具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物及用途

摘要

本发明公开了一种具有通式（I）的具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物，其中：R1、R2分别表示氢、C1-6烷基或-OR6；或R1、R2共同表示-OCH2CH2O-、-OCH2O-或-CH2(CH2)2CH2-；R3、R4分别表示氢或C1-6烷基;或R3、R4共同表示-CH2CH2-或者-CH2-；R5为氢或甲基；R6为C1-6烷基、苯基或苄基。本发明还公开了该原小檗碱衍生物及其药学上常用的盐在制备抗2型糖尿病药物中的应用。（）

权利要求

1.由下述通式（I）表示的原小檗碱衍生物或其药用盐：

（I）

其中，n = 0或1；

7，8位为单键或双键，为单键时N原子不带正电荷；13，13a位为单键或双键；

6位碳原子的构型为R型、S型或消旋体；

R1表示苯甲氧基，R2表示氢；或R1、R2共同表示-OCH2CH2O-或-OCH2O- ；

R3表示氢或甲基；R4表示氢、甲基；

R5为氢或甲基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中药用盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐。

3.一种化合物：

(1) 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-羧酸甲酯氯化物；

(2) 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-羧酸氯化物；

(3) 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-乙酸氯化物；

(4) 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-羧酸；

(5) (6S)-2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基-7,8,13,13a-四氢-原小檗碱-6-羧酸；

(6) 3-苯甲氧基-9, 10-二甲氧基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-羧酸盐酸盐；

或(7) 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二羟基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-乙酸苯甲酸盐。

4.如权利要求1所述的化合物在制备抗2型糖尿病药物中的应用。

说明书

具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物及用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及原小檗碱衍生物和它们的盐，以及该原小檗碱衍生物和它们的盐在制备抗2型糖尿病药物中的应用。

背景技术

[0002] 糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是严重威胁人类健康的主要慢性病之一。其中2型糖尿病占糖尿病人总数的90％以上。随着近年来患病率的增加，当前糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位严重的主要慢性非传染性疾病。糖尿病还使心血管疾病死亡危险增加2～4倍，并导致终末期肾病、糖尿病足截肢等问题。总之，糖尿病及其并发症正在严重危害着患者的身体健康及生命安全，并给病人家庭带来极大的经济负担。

[0003] 现在应用的口服降糖药按作用机制主要分为胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂等。其中胰岛素促分泌剂应用历史较长，但一直存在继发性失效的问题。该类药物通过刺激胰岛素分泌，会增加胰岛细胞的负担，且该类药物对糖尿病的基本致病因素――胰岛素抵抗一般无改善作用，因此对于2型糖尿病的长期治疗效果不利。格列酮类胰岛素增敏剂虽然降糖作用明确，但因其为PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体g）的完全激动剂，在临床应用中发现具有体重增加和水肿等不良反应，并可能导致持续性血容量增加和肝毒性等风险，使得该类药物作为一线临床用药受到阻碍，并使得后续胰岛素增敏剂的研发陷入困境。α-糖苷酶抑制剂可有效降低餐后高血糖，但其作为治标药，对糖尿病产生的病理环节无作用，因此其对于2型糖尿病的长期治疗效果也较为有限。二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂是刚上市不久的抗2型糖尿病药物，但该作用靶点的安全性也需要得到长期临床效果的进一步验证。上述抗2型糖尿病药物的共同点是均为单一作用机制，因此临床上多进行合用以获得较好的降糖效果。在抗2型糖尿病药物中，二甲双胍（metformin）是一个特例。传统上二甲双胍不归属于上述抗2型糖尿病药物分类，药理研究表明二甲双胍具有改善胰岛素抵抗、抑制肝糖的生成、抑制肠道对葡萄糖的吸收等作用。1998年，UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）结果证实，二甲双胍不仅是唯一可降低大血管并发症的降糖药，还能降低糖尿病并发症发生率及患者的病死率。2007年，我国正式颁布了最新《中国2型糖尿病防治指南》，强调二甲双胍与生活方式干预同时进行，二甲双胍是超重及肥胖的2型糖尿病患者的唯一一线药物，正常体重患者的一线药物之一。二甲双胍的作用特点符合近来兴起的网络药理学（network pharmacology）的概念范畴。网络药理学是随基因组学、蛋白组学、系统生物学发展应运而生。它改变传统的单一“基因－疾病－药物”研究模式，针对许多复杂疾病，如心血管系统疾病、癌症和糖尿病等都是由许多基因的小缺陷累加所致的特点，提出在理解“疾病表型－基因－靶点－药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来观察药物对病理网络的干预与影响，使研发的新药更接近于疾病的实际情况，从而提高研发的成功率。发展网络药理学的关键在于：（1） 通过网络分析，鉴定那些可产生满意治疗结果的关键节点或节点组合；（2）发现那些可干扰这些节点、产生多向药理学效应的化合物。

