于二甲基乙酰胺(10ml)，于150℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。
有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，
4- 二唑-3-羧酸乙酯(287mg)。

[0460] 实施例27

[0461] 将5-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-羧酸乙酯(251mg)悬浮于乙醇(5ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌5分钟。在反应液中加入水和1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的5-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-羧酸(207mg)。

[0462] 实施例28

[0463] 将5-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-羧酸(172mg)溶于DMSO(1ml)，于60℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加水搅拌15分钟。滤取生成的固体，用水洗涤。将所得固体溶于乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的5-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，2，4- 二唑(103mg)。

[0464] 实施例29

[0465] 将4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸甲酯(165mg)溶于THF(5ml)，氮气氛下冰冷，滴加1.13M甲基锂-乙醚溶液(1.5ml)，搅拌5分钟。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的2-[4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三 氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]丙-2-醇(100mg)。

[0466] 实施例30

[0467] 在3-溴-4-[(1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}环丙基)氧基]苯甲酰胺(250mg)和乙二醇(6ml)的混合物中加入氢氧化钾(87mg)，于130℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯洗涤。在水层加入1M盐酸使其呈酸性后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用二异丙醚固体化所得生成物，洗涤，获得呈无色固体的3-溴-4-[(1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}环丙基)氧基]苯甲酸(71mg)。

[0468] 实施例31

[0469] 在3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4H-1，2，4-三唑(100mg)的DMF(2ml)溶液中加入甲醇钠(20mg)，室温下搅拌6小时。在反应溶液中加入甲醇钠(10mg)，室温下再搅拌1小时。在反应溶液中加水用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～95∶5)，所得固体溶于乙酸乙酯(3ml)，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(50μl)搅拌5分钟。减压下蒸除溶剂，所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈无色固体的3-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(40mg)。

[0470] 实施例32

[0471] 氮气氛下，在3-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(87mg)的DMF(3ml)溶液中加入硫代甲醇钠(30mg)，于100℃搅拌17小时。将反应溶液自然冷却至室温后加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用薄层色谱法(乙酸乙酯)精制。所得残渣用二异丙醚粉末化，所得固体溶于乙酸乙酯(1ml)，加入4M氯化氢-乙酸乙酯。滤取析出的固体，减压下干燥，获得呈无色固体的4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐(36mg)。

[0472] 实施例33

[0473] 将3-溴-4-(1-{5-[4- 氟-2-(三 氟 甲 基)苯 基]-4-甲 基-4H-1，2，4- 三唑-3-基}-1-甲 基乙氧基)苯甲酰胺(300mg)溶于DMF(6ml)，加入硫代甲醇钠(210mg)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的3-溴-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[4-(甲基硫烷基)-2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(163mg)。 [0474] 实施例34

[0475] 将3-溴-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[4-(甲基硫烷基)-2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(145mg)溶于乙酸(3ml)，加入钨酸钠二水合物(27mg)及30％过氧化氢水溶液(0.14ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的3-溴-4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(122mg)。

[0476] 实施例35

[0477] 将2-{1-[5-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙氧基}-5-氯-苄腈(1.93g)悬浮于乙二醇(20ml)加入5M氢氧化钠水溶液(4.3ml)，于130℃搅拌24小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯洗涤。在水层加入1M盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈米黄色固体的2-(1-{5-[2-溴-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基乙氧基)-5-氯-苯甲酸(1.77g)。

[0478] 实施例36

[0479] 将4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐(123mg)悬浮于DMF(3ml)，加入碳酸钾(182mg)及溴代乙酸乙酯(0.060ml)，于60℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂。所得残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。残渣用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的[4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯一盐酸盐(68mg)。

[0480] 实施例37

[0481] 室温下，对4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯酚(200mg)、溴(二氟)乙酸乙酯(0.072ml)、碳酸铯(182mg)及DMF(3ml)的混合物搅拌1小时，于100℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，加入水及1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝200∶1)精制。所得残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的3-[4-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，
6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(52mg)。

[0482] 实施例38

[0483] 将3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酚一盐酸盐(40mg)悬浮于DMF(2ml)，加入碳酸钾(64mg)及2-溴乙酰胺(26mg)，于60℃搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，加入水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1～100∶5)精制。所得残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得残渣用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的2-(3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯氧基)乙酰胺一盐酸盐(17mg)。

[0484] 实施例39

[0485] 在5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)的DMF(6ml)溶液中依次加入WSC·一盐酸盐(130mg)、HOBt(110mg)、甲酰肼(60mg)，室温下搅拌4小时。在反应溶液加入水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂，获得5-氯-N’-甲酰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，
4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰肼(230mg)。

[0486] 实施例40

[0487] 将5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(1.00g)悬浮于乙腈(10ml)，加入WSC·一盐酸盐(654mg)及HOBt (461mg)，室温下搅拌30分钟。冰冷肼一水合物(1.1ml)和乙腈(10ml)的混合物，加入上述反应液，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝
100∶1～99∶5)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苄腈(817mg)。 [0488] 实施例41

