4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物

摘要

本发明提供一种不含或少含有机溶剂杂质的用于治疗睡眠障碍的4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。本发明还提供一种制备所述晶型化合物的方法。本发明还提供一种包含所述晶型作为活性成份的药用组合物。本发明同时提供所述晶型在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的医药用途。本发明的晶型化合物中不含有机溶剂的残留杂质峰，在生物利用度和药物安全性上较现有技术更为优越；使用本发明的制备方法在制备过程中以水作溶剂，操作简便，改良效果明显，不存在有机溶媒的残留问题。

权利要求

1.一种4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

2.权利要求1所述的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用热重分析在30-150℃之间失重(10.7±2)％。

3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有有效量的权利要求1或2所述的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物和一种或多种药学上可接受的载体。

4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型选自：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂和外用剂。

5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述外用剂型为软膏、凝胶或膏药。

6.一种制备权利要求1或2所述的晶型化合物的方法，其特征在于，所述方法在制备过程中以水作溶剂，而不使用任何有机溶剂，所述方法包括如下步骤：

1)将4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇置于水中，加热至60～100℃溶解；

2)溶液浓缩至刚好有固体析出；

3)然后再将其加热至60～100℃溶解；

4)放置数天析晶即得。

7.权利要求6所述的晶型化合物的方法，其特征在于，所述浓缩为减压浓缩。

8.权利要求1或2所述的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的应用。

9.权利要求3至5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗睡眠障碍、呼吸功能损伤或抑郁症的药物中的应用。

说明书

4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶

型化合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及一种不含或少含有机溶剂杂质的用于治疗睡眠障碍的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。本发明还涉及一种制备所述晶型化合物的方法。本发明还涉及一种包含所述晶型作为活性成份的药用组合物。本发明还涉及所述晶型在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的医药用途。

背景技术

[0002] 以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称做“多晶型物”，并以其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面不同。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状，颜色密度，硬度，可变形性，稳定性以及溶解性等等。

[0003] 本发明涉及的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇具有如下结构：

[0004]

[0005] 目前已知4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇为GABAA受体激动剂(EP0000338)，可有效用于治疗睡眠障碍(CN1893942)、呼吸功能损伤(CN1942185)、抑郁症和其他情感障碍(CN1809350)等用途。

[0006] 现有技术中，Acta Chemica Scandinavica B 31(1977)584-588和EP0000338描述了游离碱和酸加成盐(特别是溴化氢盐)形式的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇的制备方法；US2005/0171142A1公开了4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇及其水合物的两种晶型；WO2006102093公开了4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇的多晶形式，包括盐、多晶型、水合物以及溶剂合物。这些文献中披露的晶型制备方法中均采用了有机溶剂三乙胺作为必要溶剂，存在有机杂质残留问题，会严重影响晶型化合物的生物利用度和药物安全性。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于，提供一种不含或少含有机溶剂杂质的用于治疗睡眠障碍的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。本发明的目的还在于，提供一种制备所述晶型化合物的方法。本发明的又一个目的在于，提供一种包含所述晶型作为活性成份的药用组合物。本发明的又一个目的在于，提供所述晶型在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的医药用途。

[0008] 针对上述发明目的，本发明提供如下的技术方案：

[0009] 一方面，本发明提供一种4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物，所述晶型化合物使用Cu-K α辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有在13.7±0.2处的最高吸收峰值和在24.2±0.2处的次高吸收峰值。

[0010] 优选地，所述晶型化合物使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在11.5±0.2、15.4±0.2、18.7±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、29.1±0.2、30.2±0.2处的特征峰。

[0011] 进一步优选地，所述晶型化合物具有Cu-K α辐射、以2θ角度表示的如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

[0012] 优选地，所述晶型化合物使用热重分析(TGA)，在30-150℃之间失重(10.7±2)％。

[0013] 另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有有效量的所述的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物和一种或多种药学上可接受的载体。

[0014] 优选地，所述药物组合物的剂型选自：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂和外用剂，所述外用剂型优选软膏、凝胶、膏药。