[0004] 导致2型糖尿病及其并发症形成的病理机制主要包括：胰岛素抵抗，胰岛素分泌不足，以及后来提出的糖尿病是细胞因子介导的炎症反应理论。目前成熟的治疗2型糖尿病也主要针对这些病理环节，通过药物增加胰岛素调节作用的敏感性，刺激胰岛细胞分泌胰岛素，且出现了针对糖尿病及其并发症的抗炎治疗。另外还包括直接降低体内葡萄糖生成和体外葡萄糖吸收的药物。在糖尿病的病因机制网络中，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）被认为是导致2型糖尿病形成及其并发症产生的重要环节。干预胰岛素抵抗，不但能很好控制血糖，还可以有效阻止或延缓糖尿病并发症的产生。因此增加胰岛素调节作用的敏感性的胰岛素增敏剂也在临床应用中得到重视。一线治疗药物二甲双胍不但具有胰岛素增敏作用，还能降低肝糖生成及抑制肠道葡萄糖吸收，降低2型糖尿病患者血清炎症因子CRP（C-反应蛋白）及IL-6（白细胞介素-6）等的浓度，减少患者并发症风险。二甲双胍的多靶向作用特点可能就是其在临床上长期使用有效性和安全性好的原因。

[0005] 因此，基于网络药理学对新药设计的原理及要求，针对2型糖尿病病因机制网络中的重要环节――胰岛素抵抗，设计产生多向药理作用的抗2型糖尿病化合物，对于开发抗2型糖尿病药物具有重要意义。

[0006] 新化合物设计的首要环节是获取先导化合物。在具有胰岛素增敏活性的天然化合物中，原小檗碱衍生物黄连素（小檗碱）是最适合的先导化合物。其原因有：

[0007]

[0008] 原小檗碱 小檗碱（黄连素）

[0009] （1）文献报道黄连素具有明确的体内降糖活性，其药理作用机制包括：增加胰岛素作用敏感性，增加脂肪细胞对葡萄糖的转运和消耗，促进肝细胞对葡萄糖的利用，抑制肠道葡萄糖吸收，降低2型糖尿病大鼠血清炎症因子水平，改善胰腺β细胞形态等。这些都说明黄连素具有多向的抗糖尿病药理作用，且包含了胰岛素增敏作用。

[0010] （2）黄连素作为一个临床应用多年的药物，安全性好。对其进行结构改造，能最大限度避免“结构相关的药物不良反应”的发生。

[0011] 针对黄连素进行结构改造以获得抗2型糖尿病活性化合物，有中国专利公开号CN1583750于2005年02月23日公开了一种“2，3-亚甲二氧基二苯并[a，g]喹嗪鎓氯化物用于治疗糖尿病的用途”、CN101153039于 2008年04月02日公开了一种“ 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途”、CN1900075于2007年01月24日公开了“一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途”、CN1900075于2007年01月24日公开了一种“ 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途”及《中西医结合研究》（2009年第4期173页）等进行过报道。这些对黄连素进行结构改造以提高降糖活性的工作主要在两个苯环上烷氧取代基的改变、7，8位双键还原、8位或13位的烷基、烷氧基或羟基等取代，以及7位烷基取代。

[0012]