[0489] 将5-氯-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(362mg)悬浮于THF(10ml)，加入1M盐酸(10ml)，室温下搅拌2小时后，升温至50℃，搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，加入水及1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-氯-N-(2，3-二羟基丙基)-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(293mg)。

[0490] 实施例42

[0491] 将5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(500mg)溶于DMF(10ml)，加入WSC·一盐酸盐(437mg)、
HOAt(310mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.595ml)及2-(乙硫基)乙胺(360mg)，室温下搅拌一晚。加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。将所得残渣悬浮于乙酸(5ml)，加入钨酸钠二水合物(115mg)及30％过氧化氢水溶液(0.585ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得油状物用乙酸乙酯溶解，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-氯-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺一盐酸盐(476mg)。

[0492] 实施例43

[0493] 在5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙 氧基)苯甲酸(300mg)的DMF溶液中加入CDI(180mg)，于50℃搅拌1小
时。在反应溶液中加入DBU(325mg)及甲磺酰胺(200mg)，于50℃搅拌1.5小时。在反应溶液中加水用乙酸乙酯萃取3次，用氯仿萃取1次，用氯仿-甲醇混合液(4∶1)萃取2次。
合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，在所得非晶态物质中加入乙酸乙酯(3ml)及甲醇(1.5ml)，再加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(150μl)。减压下蒸除溶剂，用二异丙醚粉末化，获得呈无色固体的5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，
4-三唑-3-基}乙氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺一盐酸盐(143.8mg)。

[0494] 实施例44

[0495] 在5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)的THF(3ml)溶液中加入CDI(144mg)，室温下搅拌1.5小时。氮气氛下于0℃将该溶液滴加至硼氢化钠的THF/水(6ml，1∶1)混合溶液中，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入1M盐酸使反应停止，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)精制，将所得固体(190mg)溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯搅拌30分钟。减压浓缩溶液，用二异丙醚粉末化，获得呈白色粉末的[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]甲醇一盐酸盐(183mg)。

[0496] 实施例45

[0497] 于-50℃在氯化铈(1.12g)的THF溶液(12ml)中加入1.13M甲基锂-乙醚溶液(4ml)，搅拌1小时，滴加5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苄腈(300mg)的THF溶液(3ml)，在相同温度下再搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)使反应停止，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～
70∶30)精制，所得固体溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯搅拌30分钟。减压浓缩溶液，用二异丙醚粉末化，获得呈白色粉末的1-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]乙烷一盐酸盐(205mg)。

[0498] 实施例46

[0499] 在5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(500mg)的甲醇(15ml)溶液中加入浓硫酸(0.3ml)，加热回流
18小时。减压浓缩反应溶液，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)精制。氮气氛下，冰冷下在所得精制产物的THF(4.2ml)溶液中加入1.13M甲基锂-乙醚溶液(0.82ml)。在反应液中加水(5ml)使反应停止，用氯仿萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制后溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯于室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]丙-2-醇一盐酸盐(77mg)。

[0500] 实施例47

[0501] 在1-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]甲胺(200mg)和三乙胺(98μl)的二氯甲烷溶液(4ml)中慢慢地加入甲磺酰氯(44μl)的二氯甲烷溶液(1ml)，室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制后溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯于室温搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液，残渣用二异丙醚洗涤，获得呈非晶态的N-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲基]甲磺酰胺一盐酸盐(148mg)。

[0502] 实施例48

[0503] 在1-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]甲胺(200mg)和三乙胺(0.2ml)的二氯甲烷溶液(4ml)中慢慢地加入乙酰氯(67μl)的二氯甲烷溶液(1ml)，室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶ 3)精制后溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯于室温搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液，残渣用二异丙醚洗涤，获得呈非晶态的N-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲基]乙酰胺一盐酸盐(166mg)。

[0504] 实施例49

[0505] 在3-[1-(2-溴-4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(100mg)的甲苯-乙醇-水(2ml，3∶2∶1)混合液中加入吡啶-4-基硼酸(26mg)、四(三苯膦)钯(10mg)及碳酸钠(156mg)，于110℃搅拌2天。减压浓缩反应溶液，用氯仿稀释。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
残渣用薄层色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。所得固体溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯于室温搅拌2小时。滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色结晶的
4-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]吡啶二盐酸盐(19mg)。

[0506] 实施例50

[0507] 将3-[1-(2-溴-4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(200mg)、甲烷亚磺酸钠(215mg)和碘化铜(400mg)的混合物溶于DMSO，氮气氛下于110℃搅拌4小时，于140℃彻夜搅拌。在温度回至室温的反应溶液中加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤。从滤液分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制，再用薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制。所得残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯于室温搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液。在所得残渣中加入二异丙醚结晶化，滤取，获得呈白色结晶的3-{1-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(18mg)。