[0015] 另一方面，本发明提供一种制备所述的晶型化合物的方法，所述方法在制备过程中以水作溶剂，而不使用任何有机溶剂。

[0016] 优选地，制备所述的晶型化合物的方法包括如下步骤：

[0017] 1)将4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇置于水中，加热至60～100℃溶解；

[0018] 2)溶液浓缩至刚好有固体析出，优选为减压浓缩；

[0019] 3)然后再将其加热至60～100℃溶解；

[0020] 4)放置数天析晶。

[0021] 另一方面，本发明还提供所述的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的应用。

[0022] 另一方面，本发明还提供所述的药物组合物在制备用于睡眠障碍、呼吸功能损伤、抑郁症和/或其他情感障碍的药物中的应用。

[0023] 根据本发明的一个具体的实施方案，本发明提供一种化合物4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物(I)的晶型，所述的晶型化合物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在11.5、13.7、15.4、18.7、21.1、24.2、25.0、26.7、27.6、
29.1、30.2±0.2等处有峰，其最大吸收峰在2θ13.7±0.2处。

[0024] 根据《美国药典》(USP27)：2401-2402页对于晶型化合物的定性和定量描述，“化合物的每个晶形均产生其特有的X-衍射模式(pattern)。这些衍射模式能通过测试单晶或粉末样品(含若干种结晶)得到。峰的间距与强度能用于定性和定量”。每一吸收峰的强度体现其对应的每一种结晶的相对含量，因此，强度最大的吸收峰值对应多晶化合物中含量最高的结晶

[0025] 上述晶型化合物经热重分析(TGA)，在30-150℃之间失重10.7％，与一个结晶水的含量一致。

[0026] 上述晶型化合物经差示扫描热量分析(DSC)吸热转变在265.48℃。

[0027] 根据本发明的一个具体的实施方案，本发明提供一种以所述晶型化合物作为活性成分的药物组合物制剂，所述制剂包含治疗有效剂量的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物晶型化合物和一种或多种药用赋形剂的组合物，视需要，还可含其它治疗成分。其赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂等。制作口服制剂时，可直接使用本发明物，也可与适当的添加剂，例如在添加乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、柠檬酸钠等常用赋形剂的同时，与结晶纤维素、轻丙基纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等结合剂：玉米淀粉、马铃薯淀粉、轻甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂；另外还有增量剂、湿润剂、缓冲剂、保存剂、香料等适当组合，制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊等剂型。此外，根据病症种类和患者情况，还可制成与病症种类和患者情况最相应的除上述剂型之外的其它剂型，例如，可制成注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂、外用剂(软膏、凝胶、膏药)等剂型。

[0028] 本发明的晶型化合物通常是以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的组合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂)安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。

[0029] 本发明的晶型化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5mg-10mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在100mg-500mg/d/人，一次或几次服用。实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。

[0030] 本发明进一步提供了含有式化合物用于制备非甾体解热镇痛和抗关节炎、保护胃肠道粘膜药物方面的应用。

[0031] 为了制备上述组合物，如片剂可通过任选地与一种或多种赋形剂一起制粒压模而成，视需要可以对片剂进行包衣或压花；胶囊也一样可以与一种或多种赋形剂混合，由制粒或不制粒填充于胶囊壳制得。

[0032] 本发明化合物的优选剂量可根据投药对象、剂型、投药方法、疗程等而改变。为达到预期效果，通常，成人的有效剂量为每日口服2.5～20mg。

[0033] 本发明提供了在药学可接受载体中包含所述晶型的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物或任何其它组合的药用组合物。

[0034] 本发明所产生的技术效果为：

[0035] 本发明所涉及的晶型中不含有机溶剂的残留杂质峰，本发明的制备方法在制备过程中使用水作溶剂，操作简便，改良效果明显，不存在有机溶媒的残留问题。本发明的制备方法所得结晶物纯度为99.95％，有关物质小于0.1％，而根据CN1914212A中已公开的三乙胺的方法精制2次所得的晶型化合物纯度仅为99.30％，单个杂质大于0.2％，且收率低。此外，本发明的制备方法所得结晶物在25℃水中的溶解度是1.4克，明显优于用已公开的方法制备所得晶型化合物的溶解度(仅为0.8克)。

附图说明

[0036] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

[0037] 图1是本发明的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的X-射线粉末衍射图谱(PXRD)；