[0013] 黄连素 黄连素衍生物

[0014] 这些结构改造的目的主要是基于黄连素脂水分配系数logP较低（-0.92）这一事实，通过引进链烃类结构或将四级铵盐还原，以增大其脂溶性，提高其生物利用度。但以获取抗糖尿病新化合物的黄连素结构改造从未在黄连素结构的6-位上进行过。从现有抗糖尿病药物的构效关系来看，大多数具有胰岛素增敏活性的抗糖尿病药物，其结构中大多带有末端羧基结构（Burger’s Medicinal Chemistry, John Wiley and Sons出版社，第6版，29页）。这也是抗糖尿病胰岛素增敏剂结构改造的一个方向。

发明内容

[0015] 本发明的目的在于提供一种具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物。

[0016] 本发明的另一目的在于提供该原小檗碱衍生物形成的药学上常用的盐。

[0017] 本发明的进一步的目的在于提供上述化合物在制备抗2型糖尿病药物中的应用。

[0018] 本发明的一种具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物，用下述通式（I）表示：

[0019] （I）

[0020] 其中，n = 0或1～8的整数；

[0021] 7，8位为单键或双键，为单键时N原子不带正电荷；13，13a位为单键或双键；

[0022] 6位碳原子的构型为R型、S型或消旋体；

[0023] R1、R2分别表示氢、C1-6烷基或-OR6；或R1、R2共同表示-OCH2CH2O-、-OCH2O-或-CH2(CH2)2CH2-；

[0024] R3、R4分别表示氢或C1-6烷基; 或R3、R4共同表示-CH2CH2-或者-CH2-；

[0025] R5为氢或甲基；

[0026] R6为C1-6烷基、苯基或苄基。

[0027] 上述的原小檗碱衍生物在形成的药学上常用的盐，如：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或相应的四级铵盐。

[0028] 上述的具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物及药学上常用的盐，优选化合物如下：

[0029]

[0030] 本发明的具有通式（I）的具胰岛素增敏活性的原小檗碱衍生物的制备方法为：式（A）所示的原料与式（B）所示的原料进行缩合得到式（C）所示的化合物，式（C）所示的化合物经与乙二醛环合直接得到部分式（ ）所示的目标产物；式（C）所示的化合物经与乙二醛环合后，再水解、碱化后得到另一部分式（ ）所示的目标产物；或特定式（ ）所示的化合物继续进行铵盐还原或双键还原得到又一部分式（ ）所示的目标产物；或特定式（ ）所示的化合物进行光学拆分后得到再一部分式（ ）所示的目标产物。式（ ）所示的化合物与相应的酸反应即可得到其药学上常用的盐或相应的四级铵盐。式（A）、式（B）和式（C）中R1、R2、R3、R4、R5、R6及n的定义与（ ）中的一致。

[0031]（）

[0032] 上表中所示的代表化合物均经过核磁共振氢谱确证结构。

[0033] 本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以下技术方案可知：

[0034] 根据药物化学的新化合物设计拼合原理，本发明的原小檗碱衍生物及其药学上常用的盐通过在黄连素分子结构中引入6-位带羧基的基团，并对其它部位取代基加以结构改造，使其具备了明确的降糖活性。其具有明确的胰岛素增敏作用机制。这一点可通过代表化合物对衡量胰岛素增敏作用的靶点――过氧化物酶体增殖体激活受体γ (PPARγ) 的半数有效浓度得以体现：

[0035]代表化合物 对PPARγ的半数有效浓度EC50（µM）
0.23
0.35
0.012
0.13
0.031
0.005
阳性对照药罗格列酮 0.01

[0036] 本发明的原小檗碱衍生物及其形成的药学上常用的盐经db小鼠口服灌胃给药，均表现出了不同程度的降糖作用。从而证明了本发明的原小檗碱衍生物及其形成的药学上常用的盐可进一步用于制备抗2型糖尿病药物。

[0037] 下面通过本发明的具体实施例来进一步说明本发明的有益效果。

具体实施方式

[0038] 实施例1：

[0039] 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-羧酸甲酯氯化物的制备方法，包括以下步骤：