[0508] 实施例51

[0509] 混合N-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰基]-L-丝氨酸甲酯(1.41g)和二氯甲烷(45ml)，氮气氛下冷却4
至-78℃。加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ-硫烷基)乙胺(0.580ml)，搅拌2小时后，于0℃依次加入溴(三氯)甲烷(0.920ml)、DBU(1.40ml)，搅拌3 小时。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3- 二唑-4-羧酸甲酯(1.05g)。 [0510] 实施例52

[0511] 将2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3- 二唑-4-羧酸甲酯(100mg)及N-氯琥珀酰亚胺(150mg)与乙腈(4ml)混合，加热回流48小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶10)精制。所得残渣溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得白色固体。所得固体溶于甲醇(3ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入水及饱和食盐水，用乙酸乙酯洗涤。在水层中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的5-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3- 二唑-4-羧酸(8.2mg)。

[0512] 实施例53

[0513] 混合2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3- 二唑-4-羧酸(375mg)和二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.52ml)，冰冷，加入三氟甲磺酸酐(0.316ml)。室温下搅拌一晚后于40℃搅拌3小时。在反应液中加入DBU(0.222ml)搅拌1小时。在反应液中加入三氟乙酸酐，于40℃搅拌3小时后加入三氟乙酸酐(0.158ml)和三乙胺(0.52ml)，于40℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝200∶1)精制，所得残渣用二异丙醚洗涤，获得呈米黄色固体的2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3- 二唑-4-甲腈(190mg)。

[0514] 实施例54

[0515] 于60℃对5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苄腈(1.00g)、氢硫化钠(952mg)、甲醇(20ml)及水(2ml)的混合物搅拌3天。在反应液中加入氢硫化钠(952mg)，于70℃搅拌。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿；甲醇＝100∶1～95∶5)精制，获得黄色固体。室温下在所得固体、乙醇(20ml)的混合物中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(465mg)，于70℃搅拌一晚。冷却至室温，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得油状物溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压下蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯一盐酸盐(82mg)。

[0516] 实施例55

[0517] (1)将5-氰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸甲酯(501mg)悬浮于甲醇(10ml)，加入1M氢氧化钠水溶液(2.3ml)，搅拌3天。加入5M氢氧化钠水溶液(0.45ml)，加热回流1天。将反应液冷却至室温，加入水及1M盐酸，用氯仿-异丙醇(4∶1)混合液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤。将上述固体悬浮于DMF(10ml)，加入WSC·一盐酸盐(432mg)、HOBt(307mg)及N，N-二异丙基乙胺(0.785ml)，室温下搅拌1小时。将所得反应液分成反应液A(2ml)及反应液B(余分)。

[0518] (2)在反应液A(2ml)中加入氨水(0.5ml)，搅拌1小时。在反应液中加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)邻苯二甲酰胺(6mg)。

[0519] 实施例56

[0520] 在实施例55(1)获得的反应液B中加入2-肟基草酸乙酯(298mg)，搅拌一晚。在反应液中加水和饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁 干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯洗涤后，氯仿-甲醇＝95∶1)精制，获得白色固体。所得固体溶于二甲基乙酰胺(10ml)，于150℃搅拌8小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1～100∶3)精制，获得白色固体。将所得固体溶于乙醇(5ml)，加入氨水(1ml)搅拌30分钟。加入水用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-[5-氨基甲酰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基-1，2，4- 二唑-3-羧酰胺(36mg)。

[0521] 实施例57

[0522] 冰冷下在2M甲胺的THF溶液(7.5ml)中加入三氟乙酸(1.1ml)，搅拌30分钟后减压浓缩。所得残渣溶于甲醇(2ml)，将其加入3-氯-4-(5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-1，3，4- 二唑-2-基)吡啶(231mg)及40％甲胺/甲醇溶液(1ml)，用微波反应装置于150℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯及水进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝100/0～95/5)精制。所得固体溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸-乙酸乙酯(300μl)。滤取析出的固体，减压下干燥，获得呈无色固体的3-氯-4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶二盐酸盐(144mg)。

[0523] 实施例58

[0524] 将5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(300mg)溶于DMF(9ml)，加入WSC·一盐酸盐(200mg)、
HOAt(140mg)及环丙胺(0.235ml)，室温下搅拌2小时。加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得油状物溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的5-氯-N-环丙基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺一盐酸盐(218mg)。 [0525] 实施例59

[0526] 将N-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯 基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸乙酯(300mg)溶于乙醇(6ml)，加入环丙胺
(0.395ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入碳酸钾(240mg)，于60℃搅拌3小时。在反应液中加水及1M氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得残渣溶于DMF(6ml)，加入WSC·一盐酸盐(220mg)、HOAt(156mg)及环丙胺(0.395ml)，室温下搅拌1小时，加入二异丙胺(0.500ml)，搅拌1小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-氯-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(142mg)。