[0038] 图2是本发明的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的热重分析图谱(TGA)；

[0039] 图3是本发明的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的差示扫描热量分析图谱(DSC)；

[0040] 图4是本发明的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的红外分析图谱。

具体实施方式

[0041] 实施例1晶型化合物的制备

[0042] 本实施例为本发明所提供的晶型化合物的制备方法，具体步骤如下：

[0043] 1)4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇1g于50mL水中，加热至60～100℃溶解；

[0044] 2)溶液减压浓缩至刚好有固体析出，此时溶液体积约为20mL；

[0045] 3)然后再将其加热至60～100℃溶解；

[0046] 4)常温下放置数天析晶，过滤，收集固体，干燥得白色结晶性粉末，即为本发明所提供的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。

[0047] 采用上述方法制备得到的晶型化合物纯度为99.95％，有关物质小于0.1％。

[0048] 根据CN1914212A中已公开的三乙胺的方法精制2次所得的晶型化合物，其纯度仅为99.30％，单个杂质大于0.2％。

[0049] 实施例2晶型化合物的鉴定

[0050] 本实施例为采用以下各种方法对实施例1所制备出的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物进行鉴定。

[0051] 1)X射线衍射

[0052] 使用日本理学D/Max-2500X射线衍射仪测定实施例1所制备出的晶型化合物的具体结构，具体的实验参数设置如下：CuKα辐射，管电压40KV，管电流100mA，2θ角扫描范围为2～40°，扫描速度为8°/min。该晶型化合物的X-射线衍射图谱及其峰值检索的结果数据如图1所示，具体的X射线衍射峰数据见表1。

[0053]

[0054] 2)热重分析

[0055] 使用日本理学标准型TG-DTA热重分析仪测定实施例1所制备出的晶型化合物，具体的实验参数设置如下：升温速度：10℃/min，温度范围：室温～400℃，DTA量程：±100μV，TG量程：7.0mg，参比物：Al2O3，样品重量4.2mg。该晶型化合物的热重分析图谱如图2所示，由热重分析可知，在30-150℃之间失重10.7％，与一个结晶水的含量一致。

[0056] 3)差示扫描热量分析

[0057] 使用METTLER TOLEDO差示扫描量热仪测定实施例1所制备出的晶型化合物，测定样品量为5.05mg，结果显示，其积分热量值为4447.34mJ，吸热转变温度为265.48℃。该晶型化合物的差示扫描热量分析图谱如图3所示。

[0058] 4)红外分析

[0059] 使用傅立叶红外光谱仪测定实施例1所制备出的晶型化合物(KBr压片法)。该晶型化合物的红外图谱如图4所示。

[0060] 4)元素分析

[0061] 使用Elementar元素分析仪vario EL测定实施例1所制备出的晶型化合物。结果显示，该晶型化合物的元素分析实测值为：C 51.18％，H 5.93％，N 20.19％。

[0062] 实施例3晶型化合物的理化性质

[0063] 本实施例为实施例1所制备出的4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物具有以下理化性质：

[0064] 白色结晶性粉末，在高温、高湿、强光照射下稳定。溶于热水、微溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯。

[0065] 本实施例还测定了实施例1所制备出的晶型化合物在25℃水中的溶解度，并根据CN1914212A中已公开的三乙胺的方法精制2次制备得到的晶型化合物进行比较，结果如表2所示。

[0066] 表2晶型化合物的溶解度

[0067]溶解度
实施例1制备的晶型化合物 1.4g
CN1914212A中公开方法制备的晶型化合物 0.8g

[0068] 由上表可知，本发明所制备出的晶型化合物的溶解度，明显优于已公开方法制备的晶型化合物。

[0069] 实施例4药物组合物的制备

[0070] 本实施例为制备本发明所提供的药物组合物，其具体处方如下：

[0071] 用量/片 重量浓度(％)

[0072] 实施例1制备的晶型化合物 10mg 10.0

[0073] 淀粉 45mg 45.0

[0074] 羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 4.5

[0075] 硬脂酸镁 0.5mg 0.5

[0076] 滑石粉 1mg 1.0

[0077] 具体的制备方法如下：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2小时，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片，即得成品。