[0040] （1）缩合：在100ml单颈瓶中加入3-(3',4'-亚甲二氧基)苯基-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐1.0g（3.317mmol），然后加甲醇20ml（无水Na2SO4干燥），搅拌溶解，冰浴冷至0℃以下，加入KOH 0.372g（2eq.），继续搅拌10min后，N2保护下滴加2,3-二甲氧基苯甲醛0.826g（1.5eq.）与5ml甲醇的混合液，0-5℃下反应3h。然后冰盐浴降至-10℃以下，分批加入NaBH4 0.251g(2eq.)，保持在0℃下反应1h，然后加入适量10%NH4Cl溶液，减压蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯提取两次，抽滤，滤液用无水Na2SO4干燥，再抽滤，蒸干溶剂得油状物1.123g。然后加入适量乙醇溶解，搅拌下滴加浓盐酸0.27ml，继续搅拌1h，蒸干溶剂，残留物加丙酮，超声促溶，放冰箱下层有固体析出，抽滤，蒸干得白色固体0.856g，收率为
57.4%。

[0041] （2）环合：在25ml单颈瓶中依次加入乙酸4.8g，醋酸酐0.75g，氯化铜0.82g，氯化钠0.62g，升温至65～70℃，缓慢加入乙二醛水溶液（含量为40%）0.55g，升温至回流20分钟，然后降温至90℃以下，加入步骤（1）所得的缩合物盐酸盐(3-(3',4'-亚甲二氧基)苯基-2-(2',3'-二甲氧基)苄氨基丙酸甲酯盐酸盐)1.1g(2.447mmol)，保持在112～114℃反应4h。减压蒸出乙酸至投料量的70～80%，加适量水搅匀，过滤，滤饼用75～80℃的热水洗涤数次，滤干，得棕黄色固体。另取100ml单颈瓶，加入25ml蒸馏水，搅拌下加入上述棕黄色固体，升温至75～80℃，保温1h，加氧化钙粉末调pH8-8.5，趁热抽滤，滤饼用大量水75～80℃热水充分洗涤，加稀盐酸调pH1-2，减压蒸出水分，残留物用硅胶柱层析分取标题化合物为一鲜黄色固体0.537g。收率51%。

[0042] 实施例2：

[0043] 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-羧酸氯化物，其制备方法如下：

[0044] 将上述实施例1的鲜黄色固体0.5g(1.16mmol)混悬于5ml四氢呋喃中，搅拌下滴加1N氢氧化钠溶液5ml，室温搅拌24小时。加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得目标化合物0.28g，收率57.9%。

[0045] 实施例3：

[0046] 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-乙酸氯化物，其制备方法如下：以4-(3',4'-亚甲二氧基)苯基-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与 2,3-二甲氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.13g,收率76.5%。

[0047] 实施例4：

[0048] 2, 3-(1, 4-亚乙二氧基)-9-甲氧基-10-异丁氧基原小檗碱-6-乙酸氯化物，其制备方法如下：以4-（2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基）-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2-甲氧基-3-(2-甲基)丙氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.21g，收率72.1%。

[0049] 实施例5：

[0050] 2, 3-(1-氧杂-1, 4-亚丁基)-9-己氧基-10-甲氧基原小檗碱-6-丙酸马来酸盐，其制备方法如下：以5-(色原烷-6-基)-4-氨基戊酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2-正己氧基-3-甲氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N丁烯二酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.31g，收率62.3%。

[0051] 实施例6：

[0052] 2, 3-(1, 4-亚丁基)-9, 10-(1, 4-亚乙二氧基)原小檗碱-6-丁酸硫酸盐，其制备方法如下：以6-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-5-氨基己酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-5-甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N硫酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.14g，收率61.2%。

[0053] 实施例7：

[0054] 2-(4-甲基戊氧基)-3-羟基-9, 10-(亚甲二氧基)原小檗碱-6-戊酸磷酸盐，其制备方法如下：以7-(3'-羟基-4'-(4”-甲基)戊氧基)苯基-6-氨基庚酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2,3-亚甲二氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N磷酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.21g，收率52.3%。