[0527] 实施例60

[0528] 将N-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸乙酯(300mg)溶于乙醇(6ml)，加入甲胺(2.86ml)，室温下搅拌1小时。加入碳酸钾(240mg)，于60℃搅拌1小时。加入甲胺(2.86ml)，于60℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水及1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的5-氯-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰胺(131mg)。

[0529] 实施例61

[0530] 混合3-氯-4-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲酰胺(270mg)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1ml)，于120℃搅拌30分钟。浓缩反应混合物后在所得残渣中加入乙酸(3ml)及肼水合物(0.060ml)，于90℃搅拌30分钟。浓缩反应混合物，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，在所得残渣中加入乙酸乙酯使其固体化。滤取所得的固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得呈无色固体的5-(3-氯-4-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三 唑-3-基}苯基)-1H-1，2，4-三唑(241mg)。 [0531] 实施例62

[0532] 混合2-氯-4-氰基-N-甲基苯甲酰胺(1.00g)和氯仿(30ml)，加入亚硫酰二氯(2.25ml)及DMF(0.080ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣和DMF(20ml)混合，加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(1.28g)，于70℃搅拌1小时。在反应液中再加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(300mg)，搅拌一晚。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，将所得残渣溶于乙酸乙酯。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(2ml)，滤取生成的固体，获得呈白色固体的3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-苄腈一盐酸盐(990mg)。

[0533] 实施例63

[0534] 混合4-氰基-N-甲基苯甲酰胺(250mg)和氯仿(8ml)，加入亚硫酰二氯(0.685ml)及DMF(40μl)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣和DMF(10ml)混合，加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(390mg)，于70℃搅拌1小时，再于100℃搅拌4小时。在反应液中加入三乙胺，再于100℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、0.1M盐酸、1M盐酸(2次)、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，滤去析出的固体，在滤液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯，室温下搅拌1小时。滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，减压下干燥，获得呈白色固体的4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-苄腈一盐酸盐(470mg)。

[0535] 实施例64

[0536] 室温下，在N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(356mg)的氯仿(10ml)溶液中加入亚硫酰二氯(0.64ml)及DMF(1滴)，于60℃搅拌1小时。减压浓缩反应液后在残渣中加入甲苯(10ml)及2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰肼(400mg)的甲苯(5ml)溶液。于60℃对反应液搅拌2小时后冷却至室温，滤取固体。将所得固体悬浮 于乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。在所得残渣中加入甲苯(20ml)，于110℃搅拌一晚，于120℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤，获得白色固体。将所得固体悬浮于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，减压蒸除溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的3-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(202mg)。 [0537] 实施例65

[0538] 将2-氯-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(985mg)和氯仿(30ml)混合，加入亚硫酰二氯(1.77ml)及DMF(0.050ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣悬浮于DMF(30ml)，加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(1.00g)，于70℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加水及饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。混合所得残渣和甲苯(50ml)，加热回流1小时，加入对甲苯磺酸(30mg)，再加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。
残渣用二异丙醚洗涤，获得白色固体。所得固体溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)。滤取生成的固体，用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑一盐酸盐(872mg)。 [0539] 实施例66

[0540] 将2-氯-4-氰基-N-异丙基苯甲酰胺(500mg)和氯仿(15ml)混合，加入亚硫酰二氯(1.0ml)及DMF(0.050ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，在所得残渣中加入DMF(10ml)及2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(500mg)，室温下搅拌15分钟后加入三乙胺(0.6ml)，再于室温搅拌1小时。减压下浓缩反应溶液，加入甲苯(15ml)于120℃加热回流一晚。将反应溶液冷却至室温，加饱和食盐水和水的混合物(1∶1)，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异 丙醚洗涤，获得呈白色固体的3-氯-4-{4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-苄腈(309mg)。

[0541] 实施例67

[0542] 将4-氰基-N-乙基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(752mg)和氯仿(15ml)混合，加入亚硫酰二氯(1.4ml)及DMF(0.070ml)，于70℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸3次，混合所得残渣和甲苯(20ml)，加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(759mg)及2，6-二甲基吡啶(0.67ml)，加热回流一晚。减压浓缩反应液。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100)精制，对所得固体真空干燥，获得呈淡黄色固体的4-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(三氟甲基)苄腈(1.26g)。

[0543] 实施例68

[0544] 在5-氰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酸(140mg)的DMF(2ml)溶液中依次加入WSC·一盐酸盐(81mg)、HOBt(57mg)、甲酰肼(30mg)，室温下搅拌2小时。在反应溶液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固体(130mg)溶于二氯甲烷(2ml)，加入吡啶(0.090ml)，冷却至-78℃。在反应液中加入三氟甲磺酸(0.090ml)，升温至室温，搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的4-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)-3-(1，3，4- 二唑-2-基)苄腈(65mg)。

[0545] 实施例69

[0546] 将5-氯-N’-甲酰基-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰肼(200mg)溶于二氯甲烷(3ml)，加入吡啶(80μl)，冷却至-10℃。在反应液中加入三氟甲磺酸酐(140μl)，室温下搅拌20小时。减压下浓缩反应溶液，加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～90∶10)精制，将所得的淡黄色固体溶于3ml乙酸乙 酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(100μl)。滤取析出的固体，干燥后减压下干燥。使所得盐酸盐悬浮于氯仿，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用薄层色谱法(乙酸乙酯)精制，所得油状物用二异丙醚粉末化，获得呈无色固体的2-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3，
4- 二唑(25mg)。

[0547] 实施例70

[0548] 将5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯甲酰肼(782mg)溶于THF(10ml)，加入三乙胺(0.510ml)冰冷，加入氯(氧代)乙酸乙酯(0.200ml)，室温下搅拌一晚。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁洗涤，减压蒸除溶剂。残渣用二异丙醚洗涤。所得固体(650mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入吡啶(0.385ml)，冷却至-78℃。在反应液中加入三氟甲磺酸酐(0.385ml)，升温至室温，搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法精制(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈黄白色固体的
5-[5-氯-2-(1-甲基-1-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}乙氧基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-羧酸乙酯(240mg)。

[0549] 实施例71

[0550] 在3-氯-N-甲基异烟酰胺(220mg)和亚硫酰二氯(5ml)的混合物中加入DMF(0.01ml)，于70℃搅拌30分钟。浓缩反应液后加入甲苯再次浓缩，除去过量的亚硫酰二氯。在所得残渣和甲苯(5ml)的混合物中加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(300mg)、2，6-二甲基吡啶(0.422ml)，室温下搅拌15分钟后于110℃搅拌16小时。将反应液浓缩后残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)精制，再次用硅胶柱色谱法(用碱性二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～30∶70)精制，获得110mg无色固体。将所得固体溶于5ml乙酸乙酯，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3ml)，形成盐酸盐，蒸除溶剂。残渣从乙醇-乙酸乙酯固体化，滤取固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得呈无色固体的3-氯-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}吡啶一盐酸盐 (120mg)。

[0551] 实施例72

[0552] 冰冷下，在3-氟-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯甲醛(90mg)的THF(1ml)溶液中加入1.4M溴化甲基镁/甲苯溶液
(0.5ml)，冰冷下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝
100∶0～90∶10)精制，获得87mg微黄色非晶态物质。将所得非晶态物质溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢/1，4-二 烷溶液0.2ml，形成盐酸盐。浓缩干固，在所得固体中加入乙酸乙酯，滤取，用乙酸乙酯洗涤，进行减压干燥，获得呈米黄色固体的1-(3-氟-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)乙醇一盐酸盐(83mg)。

[0553] 实施例73

[0554] 冰冷下在叔丁醇钾(130mg)的THF(6ml)溶液中加入甲醇(0.060ml)，冰冷下搅拌15分钟。在反应混合物中加入2-氟-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苄腈(300mg)，慢慢升温至室温的同时搅拌1小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～30∶70线性梯度)精制，获得呈无色固体的2-甲氧基-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苄腈(192mg)。

[0555] 实施例74

[0556] 氩气氛下在3-(3-溴苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(356mg)的NMP(5ml)溶液中依次加入氰化锌(118mg)、氢氧化钙(75mg)、四(三苯膦)钯(0)(290mg)，于100℃搅拌3小时。在反应液中加入氯仿及水，通过硅藻土过滤除去析出的固体后萃取。有机层用1M氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂。残渣用二异丙醚固体化，加热洗涤，获得呈无色粉末状固体的3-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苄腈(238mg)。

[0557] 实施例75

[0558] 在3-[2-氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(400mg)的氯仿(4.0ml)溶液中加入乙醇(4.0ml)，冰冷下用15分钟滴加乙酰氯(3.5ml)后室温下搅拌2小时。减压下蒸除溶剂后在残渣中加入THF(10ml)和乙醇(2.0ml)，再加入乙二胺(0.1ml)于80℃彻夜搅拌。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用碱性硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈白色固体的3-[2-氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(75mg)。

[0559] 实施例76

[0560] 在5-{5-[1-(2，4-二 氟 苯 氧 基)-1-甲 基 乙 基 ]-4-甲 基-4H-1，2，4- 三唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯甲基)异二氢吲哚-1-酮(629mg)中加入乙腈(25ml)和水(8.3ml)，再加入硝酸铈(IV)铵(1.71g)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶20％甲醇-氯仿溶液＝100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂后用
2-丙醇∶二异丙醚(1∶1)固体化，获得呈无色粉末状固体的5-{5-[1-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}异二氢吲哚-1-酮(247mg)。