[0055] 实施例8：

[0056] 2-甲氧基-3-丁基-9, 10-二羟基原小檗碱-6-己酸甲磺酸盐，其制备方法如下：以8-(3'-正丁基-4'-甲氧基)苯基-7-氨基辛酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2,3-二羟基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N甲磺酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.31g，收率62.8%。

[0057] 实施例9：

[0058] 3-丙氧基-9-甲氧基-10-羟基原小檗碱-6-庚酸甲磺酸盐，其制备方法如下：以9-(3'-丙氧基)苯基-8-氨基壬酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2-甲氧基-3-羟基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N甲磺酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.24g，收率53.2%。

[0059] 实施例10：

[0060] 2-苯甲氧基-9, 10-二甲氧基原小檗碱-6-辛酸氯化物，其制备方法如下：10-(4'-苄氧基)苯基-9-氨基癸酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与
2,3-二甲氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.31g，收率62.1%。

[0061] 实施例11：

[0062] 9-甲氧基-10-(4-甲基戊氧基)原小檗碱-6-壬酸甲酯氯化物，其制备方法如下：以11-苯基-10-氨基-十一酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2-（4'-甲基）戊氧基-3-甲氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得到标题化合物为一鲜黄色固体0.25g，收率63.2%。

[0063] 实施例12：

[0064] 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-羧酸，其制备方法如下：取上述实施例1所合成的目标化合物 0.5g（1.163mmol）于50ml单颈瓶中，加入碳酸钾0.481g，甲醇30ml，室温搅拌（25-30℃）溶解，将NaBH4 0.044g与5%NaOH溶液1ml混合滴入反应瓶中，rt搅拌1h，其间有固体析出，抽滤，固体用少量甲醇洗，蒸干，得棕色固体0.40g。

[0065] 将上述棕色固体0.4g（0.928mmol）溶解在8ml四氢呋喃中，搅拌下滴加1N氢氧化钠溶液7ml，室温搅拌24小时。加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得目标化合物0.21g，收率57.9%。

[0066] 实施例13：

[0067] (6S)-2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二甲氧基-7,8,13,13a-四氢-原小檗碱-6-羧酸，其制备方法如下：取上述实施例1所合成的目标化合物0.5g（1.163mmol）于50ml单颈瓶中，加入碳酸钾0.481g，80%乙醇20ml，回流，待原料溶解后，回流下加入NaBH4 0.053g，然后再回流20min，接着室温搅拌4h，抽滤，滤饼分别用30%乙醇和80%乙醇洗，蒸干，得略显黄色的固体，最后用95%乙醇重结晶，得白色固体0.42g。

[0068] 将上述白色固体0.4g（0.924mmol）溶解在8ml四氢呋喃中，搅拌下滴加1N氢氧化钠溶液7ml，室温搅拌24小时。加1N盐酸调pH5，蒸干，固体以乙醇重结晶得白色固体0.31g，然后加入(1S)-1-苯基乙胺0.107g，无水乙醇10ml，回流溶解，搅拌30min，蒸出乙醇，加丙酮加热溶解，冷至室温析晶，抽滤，滤饼用少量丙酮洗，蒸干溶剂得白色固体0.32g，加水溶解，再加1N盐酸调pH3-4，其间有固体析出，搅拌至有大量固体析出，抽滤，蒸干得目标化合物0.19g，收率54.3%。经Chiralpak AD-H柱色谱分析光学纯度为95.8％ee。

[0069] 实施例14：

[0070] 2, 3-二羟基-9, 10-二甲氧基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-乙酸盐酸盐，其制备方法如下：以4-(3',4'-二苄氧基)苯基-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与 2,3-二甲氧基苯甲醛缩合、环合后得到鲜黄色固体0.52g。

[0071] 以上述鲜黄色固体为原料，参照上述实施例12的方法，经过还原、水解，然后加1N盐酸调pH5，蒸干的棕色固体0.41g。

[0072] 将上述得到的棕色固体0.4g（0.710mmol）溶于10mlTHF中，加入10％钯碳0.5g，充入氢气，保持压力在0.3兆帕下反应3h，抽滤，滤液加1N盐酸调pH1-2，蒸干，固体以乙醇重结晶得目标化合物0.25g，收率56.3%。