[0561] 实施例77

[0562] 在N-乙基-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代异二氢吲哚-5-羧酰胺(540mg)和氯仿(10ml)的混合物中加入亚硫酰二氯(0.80ml)和DMF(0.018ml)，于65℃搅拌1小时。浓缩反应液后加入甲苯，再次浓缩，除去过量的亚硫酰二氯。所得残渣溶于氯仿，加入2-甲基(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(400mg)及三乙胺(0.48ml)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，获得茶褐色油状物。将所得油状物溶于甲苯(20ml)，加入对甲苯磺酸一水合物(60mg)，加热回流一晚。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100线性梯度)精制，获得244mg微黄色油状物。所得油 状物溶于乙腈(9ml)，加入水(3ml)及硝酸铈(IV)铵(550mg)，室温下搅拌15小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，在所得固体中加入乙酸乙酯-二异丙醚滤取，用二异丙醚洗涤，减压干燥，获得呈无色固体的6-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4J-1，2，4-三唑-3-基}异二氢吲哚-1-酮(103mg)。

[0563] 实施例78

[0564] 在N-环丙基-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-氧代异二氢吲哚-5-羧酰胺的氯仿(5ml)溶液中加入亚硫酰二氯(1ml)及DMF(0.01ml)，于75℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，减压下蒸除溶剂。加入甲苯共沸3次，混合所得残渣和甲苯(10ml)，加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(172mg)及2，6-二甲基吡啶(0.250ml)，彻夜加热回流，减压浓缩反应液。自然冷却后减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶氯仿∶甲醇＝
100∶0∶0～0∶90∶10)精制，用二异丙醚使固体析出，获得无色非晶态固体(217mg)。
然后，在该固体中加入乙腈(9ml)和水(3ml)，再加入硝酸铈(IV)铵(542mg)，室温下搅拌
3小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～80∶20)精制，减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯加热洗涤，获得呈无色粉末状固体的5-{4-环丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，
6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}异二氢吲哚-1-酮(65mg)。

[0565] 实施例79

[0566] 冰冷下，在5-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}异二氢吲哚-1-酮(200mg)和DMF(5ml)的混合物中加入氢化钠(55％矿物油，30mg)搅拌1小时后，加入甲基碘(0.084ml)慢慢升温至室温的同时搅拌1小时。浓缩反应液后在残渣中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精
制，用乙酸乙酯-二异丙醚固体化，滤取固体，固体用二异丙醚洗涤，减压干燥，获得呈微黄色固体的5-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(111mg)。

[0567] 实施例80

[0568] 在1-[(乙基亚氨基)(甲基硫烷基)甲基]哌啶-4-羧酸乙酯(600mg)的甲苯(10ml)溶液中加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(500mg)及三氟乙酸
(0.08ml)，于120℃搅拌8小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(使用碱性二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50～0∶100)精制，获得呈无色固体的1-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}哌啶-4-羧酸乙酯(254mg)。

[0569] 实施例81

[0570] 在1-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}哌啶-4-羧酸乙酯(250mg)的乙醇(5ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.2ml)，室温下搅拌16小时。在反应液中加入1.2ml的1M盐酸，蒸除溶剂，在残渣中加入乙醇再次浓缩，在所得残渣中加入DMF(5ml)，依次加入WSC·一盐酸盐(170mg)、HOBt(77mg)、碳酸铵(200mg)，室温下搅拌14小时。浓缩反应液后在残渣中加水用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，用二异丙醚固体化，滤取固体，用二异丙醚洗涤，减压干燥，获得呈无色固体的1-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}哌啶-4-羧酰胺(146mg)。 [0571] 实施例82

[0572] 将2-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺(360mg)溶于1，2-二氯乙烷(2.0ml)，加入亚硫酰二氯(1.0ml)及DMF(40μl)，于75℃搅拌2小时。冷却至室温后减压蒸除溶剂，在残渣中加入甲苯减压蒸除，将此操作重复2次，共沸干燥。在残渣中加入DMF(4.0ml)并溶解，再加入异烟酰肼(140mg)和三乙胺(0.45ml)，室温下彻夜搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水(饱和食盐水∶水＝1∶1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。在残渣中加入饱和碳酸钠水溶液(10ml)于100℃彻夜搅拌。冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取，依次用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制。在所得淡褐色油状物中加 入4M氯化氢-乙酸乙酯(50μl)，搅拌一会儿后减压蒸除溶剂。残渣用乙酸乙酯洗涤，获得呈黄土色固体的4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}吡啶一盐酸盐(4.0mg)。

[0573] 实施例83

[0574] 在N-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-羧酰胺及N-乙基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-羧酰胺的混合物(847mg)中加入氯仿(10ml)、亚硫酰二氯(2.0ml)及DMF(0.01ml)，于65℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后减压蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣溶于氯仿(10ml)后，加入
2-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺(632mg)及三乙胺(0.65ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。将残渣溶于甲苯(20ml)，加入对甲苯磺酸(51mg)，加热回流
1.5小时。将反应液回至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝
100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂。在所得残渣(772mg)的乙醇(15ml)溶液中加入浓盐酸(25ml)，于50℃搅拌6小时。在反应液中加入碳酸钾及饱和碳酸氢钠水溶液进行中和后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制。减压蒸除溶剂后残渣用2-丙醇∶二异丙醚(1∶5)加热洗涤，获得呈淡黄色粉末状固体的6-{5-[1-(4-氯-2，
6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1H-吲唑(158mg)。 [0575] 实施例84

[0576] 在N-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-羧酰胺及N-乙基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-羧酰胺的混合物(495mg)中加入氯仿(10ml)、亚硫酰二氯(0.85ml)及DMF(0.01ml)，于65℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后减压蒸除溶剂。加入甲苯共沸2次，将所得残渣溶于氯仿(10ml)后，加入
2-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺(376mg)及三乙胺(0.30ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。将残渣溶 于甲苯(15ml)，加入对甲苯磺酸(30mg)，加热回流
1.5小时。将反应液回至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝
100∶0～0∶100)精制，减压蒸除溶剂。然后，在所得残渣(83mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.5ml)，室温下搅拌3小时。接着，反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，减压蒸除溶剂后残渣用乙醚-己烷进行处理使固体析出并滤取，获得呈无色非晶态固体的5-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(8.3mg)。

[0577] 实施例85

[0578] 在4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-1，3，4- 二唑-2-基}-吡啶-2-胺(258mg)和乙胺盐酸盐(1.0g)的混合物中加入甲醇，溶化后减压蒸除溶剂，于150℃使其熔融7小时。冷却至室温后加入等量的水及饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈黄土色固体的4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}吡啶-2-胺(8.0mg)。

[0579] 实施例86

[0580] 在N”-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧基亚氨基酰肼及N”-乙基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧基亚氨基酰肼的混合物(500mg)的氯仿(15ml)溶液中分别加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酸(355mg)、WSC·一盐酸盐(344mg)、HOBt(190mg)，室温下彻夜搅拌。在反应液中加水用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。然后，在所得残渣(858mg)中加入甲苯(10ml)及对甲苯磺酸(28mg)加热回流1.5小时。将反应液的温度回至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，获得呈无色非晶态固体的5-{4- 乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶及5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4，5，6，
7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶的混合物(309mg)。

[0581] 实施例87

[0582] 在5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶及5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶的混合物(303mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)，室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，减压蒸除溶剂后将残渣溶于甲醇。加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液并搅拌后减压蒸除溶剂，残渣用甲醇∶乙酸乙酯(1∶5)加热洗涤，获得呈无色粉末状固体的5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，
4-三唑-3-基}-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二盐酸盐(85mg)。

[0583] 实施例88

[0584] 在N-乙基-1-三苯甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺及N-乙基-1-三苯甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺的混合物(450mg)中加入氯仿(10ml)、亚硫酰二氯(1ml)及DMF(0.01ml)，于65℃搅拌1.5小时。减压蒸除反应液后在残渣中加入甲苯共沸2次。将残渣溶于氯仿(10ml)，加入2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(257mg)及三乙胺(0.3ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。将残渣溶于甲苯(15ml)，加入对甲苯磺酸(20mg)，加热回流1.5小时。将反应液回至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。所得残渣溶于乙醇(5ml)，加入6M盐酸(1ml)，于50℃搅拌7小时。冰浴下用6M氢氧化钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液进行中和使pH变为9～10后加入乙酸乙酯进行萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制，减压蒸 除溶剂。将残渣溶于乙醇(10ml)后加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，减压蒸除溶剂。残渣用乙酸乙酯-异丙醇(4∶1)加热洗涤，滤取固体，真空干燥，获得呈无色粉末状固体的5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，
6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑二盐酸盐(88mg)。

[0585] 实施例89

[0586] 在5-(乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯和6-(乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的混合物(360mg)中加入亚硫酰二氯(7ml)，于70℃搅拌2小时。浓缩反应液后在残渣中加入氯仿(5ml)、2-甲基-2-(2，4，6-三氟苯氧基)丙酰肼(300mg)及三乙胺(0.52ml)，室温下搅拌30分钟后蒸除溶剂，加入甲苯(10ml)于110℃搅拌16小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(使用碱性二氧化硅，氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)精制，获得微黄色非晶态物质(170mg)。将所得非晶态物质溶于甲醇(5ml)，加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，形成盐酸盐，蒸除溶剂。残渣用乙醇-乙酸乙酯固体化，滤取固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得呈无色固体的5-{4-乙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-l，2，4-三唑-3-基}-1H-苯并咪唑二盐酸盐(100mg)。

[0587] 与实施例1～89的方法同样操作，制备后述表中所示的实施例90～660的化合物。实施例化合物的结构分别示于表41～123，物理化学数据及制造方法分别示于表124～141。

[0588] [表4]

[0589]

[0590] [表5]

[0591]

[0592] [表6]

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[0594] [表7]