[0073] 实施例15：

[0074] 3-苯甲氧基-9, 10-二甲氧基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-羧酸盐酸盐，其制备方法如下：以3-(3'-苄氧基)苯基-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与 2,3-二甲氧基苯甲醛缩合、环合得鲜黄色固体0.42g。

[0075] 以上述鲜黄色固体为原料，参照上述实施例12的方法，经过还原、水解后，抽滤，固体用乙酸乙酯溶解，然后加1N盐酸调pH1-2，蒸干，固体以乙醇重结晶得目标化合物0.18g，收率41.2%。

[0076] 实施例16：

[0077] (6S)-3-苯氧基-9-甲氧基-10-羟基-7,8,13,13a-四氢-原小檗碱-6-壬酸甲酯枸橼酸盐，其制备方法如下：以11-(3'-苯氧基)苯基-10-氨基-十一酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与2-甲氧基-3-苄氧基苯甲醛缩合、环合后再水解，然后加1N盐酸调pH5，蒸干得鲜黄色固体0.6g。

[0078] 取上述鲜黄色固体0.5g（0.789mmol），参照上述实施例13的方法，经过还原、水解后，以10-樟脑磺酸为拆分剂，重复两次得白色固体0.13g，参照实施例14的方法，经过钯碳还原脱苄基，再以枸橼酸调pH1-2，蒸干，固体用乙醇重结晶得到目标化合物0.11g，收率49.8%。经Chiralpak AD-H柱色谱分析光学纯度为96.3％ee。

[0079] 实施例17：

[0080] 2-甲氧基-3-羟基-9-甲氧基-10-羟基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-羧酸硫酸盐，其制备方法如下：3-(3'-苄氧基-4'-甲氧基)苯基-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与 2-甲氧基-3-苄氧基苯甲醛缩合、环合得鲜黄色固体0.8g。

[0081] 以上述鲜黄色固体为原料，参照上述实施例12的方法，经过还原、水解后，抽滤，固体用乙酸乙酯溶解，然后加1N硫酸调pH1-2，蒸干，固体以乙醇重结晶棕色固体0.57g，最后参照实施例14的方法，经过钯碳还原脱苄基，得到目标化合物0.26g，收率45.3%。

[0082] 实施例18：

[0083] 2, 3-(亚甲二氧基)-9, 10-二羟基-7, 8-二氢-原小檗碱-6-乙酸苯甲酸盐，其制备方法如下：以4-(3',4'-亚甲二氧基)苯基-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐为原料，参照上述实施例1的方法，与 2,3-二苄氧基苯甲醛缩合、环合得鲜黄色固体0.75g。 以上述鲜黄色固体为原料，参照上述实施例12的方法，经过还原、水解后，抽滤，固体用乙酸乙酯溶解，然后加苯甲酸调pH1-2，蒸干，固体以乙醇重结晶得棕色固体0.49g，最后参照实施例14的方法，经过钯碳还原脱苄基，得到目标化合物0.27g，收率49.3%。

[0084] 实施例1-18所得目标化合物的核磁共振氢谱数据及元素分析数据见下表。

[0085]

[0086] 试验例1-18

[0087] db糖尿病小鼠是目前应用于模拟人类2型糖尿病最好的动物模型之一，该品系纯合子小鼠早期发育时，甚至于34 周龄时就会出现显性糖尿病征兆，胰岛发生明显病变，如：胰岛B细胞胞浆内的分泌颗粒数量明显减少，有的细胞甚至缺失，线粒体数量减少，肿胀变形。因此db小鼠常用于糖尿病药物开发等方面。

[0088] db小鼠按血糖值随机分为20组，即阳性对照组（罗格列酮 5mg/kg·d），19个化合物组（19个原小檗碱衍生物，每个化合物一组，每组3只动物，给予10mg/kg·d），空白对照组（0.5％CMC-Na 溶液10ml/kg·d）。各组每日经口灌胃给予相应药物，连续8天，观察各