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[0839]249 2 ESP：439
250 1 ESP：423
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286 13 ESP：509
287 35 ESP：494
288 13 ESP：493
289 1 ESP：451
290 3 ESP：469
291 31 ESP：476
292 31 ESP：446
293 32 ESP：432
36 36 ESP：518
294 27 ESP：490
295 13 ESP：489
37 37 ESP：482
296 31 ESP：504
297 31 ESP：412
298 32 ESP：398
38 38 ESP：455
299 1 ESP：387
300 1 ESP：455
301 1 ESP：421
302 12 ESP：440
303 20 ESP：454
304 24 ESP：464
305 21 ESP：504
306 21 ESP：536
307 9 ESP：507
39 39 ESP：482
69 69 ESP：464
40 40 ESP：454
70 70 ESP：536
308 9 ESP：507
309 26 ESP：464
310 26 ESP：504
311 26 ESP：536
312 9 ESP：507
313 27 ESP：508
314 2 ESP：439
58 58 ESP：479
315 58 ESP：509
316 58 ESP：483
317 58 ESP：453
318 58 FP：467

[0842] [0842] [表131]

[0843]319 58 ESP：522
320 58 ESP：525
321 27 ESP：497
322 58 ESP：539
323 27 ESP：511
324 58 FP：496
59 59 ESP：536
325 58 ESP：557
326 58 ESP：553
41 41 ESP：513
327 58 ESP：513
328 33 ESP：545
329 58 ESP：510
330 58 ESP：495
60 60 ESP：510
331 58 ESP：543
42 42 ESP：559
332 58 ESP：553
333 27 ESP：539
334 58 ESP：519
43 43 ESP：517
335 16 ESP：425
44 44 ESP：426
45 45 ESP：438
46 46 ESN：452
47 47 ESP：501
48 48 ESP：467
336 11 ESP：476
49 49 ESP：473
337 49 ESP：473
338 49 ESP：473
50 50 ESP：474
339 58 ESP：541
51 51 ESP：521
340 27 ESP：507
341 9 ESP：506
342 43 ESP：584
343 43 ESP：585
52 52 ESP：541
53 53 FP：488
344 4 ESP：531
54 54 ESP：551

[0844] [0844] [表132]

[0845]

[0846] [表133]

[0847]370 66 ESP：433，435
61 61 ESP：463，465
371 67 ESP：424
372 67 ESP：402
373 67 ESP：416
374 66 ESP：416，418，420
375 66 ESP：384
376 66 ESP：384
377 66 ESP：396
378 67 ESP：434
379 67 ESP：410
68 68 ESP：455
380 6 ESP：433
381 66 ESP：368
382 66 ESP：388，390
383 66 ESP：404
384 67 ESP：390
385 67 ESP：424
386 67 ESP：444
387 67 ESP：374
388 66 ESP：402
389 66 ESP：418，420
390 66 ESP：402
391 67 ESP：450，452
392 57 ESP：405
393 66 ESP：412，414
394 67 ESP：450，452
395 67 ESP：396，398
396 67 ESP：416，418
397 67 ESP：390
398 67 ESP：412，414
399 67 ESP：406
400 67 ESP：401
401 67 ESP：391
402 66 ESP：354
403 66 ESP：368
404 66 ESP：388，390
405 66 ESP：438，440
72 72 ESP：410
73 73 ESP：403
406 7 ESP：421
407 67 ESP：400，402

[0848] [0848] [表134]

[0849]408 67 ESP：432
409 67 ESP：440
410 67 ESP：426
411 67 ESP：438
412 67 ESP：452
413 67 ESP：424
414 66 ESP：402
71 71 ESP：383，385
415 7 ESP：409
416 66 ESP：416，418
417 66 ESP：434，436
418 66 ESP：412，414
419 66 ESP：354
420 66 ESP：430
421 57 ESP：403
74 74 ESP：373
75 75 ESP：450，452
422 7 ESP：391
423 71 ESP：384，386
424 71 ESP：385
425 67 ESP：400
426 66 ESP：417，419
427 67 ESP：382，384
428 67 ESP：364，366
429 67 ESP：398，400
430 67 ESP：398，400
431 67 ESP：382，384
432 67 ESP：366
433 71 ESP：397，399
434 67 ESP：348
435 67 ESP：382，384
436 67 ESP：382384
437 67 ESP：366
438 71 ESP：420
439 71 ESP：417
440 71 ESP：399，401
441 66 ESP：422，424
442 66 ESP：383
443 67 ESP：373
444 66 ESP：397，399
445 71 ESP：353
446 67 ESP：417

[0850] [0850] [表135]

[0851]

[0852] [表136]

[0853]

[0854] [表137]

[0855]

[0856] [表138]

[0857]

[0858] [表139]

[0859]

[0860] [表140]

[0861]

[0862] [表141]

[0863]643 66 ESP：422，424
644 71 ESP：416
645 71 ESP：432，434
646 71 ESP：420